Проблема тромбоэмболических осложнений у больных с мерцтельной аритмией предсердий: стратификация риска и новые возможности лечения Доц. Арас Пуоджюкинас Клиника Кардиологии Университета Наук Здоровья Литвы

ФП является наиболее распостраненным долгосрочным нарушением ритма Наиболее распостраненное долгосрочное нарушение ритма, в мире страдают ~ 1,5 – 2% жителей 1 ФП появляется у 1 из 25 человек >60 лет и 1 из 10 человек >80 лет 2 2,3 млн. американцев и 4,5 млн. жителей Европы В Казахстане можно ожидать – больных ФП Средний возраст этих пациентов 75 – 85 лет 1 Число больных будет только увеличиватся, так как общество стареет focused update of the ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation.European Heart Journal doi: /eurheartj/ehs Go AS. et al. JAMA 2001;285:

Принципы лечения ФП Превенция тромбоэмболических осложнений Подавление симптомов Адекватное лечение сопутствующих болезней сердечно-сосудистой системы Контроль за частотой сокращения желудочков (ЧСЖ ЧСС) Контроль ритма – борьба с самой ФП

Фибрилляция предсердий (ФП)

ФП повышает риск инсульта Риск инсульта у больных ФП повышается в 5 раз 1 1 из 6 инсультов связан с ФП 2 1. Wolf et al. Stroke 1991;22: Fuster V, et al. Circulation. 2006;114:e257-e354; Пораженная часть мозга Эмбол блокирует кровоток в мозг Эмбол(сгусток) Аорта ФП в левом предсердии Тромб (сгусток)

ФП повышает риск инсульта Ишемические инсульты, возникшие от фибрилляции предсердий, часто являются смертельными 1. Пациенты, которые выживают, остаются более инвалидизированы или прикованные к постели по сравнению с другими причинами инсульта 1. Повторный инсульт более вероятен по сравнению с другими причинами инсульта Dulli DA, et al. Neuroepidemiology. 2003;22: Пораженная часть мозга Эмбол блокирует кровоток в мозг Эмбол(сгусток) Аорта ФП в левом предсердии Тромб (сгусток)

Минимум у 33% больных ФП могут отутствовать симптомы 1 Исследования, использующие Голтеровское и транстелефонное мониторирование показали, что безсимптомные эпизоды ФП регицтрируются в раз чаще, чем симптомные 2,3 Примерно такие же данные получаем и при проверке имплантированных ЭКС и ИКД Медикаменты, снижающие тахисистолию, могут снизить ЧСС так, что даже постоянная ФП может стать безсимптомной 1 Риск инсульта остается и при безсимптомной ФП 4 Безсимптомная ФП встречается часто 1. Savelieva I, et al. Pacing Clin Electrophysiol. 2000;23: Page RL, et al. Circulation. 2003;107: Defaye P, et al. Pacing Clin Electrophysiol. 1998;21: Page RL, et al. Circulation. 2003;107:

Диагностика ФП 2010 Диагностика ФП 2012

Ишемический инсульт, связан с ФП, чаще всего является более тяжелым по сравнению с инсультом по другим причинам Dulli DA, et al. Neuroepidemiology. 2003;22: % 23.7% Вероятность остатся прикованным к постели после перенесенного инсульта от ФП, по сравнению с инсультом другого происхождения выше в 2,23 раза (95% PI, ; p

ФП повышает вероятность повторного инсульта и смертность после инсульта Lin HJ et al. Stroke 1996;27: Пациенты с ФП Пациенты без ФП Вероятность повторного инсульта за 1 год 23%8%p

RRR 64% (95% CI: 49 to 74) NNT: 40* (primary prevention) NNT: 14* (secondary prevention) Лечение АВитК и антиагрегантами снижает риск инсульта у болных ФП примерно на 60% ir 20% соответственно (метаанализ статей 1996 – 2007, 29 исследований, ~ пациентов) Antiplatelet drugs vs. placebo / control (8 trials, n=4,876) VKA vs. placebo / control (6 trials, n=2,900) 100% 50% 0 -50% Лечение лучше Лечение хуже Относительное снижение риска инсульта RRR 22%** (95% CI: 6 to 35) NNT: 111* (primary prevention) NNT: 34* (secondary prevention) * NNT for one year to prevent one stroke. ** If data confined to ASA, the RRR is 19% (95% CI: -1 to 35, NS). Hart et al. Ann Intern Med 2007;146:

