Метаболический синдром как предиктор ссз: взгляд эндокринолога Заведующая кафедрой эндокринологии ФППОВ Первого МГМУ им.И.М.Сеченова д.м.н., профессор Петунина Нина Александровна

Метаболический синдром Сочетание различных метаболических нарушений и/или заболеваний, являющихся факторами риска раннего развития атеросклероза и его сердечно – сосудистых осложнений. Распространённость колеблется от 10% до 30% в популяции

Инсулино- резистентность Микроальбуминурия Артериальная гипертензия Центральное/абдоминальное ожирение Атеросклероз, Сердечно-сосудистые заболевания Дислипидемия Сахарный диабет 2 типа Гиперинсулинемия Гиперкоагуляция, сниженный фибринолиз Хроническое системное воспаление Синдром инсулинорезистентности и его составляющие

Эпидемиология ССЗ

Возраст Мужской пол Семейный анамнез ИБС Курение сигарет Сахарный диабет Немодифицируемые Модифицируемые Wood D et al. Eur Heart J 1998; 19: 1434 ССЗ Основные факторы риска сердечно- сосудистых заболеваний Гипертония Дислипидемия

Сахарный диабет 2 типа увеличивает риск ССЗ 2 раза 2-4 раза Bell DS. Diabetes Care 1994;17: Kaukua J et al. Diabetes Obes Metab 2001;3:17-23

Сердечно-сосудистая смертность у больных СД MRFIT Lancet 1986;(ii): низкий (244 мг/дл) 10 летняя смертность от ССЗ (%) Без диабета (n=350,977) С диабетом (n=5,245) Уровень общего холестерина:

Ожирение ИР НТГ АГ Дислипидемия Микроальбуминурия Дополнительные факторы риска Хроническое воспаление Нарушение секреции адипокинов Нарушения в системе фибринолиза и тромбообразования Патофизиологическая связь ожирения, СД 2 и ССЗ NATURE|Vol 444|14 December 2006

Взаимосвязь ожирения и СД 2 типа Nguyen NT, et al. Obes Surg. 2011;21(3): NHANES = National Health and Nutrition Examination Survey Распространенность СД 2 у взрослых в зависимости от ИМТ ИМТ (кг/м 2 ) 18.5 – – – – % Рапространенность СД % 15% 23% 33% 43% NHANES (n=21,205)

ИМТ и висцеральная жировая ткань – факторы риска ССЗ 1. Carr DB, et al. Diabetes. 2004;53(8): Eeg-Olofsson K, et al. Diabetologia. 2009;52(1): De Koning L, et al. Eur Heart J. 2007;28(7): Увеличение объема ВЖТ связано с инсулинорезистентностью и риском ССЗ у пациентов с СД 2 типа Жировая ткань 1 см окружность талии 1 кг/м 2 ИМТ 2% риск ССЗ 13% риск ИБС ВЖТ – висцеральная жировая ткань

Бремя ожирения: чем это грозит? 2,8 млн смертей в год ожидаемой продолжительности жизни на 22% у 25- летнего человека с ожирением ( 12 лет жизни) риска смерти на % при избыточной массе тела и в 2-3 раза при ожирении About obesity. London (UK): International Association for the Study of Obesity; Available: (accessed 2012 Oct. 3). Fontaine KR. JAMA 2003;289: Adams KF.N Engl J Med 2006;355:763-

Парадокс ожирения Lancet 2006; 368: 666–78 Abel Romero-Corral et al Метанализ 40 исследований пациентов с ИБС Период наблюдения в исследованиях в среднем 3.8 года «Пациенты с низким ИМТ (

Парадокс ожирения: выводы Требует дальнейшего изучения Для оценки ожирения необходимо использовать ИМТ в комбинации с другими антропометрическими показателями (окружность талии, окружность плеча, толщина кожной складки) и методами оценки количества жировой ткани (исследование биоэлектрического сопротивления, двуэнергетическая рентгеновская абсорбциометрия) C.-M. Kastorini, D.B. Panagiotakos. Maturitas 72 (2012) 220– 224; Paul A. McAuley & Steven N. Blair. Journal of Sports Sciences, 2011, 29:8, Lavie et al. JACC Vol. 53, No. 21, May 26, 2009:1925–32

Постпрандиальная гипергликемия и риск смерти от ССЗ ммоль/л НТГ более 11.0 ммоль/л СД 2 типа ИБС ССЗ Инсульт + 27% + 40% + 32% + 21% + 56% + 29% Decode Study Group. Lancet 1999;354:617–21

