Бронхолитические средства Заведующий кафедрой фармакологии, профессор Грек О. Р. - презентация

1 Бронхолитические средства Заведующий кафедрой фармакологии, профессор Грек О. Р.

2 Бронхообструктивный синдром 1. Экспираторная одышка (пароксизмы экспираторного диспноэ) 2. Бронхоспазм, нарушение бронхиальной проходимости 3. Гиперсекреция бронхиальных желез 2/3 случаев бронхообструктивного синдрома является проявлением бронхиальной астмы (БА)

3

4 Формы бронхиальной астмы 1. Инфекционнозависимая БА 2. Атопическая БА 3. БА, вызаваемая физической нагрузкой 4. БА, провоцируемая нестероидными противовоспалительными средствами (аспириновая астма)

5 Стадии патогенеза БА 1. Иммунопатологическая 2. Патохимическая 3. Патофизиологическая

6 Иммунопатологическая фаза БА аллерген к-ки предшественники Макрофаги синтеза IgE продуценты IgE Гаптен+белок Т-хелперы Т-супрессор переносчик (ИЛ-4) (ИФН-γ) ГКС (блокада) IgE фиксация на Fc-R тучных кл-ок и базофилов дегрануляция органы мишени Н 1 блокаторы теофиллин, кромолин, изопреналин

7 Патохимическая фаза БА IgЕ гистамин FcR FcR серотонин R LTC 4 LTD 4 LTE 4 PgD 2 нейтронфил эозиномил моноцит Тучная клетка Хемотаксис-факторы: LTС 4 D 4 E 4 PgD 2 и др. Моментальный спазм бронхов (обратим β-агонистами) Фаза медленного освобожден. (необратим β-агонистами) Хронич. фаза воспаления

8 Патофизиологическая фаза БА Высвобождение из вторичных эффекторных клеток (нейтронфилов, эозиномилов, тромбоцитов, макрофагов-моноцитов) протеаз, лизози- мов, пероксидаз, LTB 4 ; LTС 4 ;ТАФ и др. БАВ которые вызавают повреждения эпителия бронхов, способствуют хемотаксису, повышают сосудистую проницаемость, формируют гиперактивность бронхов, что определяет хроническое воспаление, лежащее в основе БА

9

10 Классификация препаратов, для лечения синдрома бронхиальной обструкции Ι. Бронходилататоры: неселективные αβ-адреномиметики эпинефрин (адреналин), эфедрин неселективные β 1 β 2 адреномиметики - изопреналин (изадрин), орципреналин селективные β 2 адреномиметики (сальбутамол, фенотерол час) (кленбутерол, сальметерол, формотерол ч.

11

12 Классификация (продолжение) α 1 -адреноблокаторы -празозин, доксазозин М-холиноблокаторы: неселективные - ипратропия бромид (атровент), метацин, атропина сульфат, платифиллин (М 1,2,3 ) селективные -тиотропия бромид (М 1,3 ), (спирива)

13 Классификация (продолжение) Метилксантины– (короткого действия) теофиллин, аминофиллин, (длительного действия) теодор, теотард ΙΙ Ср-ва с противовоспалительным и бронхолитическим действием Блокаторы LTD 4 и LTE 4 рецепторов – зафирлукаст (аколат), монтелукаст (сингулер) Ингибиторы 5-ЛОГ - зилеутон

14 Классификация (продолжение) Блокаторы Н 1 рецепторов, ингибиторы синтеза право спалительных цитокинов – фенспирид (эреспал) ΙΙΙ Устраняющие отек слизистой Стабилизаторы мембран ТК для Са ++ кромогликат Na (интел), недокромил Na (тайлед), Кетотифен (задитен) Глюкокортикостероиды (ингаляционные) - беклометазон (бекотид), флунисолид (ингакорт), флютиказон (фликсотид)

15 Классификация (продолжение) ΙV Отхаркивающие и муколитические ср-ва способствующие отделению мокроты Растительные – корень алтея, рвотный корень, корень солодки, трава термопсиса Синтетические – терпингидрат, йодид К, йодид Na, натрия гидрокарбонат Способствующие разжижению мокроты (муколитики) – ацетилцистеин, трипсин, бромгексин, амброксол