16 Gydymas VKA yra efektyvesnis nei Clopidogrel+ASR C+ASA n=3,335 VKA n=3,371 Major Bleeds 2.42%/yr2.21%/yr Minor Bleeds 13.58%/yr11.45%/yr* RR 1.44 (1.18–1.76) p= Years Cumulative Hazard Rates VKA Clopidogrel + ASA * p= Stroke, MI, non-CNS Systemic Embolism, Vascular Death ACTIVE-W Trial: in 6,706 AF Patients with 1 Risk Factor for Stroke ACTIVE-W. Lancet 2006;367: No. at Risk Clopidogrel+ ASA 3,3353,1522, VKA3,3713,2212, Лечение АВК эффективнее эффективнее чем Клопидогрел+Аспирин

Адекватная антикоагуляция снижает смертность от ишемического инсульта По данным студии Cohort у пациентов с неклапанным ФП, у которых возникли 596 ишемических инсульта Риск смерти в периоде 30 дней после ишемического инсульта была выше, если при назначении варфарина МНО

18 АВК назначаются неадекватно Euro Heart Survey ( ): АВК не назначались у ~40% больных с ФП, которым они показаны Adapted from Nieuwlaat et al. Eur Heart J 2006;27: Ничего Только гепарин Антитромбоцит. Антитромбоц.+АВК АВК 0 (n=332) 1 (n=697) 2 (n=722) 3 (n=371) 4 (n=172) 5 (n=72) 6 (n=15) Patients (%) CHADS 2 score

АВК не назначались даже после перенесенного инсульта или ПНМК Adapted from Gladstone et al. Stroke 2009;40: Пациенты с ФП и перенесшие инсульт или ПНМК, которым показано лечение антикоагулянтами и госпитализированы по поводу повторного острого ишемического инсульта (Ontario ) Варфарин - терапевт., 18% Варфарин - субтерапевт., 39% Один антитромбоцит. препарат, 25% Двойная антитромбоцит. терапия, 3% Без антитромб. лечения, 15% n=323

Сколько времени удается поддержать МНО в пределах 2,0 - 3,0 в клинической практике * Linear interpolation method not used. Overall effect = Baker WL, et al. J Manag Care Pharm 2009;15: Samsa GP, et al. Arch Intern Med 2000;160: McCormick D, et al. Arch Intern Med 2001;161: Matchar DB. Card Electrophysiol Rev 2003;7: Go AS, et al. JAMA 2003;290: Shen AY, et al. J Am Coll Cardiol 2007;50: Nichol MB, et al. Ann Pharmacother 2008;42: Время в терапевтическом интервале (%) Time in therapeutic range (TTR) (%) Samsa N=61 Samsa N=125 McCormick N=174 Matchar * N=363 Matchar * N=317 Matchar * N=317 Go N=7,445 Shen N=11,016 Nichol * N=756 Average

21 Большой риск ишемического инсульта или внутричерепночо кровоизлияния возникает из за узкого терапевтического интервала МНО Соотношение вероятности 1.0 МНО Риск ишемического инсульта Риск внутричерепночо кровоизлияния Риск ишемического инсульта Adapted from: Fuster et al. Circulation 2011;123:e269-e367. Hylek and Singer. Ann Intern Med 1994;120: Oden et al. Thromb Res 2006;117:493-9.

22 Пациенты, пережившие инсульт, АВК прекращают чаще по сравнению с другими лекарствами Glader et al. Stroke 2010; 41: 397–401. Регистр инсультов Швеции: пациенты, перенесшие инсульт, которым необходимо регулярное лечение (n=21,077) 1–41–61–121–161–201– Пациенты, постоянно принимающие лекарства (%) Антигипертензивные Статины (пациенты после ишемического инсульта) Антиагреганты (пациенты после ишемического инсультаi) Варфарин (пациенты после ишемического инсульта с ФП) ~55% пациентов, перенесших инсульт, прекращают употрбление АВК 2 года спустя Месяцы

23 Адаптировано по Gallagher et al. J Thromb Haemost 2008;6: Пациенты перестают принимать варфарин вне зависимости от возраста лет лет лет лет лет 85+ лет Возраст Пациенты (%) 0246 Время (годы с начала лечения) 1 ~30% пациентов, с ФП и принимавших варфарин, прекратили принимать препарат 1 год спустя ~65% пациентов прекратили принимать варфарин через 6 лет (данные от 41,910 пациентов с ФП, включенных в UK General Practice Research Database