ССЗ в анамнезе HbA1c ЛПВП Возраст Гипогликемия P Относительный риск

Главной целью лечения больных с метаболическим синдромом является максимальное снижение общего риска сердечно- сосудистых заболеваний и смертности

Задачи лечения больных с метаболическим синдромом Уменьшение инсулинорезистентности Уменьшение инсулинорезистентности Снижение массы абдоминально- висцеральной жировой ткани Снижение массы абдоминально- висцеральной жировой ткани Нормализация показателей липидного обмена Нормализация показателей липидного обмена Нормализация показателей углеводного обмена Нормализация показателей углеводного обмена Нормализация артериального давления Нормализация артериального давления

Коррекция риска: многофакторный подход Модификация липидного обмена Коррекция образа жизни Снижение АДНормализация углеводного обмена Стратегия оптимального снижение СС риска Алгоритмы медицинской помощи больным сахарным диабетом. Сахарный диабет. 2011;(3 приложение 1):4-71

19 Фиксированная комбинация телмисартана и амлодипина (Твинста®) обеспечивала стойкое снижение АД у больных гипертензией группы высокого риска Диабет 1 Тяжелая гипертензия 180/95 мм рт. ст. 2 Ожирение ИМТ 30 кг/м 1 Метаболичес- кий синдром 1 * (n = 62)(n = 175)(n = 36)(n = 100)(n = 30)(n = 379) Пожилые 65 лет 1 Представи- тели негро- идной расы 1 Среднее исходное АД = 185,4/103,2 мм рт. ст. * Сахарный диабет, ожирение (ИМТ 30 кг/м 2 ) и артериальная гипертензия. T (80 мг)/A (10 мг) 1. TEAMSTA Severe HTN study (data on file; Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc); 2. Neutel et al. J Clin Hypertens. 2012: 14(4): ; ASH 2010 poster presentation (LB-PO-10). Среднее снижение САД относительно исходного уровня (мм рт. ст.)

Существует ли в настоящее время обоснованный подход к лечению этого патологического состояния? Основой данного подхода является модификация образа жизни (которая включает в себя снижение массы тела, увеличение физической активности и антиатерогенную диету) Эффективная модификация образа жизни позволит отсрочить необходимость применения медикаментозных препаратов на многие годы без ухудшения долгосрочных клинических исходов.

Снижение массы тела у пациентов с СД 2 уменьшает смертность Даже снижение массы тела на кг было связано с уменьшением частоты смертности Снижение массы тела и общая смертность в течение 12 лет у 4,970 пациентов с избыточной массой тела и СД 2 в возрасте лет (Cancer Prevention Study-I, ) > ) Относительный риск смерти Снижение массы тела, кг Нет Adapted from: Williamson DF, et al. Diabetes Care. 2000;23(10):

Лечение ожирение: есть ли решение проблемы?

«Пища нам не только средство к жизни, но и средство к смерти». Плутарх

Стандартные диеты: низкожировые высокоуглеводные Углеводы 45-60% Белки 10-20% Жиры 20-35% Клетчатка г/сут Ограничение калорий Углеводы 45-60% Белки 10-20% Жиры 20-35% Клетчатка г/сут Ограничение калорий ADA ( American Diabetes Association) AHA (American Heart Association) BDA (British Diabetic Association) CDA (Canadian Diabetes Association) EASD (European Association for the Study of Diabetes) NCEP (National Cholesterol Education Program) DASH (Dietary Approaches to Stop Hypertension) Диета Weight Watchers Российская Ассоциация Эндокринологов Вегетарианская диета Классическая средиземноморская диета ADA ( American Diabetes Association) AHA (American Heart Association) BDA (British Diabetic Association) CDA (Canadian Diabetes Association) EASD (European Association for the Study of Diabetes) NCEP (National Cholesterol Education Program) DASH (Dietary Approaches to Stop Hypertension) Диета Weight Watchers Российская Ассоциация Эндокринологов Вегетарианская диета Классическая средиземноморская диета Овощи Фрукты Зерновые (цельные) Нежирные молочные продукты Нежирные сорта мяса и рыбы Овощи Фрукты Зерновые (цельные) Нежирные молочные продукты Нежирные сорта мяса и рыбы Насыщенные жиры Холестерин Сахар Соль Алкоголь Зерновые (очищенные) Насыщенные жиры Холестерин Сахар Соль Алкоголь Зерновые (очищенные) Psychiatr Clin North Am December ; 34(4): 813–827

Эффективность стандартной диеты Исследование The Look AHEAD Снижение массы тела на 5-10% связано со значительными улучшением показателей факторов риска ССЗ в течение 1 года Wing RG et al. Diabetes Care 2011;34 (7): Фактор риска Отношение шансов 95% ДИ HbA1c 0.5% ;4.40 САД 5 ммHg ;1.91 ДАД 5 ммHg ;1.82 ЛПВП 5 мг/дл ;2.07 ТГ 40 мг/дл ;2.83 Наблюдательное исследование в 16 штатах США, 5145 участников

Диеты: что их объединяет?