16 Основные фармакологические эффекты бета 2 адреномиметиков

17 Механизм бронходилатирующего действия адреномиметиков Стимуляция β 2 R- гл. мускулатуры бронхов и ТК, активности аденилатциклаза, ц АМФ торможение поступления Cа ++ в клетку, снижение тонуса гл. мускулатуры бронхов торможение выброса из ТК и БФ гистамина, серотонина, вызавающих моментальный спазм бронхиальной мускулатуры

18 Фармакодинамика и фармакокинетика эпинефрина (адреналина) Основные эффекты – расслабление дистальных бронхов; стимуляция мукоцилиарного клиренса; повышение АД; увеличение силы и частоты сокращений сердца Фармакокинетика – вводят в/м и п/к, эффект через 3-7 минут сохраняется в течение минут. В процессе метилирования КОМТ образуется метаболит с β – блокирующим д-м (тахифилаксия)

19 Побочное действие эпинефрина (адреналина) 1. Увеличение потребности миокарда в кислороде (ишемия) 2. Увеличение давления в малом и большом кругах кровообращения 3. Гипергликемия (стимуляция гликогенолиза и глюконеогенеза) 4. Задержка мочи (стимул. α 1 - R сфинктера мочевого пузаря) ствием)

20 Побочное д-е адреналина (продолжение) 5. Синдром рикошета – усиление бронхоспазма (накопление метаболита с β–блокирующим дей- м 6. Синдром «замыкания легких» – расширьение бронхиальных сосудов малого калибра – отек 7. Синдром «немого легкого» - заполнение мелких бронхов вязким транссудатом Показания к применению Анафилактический шок Бронхоспазм резистентный к селективным β 2 стимуляторам

21 Неселективные β-адреномиметики изопреналин (изадрин), орципреналин (алупент) 1. М-м д-я: возбужд. β 2 – R стимуляция АДЦ синтез цАМФ блокада входа Cа ++ в клетки гладкомышечных к-к бронхолитическое д-е. 2. Возбужд. β 1 – R тахикардия, потребления О 2 ; аритмия Эффекты: расширь. гл. мускулатуры дистальных бронхов, мукоцилибарный клиренс, частоты и силы сокращ. сердца.

22 Фармакокинетика изопреналина (изадрин) Биодоступность из ЖКТ – 50% (выражена пресистемная элиминация). В/в достигает дистальных отделов в условиях обструкции вызванной отеком и вязким секретом, эффект через мин длительность 4-5 час. Ингаляционно эффект через 1-3 мин!!, продолжительность действия 1,5 часа. Биотрансформация КОМТ – метаболит метоксиизопреналин (β-блокатор !!)

23

24

25 Механизм бронходилатирующего действия ипратропия бромида (атровент) 1. ФАРМАКОДИНАМИКА - блокада М 1-5 R сопровождается торможением активности фосфолипаза C посредством G i – белка в мембранах ТК и клеток гл. мускулат. бронхов 2. Ингибирование фосфолипаза С приводит к уменьшению синтеза вторичных мессенджеров (диацилглицирола и инозинтолтрифосфата)

26 Механизм бронходилатирующего действия ипратропия бромида (продолжение) 3. Снижение синтеза диацилглицерола и инозин- толтрифосфата угнетает активность протеин- киназа С и тормозит высвобождение Ca ++ из клеточных депо. 4. Блокада М 1-5 R подавляет активность грани- латцикла за, снижает синтез, цГМФ и высвобождение Ca ++ из клеточных депо.

27 Эффекты М холиноблокаторов - ипратропия и тиотропия бромида 1. Бронходилатация (расширьение проксимального отдела бронхов) 2. Расширение бронхов через мин. длительность до 8 часов 3.Угнетен. секреции желез, функции мерцать. эпителия и мукоцилиар. клиренса выражены меньше чем у атропина!! 4. Тормозят высвобождению БАВ из ТК

28

29

30 Фармакокинетика ипратропия и тиотропия бромида 1. При ингаляции не абсорбируются в кровь и не вызавают системных М – холинолитических эффектов 2. Бронхолитический эффект после ингаляции наблюдается через мин; длительность д- я 6-8 час. 3. В отличие от β 2 миметиков, толерантность развивается, медленно !!.

31 Показания к применению М - холиноблокаторов 1. БОС, возникающий на фоне хрон. бронхита 2. БОС с выраженными признаками ваготонии 3. БА физического напряжения 4. Бронхоспазм от вдыхания холодного воздуха, пылевых частиц 5. М-холинолитики целесообразнее назначать на ночь, в это время тонус вагуса максимален!!