24 Лечение антагонистами витамина К имеет много недостатков Риск инсульта Риск кровотечения 1 Неудобное употребление: Частое мониторирование свертываемости 1 Частое корригирование дозы 1 1. Weitz et al. Eur J Haematol 2010;85 (Suppl 72); Camm et al. Eur Heart J 2010;31: Вариабильность ответа на дозу (генетические вариации) 1 Взаимодействие с другими лекарствами и пищей 1 Трудности в предоперационном и послеоперационном периодах 2 Узкое терапевтическое окно (МНО 2–3) 1 Медленное начало и окончание действия 1,2

25 АВК не соответствуют современным стандартам 1. Nieuwlaat et al. Eur Heart J 2006; 27: 3018– Healey et al. Presented at the ESC meeting (Sunday August 28, 2011) Gallagher et al. J Thromb Haemost 2008; 6: 1500– человек с ФП ~ 50 % получают АВК 1 ~ 50 % из них лечатся адекватно 2 Необходимы более эффективные, безопасные и удобные лекарства 1 год спустя АВК прекращают ~ 30% пациентов, а через 6 лет ~ 65% пациентов 3

27 Желательные свойства новых антикоагулянтов Эффективность не ниже существующих антикоагулянтов (АВК) Безопасность не ниже существующих антикоагулянтов (АВК) Пероральный препарат Постоянная доза Прогнозируемое фармакодинамическое воздействие Не требуется мониторирование антикоагуляционнорго воздействия Минимальное взаимодействие с пищей и другими лекарствами Быстрое начало и конец действия

28 Новая эра в антикоагуляции? Diener HC et al. Int J Stroke 2012;7:139–41 Был бы варфарин зарегистрирован сегодня?

29 Мишени антикоагулянтов NFH AT ПЕРОРАЛЬНЫЕ ПРЯМОГО ДЕЙСТВИЯ Инъекционные НЕПРЯМОГО ДЕЙСТВИЯ Xa IIaTF/VIIa XIX IXa VIIIa Va II Fibrin Fibrinogen Rivaroxaban Apixaban Edoxaban MMMH AT Fondaparinux Idraparinux AT Adapted from: 1. Weitz et al, 2005 and 2. Weitz et al, 2008; 3. Ansell et al, Dabigatran Ximelagatran AZD 0837 АВК подавляют синтез нескольких факторов коагуляции в печени 3

30 Новые антитромботические лекарства – дабигатран (RE-LY 2009)

31 Новые антитромботические лекарства – дабигатран (RE-LY 2009)

32 Лица, подвержены риску Rivaroxaban 6,958 6,211 5,786 5,468 4,406 3,407 2,472 1,496 Warfarin 7,004 6,327 5,911 5,542 4,461 3,478 2,539 1,538 Per-protocol population – as treated Varfarin Rivaroksaban Дни с начала исследования HR=0.79 (0.66, 0.96) p

33 Пациенты, потерпевшие событие (%) Месяцы Apixaban Warfarin No. at Risk Apixaban9,1208,7268,4406,0513,4641,754 Warfarin9,0818,6208,3015,9723,4051, HR 0.79 (95% CI: 0.66–0.95) p

34 Клиническая фармакология новых пероральных антикоагулянтов (ПАК) зарегистрированных в ЕС Apixaban 1,2 Rivaroxaban 1,3 Dabigatran 1,4 Механизм действияПрямой ингибитор Xa фактора Прямой ингибитор тромбина Доза5 mg 2 раза в день 2,5 mg 2 раза в день 20 mg 1 раз в день 15 mg 1 раз в день 150 mg 2 раза в день 110 mg 2 раза в день Пролекарство Нет Да Связь с пищейНетДа (20 mg ir 15 mg принимать с едой) Нет Выделение через ппочки ~27%~33%*85% ДиализНе рекомендуетсяНе диализируетсяДиализируется Время полувыделения (t 1/2 ) ~12 h5–13 h12–14 h T max 3–4 h 2–4 h0.5–2 h Сводка характеристик лекарственного препарата: апиксабан, ривароксабан и дабигатран. *Direct renal excretion as unchanged active substance. 1. Ansell J. Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2010:221-8; 2. Apixaban SmPC 2012; 3. Rivaroxaban SmPC 2012; 4. Dabigatran SmPC 2012.