Механизмы реализующие снижение веса при выполнении физических упражнений Повышение уровня энерготрат Повышение уровня энерготрат Изменения в структуре тела (уменьшение жира, сохранение мышечной массы, уменьшение депо жира) Изменения в структуре тела (уменьшение жира, сохранение мышечной массы, уменьшение депо жира) Повышение интенсивности мобилизации и окисления жира Повышение интенсивности мобилизации и окисления жира Контроль за потреблением пищи (временное снижение аппетита, отказ от жиров) Контроль за потреблением пищи (временное снижение аппетита, отказ от жиров) Стимуляция термогенеза Стимуляция термогенеза Повышение чувствительности к инсулину Повышение чувствительности к инсулину Улучшение показателей липидов плазмы и липидного профиля Улучшение показателей липидов плазмы и липидного профиля Снижение артериального давления Снижение артериального давления Увеличение физической активности Увеличение физической активности Положительные психологические эффекты Положительные психологические эффекты

Ирисин гормон, способствующий образованию бурого жира и белка термогенина, активно расходующего энергию

Медикаментозные препараты, применяемые при лечении пациентов с метаболическим синдромом Липиды Артериальное давление Сахарный диабетТромбозОжирение Медикаментозные препараты, доступные в настоящее время СтатиныДиуретикиПроизводные сульфонилмочевины АспиринОрлистат Эзетимиб -блокаторы Метформин КлопидогрельСибутрамин Секвестранты жирных кислот Ингибиторы ангиотензинпревра- щающего фермента / Блокаторы рецепторов ангиотензина II Глитазоны, агналоги ГПП-1,ингибиторы ДПП-4 Никотиновая кислота Антагонисты кальцияИнсулин Фибраты -блокаторы Агонисты имидозолиновых рецепторов Прандиальные регуляторы Разрабатываемые медикаментозные препараты ТорцетрапибСелективные модуляторы рецепторов, активируемых пероксисомальным пролифератором Римонабант По Скотт М. Грунди «Медикаментозная терапия метаболического синдрома: минимализация развивающегося кризиса полипрагмазии». Обзоры клинической кардиологии 11, июнь 2007.

История развития препаратов для снижения массы тела до XX в e 1930-е Тиреоидные гормоны Появление первых амфетаминов Незарегистрированное применение комбинации фенфлурамина и фентермина (Фен-Фен) FDA одобрило орлистат FDA одобрило лорказерин и Qsymia Динитрофенол приводит к снижению массы тела, увеличивая теплообмен FDA одобрило фентермин как препарат подавляющий аппетит FDA одобрило сибутрамин FDA одобрило римонабант Trends in Neurosciences February 2013, Vol. 36, No. 2

Результаты профилактических программ Diabetes Prevention Program 3,234 пациента с избыточной массой тела и ожирением, с НТГ или НГН Через 1 год Через 4 года -6,7 кг образ жизни -2,7 кг метформин -0,4 кг плацебо -3,5 кг образ жизни -1,3 кг метформин -0,2 кг плацебо 58% образ жизни 31% метформин Снижение риска развития СД 2 типа DIABETES CARE, VOLUME 31, SUPPLEMENT 2, FEBRUARY 2008

Исследования по профилактике СД 2 типа Исследование Кол-во участников Лечение Длительно сть (годы) Japanese Prevention Trial 1 458контроль образа жизни versus интенсивный контроль образа жизни 4 Indian Diabetes Prevention Program (IDPP) 2 531Изменение образа жизни Метформин Изменение образа жизни +метформин Контроль 3 Diabetes Reduction Assessment with Ramipril and Rosiglitazone Medication (DREAM) Росиглитазон Плацебо Рамиприл Плацебо 5 1.Kosaka K. et al. Prevention of type 2 diabetes by lifestyle intervention: a Japanese trial in IGT males. Diabetes Res Clin Pract. 2005, Feb;67(2); Ramachandran A. et al. The Indian Diabetes Prevention Programme shows that lifestile modification and metformin prevent type 2 diabetes in Asian Indian subjects with impaired glucose tolerance (IDPP-1). Diabetologia. 2006, Feb.49(2); Gerstein HC et al. Rationale, design and recruitment characteristics of a large, simple international trial of diabetes prevention: the DREAM trial. Diabetologia 2004; 47:1519–1527

Исследования по профилактике СД 2 типа 1. Tuomilehto J et al. N Engl J Med 2001; 344: DPP N Engl J Med. 2002; 346: Chiasson J-L et al. Lancet 2002; 359: Sjostrom et al. 9th ICO, Sao Paulo P Pres.