32 Механизм бронходилатирующего действия метилксантинов (теофиллин, аминофиллин) Мех-м: блокада аденозиновых R–А 1 и А 2 Бронхов (бронходилатация), высвобождение катехоламинов. блокада аденозиновых R–А 1 и А 2 на ТК взаимодействие IgE c Fc R тучных клеток; нейтрон- сильную и эозином. инфильтрацию; подавляет выделение право спалит. ИЛ-1, ФНО;

33 Основные мишени действия метилксантинов

34 Механизм бронходилатирующего действия метилксантинов (продолжение) Блокирует активность ФДЭ (высокие доза!!) Эффекты: бронхолитический, противовоспалительный, стимулируют мукоцили- барный клиренс.

35 Фармакокинетика метилксантинов Препараты вводят внутрь до еды, в/м и в/в БД из кишечника <90%; Max в крови через 1- 1,5 ч; хорошо проникают в груд. молоко, плаценту, мозг; кратность введения 4-6 раз в сут.; в печени 90% подвергается деметилиров. Т 1/2 у взрослых 9 ч. !! (патология печени, почек, сердца Т 1/2 более 20 ч)

36 Фармакокинетика метилксантинов (продолжение ) Т 1/2 у детей от 1 до 10 лет – 4 часа !!; Т 1/2 у новорожденных более 60 часов!! Метилксантины имеют крайне малую широту терап. д-я

37 Побочные эффекты метилксантинов 1.Терапевт. концентр. в крови мкг/мл (транзиторная тошнота, тахикардия,тремор, головы. боль, нарушен. сна) 2. Обострение язвенной б-ни желудька ( желудь. секреции) Передозировка!! – аденозиномиметик рибоксин в/в; фенобарбитал, фуросемид; в крайних случаях гемосорбция либо гемодиализ

38 Показания к применению метилксантинов Купирование астматического статуса, рефрактерного к β 2 миметикам (в/в, растворитель NaCL) Профилактика приступов бронхоспазма.

39 Механизм д-я кромогликата Na (интел), недокормила (тайлед) 1. Блокируют CL каналы ТК, препятствуют гиперполяризации, которая необходима для входа Са ++ в ТК ( высвобождение гистамина, LT, ФАТ) 2. Повышают аффинитет β 2 R к катехоламинам (устраняют тахифилаксию) 3. клеточную инфильтрацию слизистой бронхов ( отсроченную аллергическую реакцию)

40 Основные эффекты кромогликата Na (интел), недокормила (тайлед) 1. Устраняют отек слизистой бронхов 2 Устраняют эозиносильную инфильтрацию слизистой бронхов 3. Предупреждают, но не устраняют!! бронхоспазм

41 Фармакокинетика кромогликата Na (интел), недокормила (тайлед) Препараты в жидкой и порошкообразной форме вводят ингаляционной!! 1. Примерно 10% достигает дистальных отделов бронхов 2. От 5-10% ингалируемого препарата абсорбируется в системный кровоток 3. Выделяются в неизменном виде почками (50-70%) и с желчью (30-50%) 4.Max. эффект через 2 ч., длит. д-я 4-6 ч

42 Показания к применению кромогликата Na (интел), недокормила Na (тайлед) Профилактика бронхообструктивного синдрома (эффект через 2-8 недель от начала курса лечения кромогликатом Na; через 5-7 суток при лечении недокромилом Na комбинированные пр-ты: дитэк (кромогликат +фенотерол); интел плюс (кромогликат + сальбутамол)

43 Фармакодинамика ингаляционных ГКС (беклометазон, флунисолид, флютиказон ) 1. синтез липомодулина, ингибируют фосфолип. А 2 2. Синтез липомодулина ГКС увеличивают через 4-24 часа, ранние р-ции на аллерген не предотвращают, тормозят возникновение задержанной анафилактической реакции.

44 Фармакодинамика ингаляционных ГКС (беклометазон, флунисолид, флютиказон) 3. предотвращают эксудацию (уменьшают отек слизистой бронхов) 4. восстанавливают чувствительность β 2 - адренорецепторов к катехоламинам 5. блокируют связавание IgE c Fc R ТК

45