2012

Рекомендации по предупреждению тромбоэмболических осложнений при неклапанной ФП - ОБЩИЕ Антитромботическое лечение рекомендуется для всех пациентов с ФП, за исключением пациентов (как мужчин, так и женщин) с низким риском (возраст

CHADSCHADS V A Sc Adapted from: Lip GY, Nieuwlaat R, Pisters R, Lane DA, Crijns HJ. Refining clinical risk stratification for predicting stroke and thromboembolism in atrial fibrillation using a novel risk factor-based approach: the Euro Heart Survey on atrial fibrillation. Chest 2010;137:263 – 272. Сердечная недостаточность/ФВЛЖ

Adapted from: Lip GY, Nieuwlaat R, Pisters R, Lane DA, Crijns HJ. Refining clinical risk stratification for predicting stroke and thromboembolism in atrial fibrillation using a novel risk factor-based approach: the Euro Heart Survey on atrial fibrillation. Chest 2010;137:263 – 272. Стратификация тромбоэмболического риска Индекс CHA 2 DS 2 -VASc Средний риск инсульта в зависимости от индекса CHA 2 DS 2 -VASc Частота инсульта и тромбоэмболическо й компликации за 1 год (%)

РИСК ЗНАЧИТЕЛЬНОГО КРОВОТEЧЕНИЯ ПРИ ЛЕЧЕНИИ АНТИКОАГУЛЯНТАМИ И АНТИАГРЕГАНТАМИ НЕ РАЗЛИЧАЕТСЯ Connolly S for the ACTIVE Investigators. Lancet 2006;367: Mant J, et al. Lancet 2007;370: частота значительных кровотечений (%) Частота значительных кровотечений (% за год) Oral anticoagulation N=3,371 Clopidogrel + Aspirin N=3,335 WarfarinAspirin In ACTIVE-W trial 1 In BAFTA trial 2 patients 75 yrs of age (N=973) P=0.53P=0.9 42% risk of stroke with oral anticoagulation vs. clopidogrel + Aspirin 52% risk of stroke, intracranial haemorrhage, systemic embolism with warfarin vs. Aspirin 11 Superior stroke prevention with anticoagulation

РИСК КРОВОТЕЧЕНИЯ – аспирин не является безопасным! 1 Mant J, Hobbs FD, Fletcher K, Roalfe A, Fitzmaurice D, Lip GY, Murray E. Warfarin versus aspirin for stroke prevention in an elderly community population with atrial fibrillation (the Birmingham Atrial Fibrillation Treatment of the Aged Study, BAFTA): a randomised controlled trial. Lancet2007;370:493 – 503.

Рекомендации по предупреждению тромбоэмболических осложнений при неклапанной ФП - НПАК Если назначается дабигатран, доза 150 мг 2 раза в день должна назначатся у большенства больных, рассматривая дозу 110 мг 2 раза в день у: пациентов преклонного возраста > 80 лет при одновременном применении взаимодействующих препаратов (например верапамил), при высоком риске кровотечения (индекс HAS-BLED >3) при умеренной недостаточности почек (клиренс креатинина мл/мин) НПАК (дабигатран, ривароксабан и апиксабан) не рекомендуются у больных с тяжелой недостаточностью почек (КлКр < 30 мл/мин) Когдау больных, которым по причине ФП показано лечение ПАК, применение АВК (МНО 2-3) невозможно из-за затруднений поддерживать терапевтическую антикоагуляцию, побочного действия АВК или невозможности мониторирования МНО, рекомендуется один из новых пероральных антикоагулянтов (НПАК), либо: прямой ингибитор тромбина (дабигатран), или пероралный ингибитор фактора Ха (т.е. ривароксабан, апиксабан) Когда показано лечение ПАК, один из новых пероральных антикоагулянтов (НПАК), либо: прямой ингибитор тромбина (дабигатран), или пероралный ингибитор фактора Ха (т.е. ривароксабан, апиксабан)...предпочтительны по сравнению с АВК (МНО 2-3) у большенства пациентов с неклапанной ФП из-за их клинического преимущества. Если назначается ривароксабан, доза 20 мг 1 раз в день должна назначатся у большенства больных, рассматривая дозу 15 мг 1 раз в день у: при высоком риске кровотечения (индекс HAS-BLED >3) умеренной недостаточности почек (клиренс креатинина мл/мин) Исходная и последующая регулярная оценка функции почек (КлКр) рекомендуется у пациентов, которым назначается лечение любым из НПАК, и должна проводится 1 раз в год или чаще при умеренной недостаточности почек, когда КлКр должен оцениватся 2-3 раза в год.