Извлечение из рекомендаций ADA по ведению пациентов с НГН и НТГ Наличие любого признака Возраст 60 лет Возраст 60 лет ИМТ > 35 кг/м 2 ИМТ > 35 кг/м 2 Присутствие СД в семейном анамнезе Присутствие СД в семейном анамнезе Высокий уровень триглицеридов Высокий уровень триглицеридов Низкий уровень ЛПВП Низкий уровень ЛПВП Гипертензия Гипертензия HbA 1C >6% HbA 1C >6% Изменение стиля жизни Снижение веса Снижение веса 30 мин усиленных физических занятий в день 30 мин усиленных физических занятий в день Метформин 850мг дважды с/без изменением стиля жизни НЕТ ДА НГН и НТГНГН или НТГ

Механизм действия эксенатида позволяет контролировать не только гликемию, но и безопасность в отношении массы тела* * Инструкция по медицинскому препарату Баета (Особые указания: Потеря массы тела более чем на 1.5 кг в неделю наблюдалась примерно у 5% пациентов, принимавших экзенатид в клинических исследованиях. Такая интенсивность может быть опасной Замедляет опорожнение желудка 2 Улучшает первую фазу инсулинового ответа 4 Стимуляция рецепторов ГПП Уменьшает количество потребляемой пищи 1 Угнетает секрецию глюкагона, ответственную за увеличенную секрецию глюкозы 3 Стимулирует глюкозозависимую секрецию инсулина 4 1. Pinelli NR, et al. J Clin Pharmacol. 2011;51:165–72 3. DeFronzo RA, et al. Curr Med Res Opin. 2008;24:2943–52 2. Linnebjerg H, et al. Regul Pept. 2008;151(1-3):123–9 4. Fehse F, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2005;90:5991–7

Хирургическое лечение ожирение ИМТ более 40 кг/м 2 ИМТ более 35 кг/м 2 при наличии сопутствующих заболеваний Рассмотреть вопрос о возможности хирургического вмешательства Уменьшение объема желудка Мальабсорбция Can J Surg, Vol. 56, No. 1, February 2013

Возможные механизмы поддержания нормогликемии после хирургического лечения Увеличение ГПП-1 Can J Surg, Vol. 56, No. 1, February 2013

Какова роль гликемического контроля в профилактике и лечении ССЗ?

* UKPDS 33. Lancet 1998;352:837–53 Оптимальный гликемический контроль HbA1c на 1 % риск микроангиопатии на % Общая смертность 6% (p=0,44) Инфаркт миокарда 16% (p=0,052) Эффекты гликемического контроля при СД 2 типа

Исследование* Микрососудистые осложнения Нефатальный ИМ* Смертность от всех причин UKPDS 1-3 (n=4 209) ACCORD 4-6 (n=10 251) ADVANCE 7 (11 140) VADT 8 (n=1 791) Снижает ли интенсивный контроль уровня глюкозы сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность при сахарном диабете 2 типа? Результаты крупных интервенционых исследований противоречивы 1. UKPDS Group. Lancet 1998;352:837-53; 2. UKPDS Group. Lancet 1998;352:837-53; 3. Holman RR, et al. N Engl J Med 2008;359: ; 4. ACCORD Study Group. N Engl J Med 2008;358: ; 5. The ACCORD Study Group. N Engl J Med 2011;364:818-28; 6. Ismail-Beigi F, et al. Lancet 2010;376: The ADVANCE Collaborative Group. N Engl J Med. 2008;358: ; 8. Duckworth W, et al. N Engl J Med 2009;360: Длительное наблюдение Первичное исследование *Медиана длительности наблюдения: 3,4 – 5,6 лет *Фатальный и нефатальный ИМ в исследовании UKPDS и VADT

Метанализы исследований интенсивной гипогликемической терапии подтверждает отсутствие влияния на смертность 1. Ray KK, et al. Lancet 2009;373: ; 2. Turnbull FM, et al. Diabetologia 2009;52: ; 3. Boussageon R, et al. BMJ 2011;343:d4169; 4. Hemmingsen B, et al. BMJ 2011;343:d6898; 5. Hemmingsen B, et al. Cochrane Database Syst Rev 2011;6:CD * Включают смерть от ССЗ, нефатальный ИМ и нефатальный инсульт Конечные точки Ray (5 исследований, n=33 040) 1 Turnbull (4 исследования, n=27 049) 2 Boussageon (13 исследований, n=34 533) 3 Hemmingsen (14 исследований, n=28 614) 4,5 Нефатальный ИМ17% -15% Фатальный или нефатальный ИМ -15% - Ишемическая болезнь сердца 15% --- Крупные СС события*-9% -- Сердечная недостаточность Инсульт Смерть от ССЗ Смертность от всех причин

Подход к управлению гипергликемией (ADA/EASD,2012) Высоко мотивированный, комплаентный, наилучшие возможности самопомощи Менее мотивированный, некомплаентный, наилучшие возможности самопомощи Низкие Высокие Впервые выявленный Длительный анамнез заболевания Долгая Короткая Отсутствует Тяжелая Отсутствует Быстрый доступ Ограниченный доступ Более строгий Менее строгий Отношение пациента и ожидаемые усилия в лечении Риски, потенциально ассоциированные с гипогликемией Продолжительность диабета Ожидаемая продолжительность жизни Важная сопутствующая патология Наличие сосудистых осложнений Источники и система обеспечения Умеренно выраженная Тяжелая S.E.Inzucchi et al.,Diabetes Care. - v.35, June

Кардиоваскулярная безопасность сахароснижающих препаратов

ПССП: действие на факторы сердечно- сосудистого риска и риск гипогликемии 1. Inzucchi SE, et al. Diabetes Care 2012;35: Boyne MS, et al. Diabetes Care 1999;22 Suppl 3:C St John Sutton M, et al. Diabetes Care 2002;25: Chu NV, et al. Diabetes Care 2002;25: Wagner H, et al. Diabetes Care 2006;29: Tahrani AA, et al. Lancet 2011;378: Tanaka T, et al. Curr Opin Nephrol Hypertens 2011;20: ДПП-4 = дипептидилпептидаза-4; ГПП-1 = глюкагоноподобный пептид-1 HbA1c 1 Артериальное давление 2-7 Масса тела 1,6 Гипогликемия 1-6 СС риск Инсулин Да ? Сульфонилмочевина Да ? Метформин Нет Ингибиторы α- глюкозидазы Нет ? Глитазоны Нет ? Глиптины (Ингибиторы ДПП-4) Нет ? ГПП-1 миметики Нет ?

Ожирение и избыточный вес, ВОЗ, Информационный бюллетень N°311Март 2013 г. В Политической декларации, принятой на Совещании Генеральной Ассамблеи ООН о профилактике неинфекционных заболеваний и борьбе с ними в сентябре 2011 года, признается критическая важность снижения уровня воздействия на отдельных людей и население в целом нездорового питания и отсутствия физической активности.

ВОЗ разработала "План действий по осуществлению глобальной стратегии по профилактике неинфекционных болезней и борьбе с ними на гг.", чтобы помочь тем миллионам, которые уже страдают от этих болезней, справиться с ними и предотвратить вторичные осложнения. Этот План действий опирается на Рамочную конвенцию ВОЗ по борьбе против табака и Глобальную стратегия ВОЗ по питанию, физической активности и здоровью. План действий предлагает "дорожную карту" для создания и поддержания инициатив в области эпиднадзора, профилактики и лечения неинфекционных болезней. Ожирение и избыточный вес, ВОЗ, Информационный бюллетень N°311Март 2013 г.

Борьба с ожирением включает: На индивидуальном уровне каждый может: ограничить поступление калорий за счет общих жиров; увеличить потребление фруктов и овощей, а также зернобобовых, цельных зерен и орехов; регулярно заниматься физической активностью (60 минут в день для детей и 150 минут в неделю для взрослых людей). На общественном уровне большое значение имеет следующее: поддерживать людей в соблюдении вышеизложенных рекомендаций путем постоянного проявления политической решимости, а также путем участия множества государственных и частных заинтересованных сторон; принять меры, чтобы регулярная физическая активность и здоровое питание были экономически доступны и легко достижимы для всех, особенно для беднейших слоев населения. Пищевая промышленность может во многом способствовать здоровому питанию: снижая содержание жира, сахара и соли в пищевых продуктах; предлагая потребителям возможность сделать выбор в пользу здоровых и питательных продуктов, имеющихся в продаже и доступных по цене; проведения ответственного маркетинга, особенно маркетинга, предназначаемого для детей и подростков; обеспечивая возможность сделать выбор в пользу здоровых продуктов питания и способствуя регулярной физической активности на рабочем месте.

ВЫВОД Активное изменение образа жизни в сочетании с фармакотерапией – наиболее эффективная стратегия в предупреждении прогрессирования нарушений метаболизма и улучшении качества жизни !