43 Pisters R, Lane DA, Nieuwlaat R, de Vos CB, Crijns HJ, Lip GY. A novel user- friendly score (HAS- BLED) to assess one-year risk of major bleeding in atrial fibrillation patients: The Euro Heart Survey. Chest 2010; March 18 [Epub ahead of print] Гипертензия Нарушенная функция почек или печени (по 1 баллу) Инсульт Кровотечение Лабильное МНО Возраст > 65 лет Лекарства или алкоголь (по 1 баллу) 43 Сттратификация риска кровотечения

Pisters R, Lane DA, Nieuwlaat R, de Vos CB, Crijns HJ, Lip GY. A novel user- friendly score (HAS-BLED) to assess one-year risk of major bleeding in atrial fibrillation patients: The Euro Heart Survey. Chest 2010; March 18 [Epub ahead of print] Гипертензия – систолическое АД при лечении > 160 мм рт ст. Нарушенная функция почек - постоянные гемодиализы, или трансплантация почек, или креатинин в серуме 200 μmol/L. Нарушенная функция печени хроническая болезнь печени (например цирроз), или билирубин > 2 раз превышает норму, вместе с AST/ALT/AP > 3 x превышающими норму Кровотечение – кровотечение в анамнезе и/или склонность к кровотечению Геморагический диатез, анемия и т.п. Лабильный МНО - нестабильный/высокий МНО или недостаточное время в терапевтических пределах (< 60%). Стратификация риска кровотечения АНТИТРОМБОТИЧЕСКОЕ ЛЕЧЕНИЕ

*Включая ревматическое поражение и протезированные клапаны; НПАК = нобые пероральные антикоагулянты; АВК = антагонисты витамина К Camm AJ et al. Eur Heart J doi: /eurheartj/ehs253 Да Фибрилляция предсердий Клапанная ФП*

Кардиоверсия... зона повышенного риска...

Рекомендации по антитромботическоме лечению в период кардиоверсии РекомендацииКласс Уровень доказател ьств Пациенты, у которых ФП продолжается >48 часов или продолжительность ФП неизвестна, рекомендуется назначать лечение ПАК (АВК, поддерживая МНО в пределах 2-3 или лечение дабигатраном) минимум 3 недели до кардиоверсии и 4 недели после кардиоверсии, вне зависимости от её способа (электрическая или фармакологическая) IB Пациентам, которым из-за нестабильной гемодинамики необходима экстренная кардиоверсия, показан гепарин (НФГ болус внутривенно и далее инфузия, либо НМГ в терапевтических дозах по массе тела) IC После экстренной кардиоверсии пациентам, у которых ФП продолжалась >48 часов или продолжительность ФП была неизвестна, рекомендуется назначать лечение ПАК минимум 4 недели после кардиоверсии, как и пациентам после плановой кардиоверсии IB Пациентам с длительностью приступа ФП

Рекомендации по кардиоверсии, основанной на данных ЧПЭхо РекомендацииКласс Уровень доказател ьств Альтернативои ̆ антикоагуляции перед восстановлением ритма является кардиоверсия под контролем чреспищеводнои ̆ эхокардиографии, которая позволяет исключить тромб в левом предсердии или его ушке IB Если при чреспищеводнои ̆ эхокардиографии не выявлен тромб, то кардиоверсию можно провести немедленно после начала антикоагуляции гепарином. В течение по краи ̆ неи ̆ мере 4 нед после антикоагуляции проводят терапию пероральными антикоагулянтами (гепарин отменяют, когда будет достигнуто целевое МНО) IB Если при чреспищеводнои ̆ эхокардиографии выявлен тромб, то в течение по краи ̆ неи ̆ мере 3 нед проводят лечение антагонистом витамина К (МНО 2,0-3,0); затем повторяют эхокардиографию, чтобы подтвердить растворение тромба IC Если при повторнои ̆ чреспищеводнои ̆ эхокардиографии выявлено растворение тромба, то следует провести кардиоверсию и продолжить прием пероральных антикоагулянтов в течение 4 нед или пожизненно (при наличии факторов риска) II aC Если по данным чреспищеводнои ̆ эхокардиографии сохраняется тромб, то можно выбрать альтернативную стратегию лечения (контроль частоты сердечных сокращении ̆ ) II bC

Практические аспекты применения НПАК дополняют рекомендации лечения ФП 2010 / 2012

15 тем, актуальных для клиницистов: 1.Практическая схема начала лечения и наблюдения 2.Как оценить антикоагуляционный эффект НПАК 3.Взаимодействие и фармакокинетика НПАК 4.Переход между антикоагулянтами 5.Режим приема 6.Каковы действия при ошибках дозировки 7.Пациенты с хронической болезнью почек 8.Что делать при подозрении о передозировке без кровотечения

15 klinicistams aktualių temų 9.Ведение больного при кровотечении 10.Плановая операция или интервенция 11.Ургентная операция или интервенция 12.Пациенты с ФП и ИБС 13.Кардиоверсия при применении НПАК 14.Инсульт при применении НПАК 15.НПАК или АВК онкологическим больным