Лекция 8 Тема: «Антибиотики. Производные нитрофенилалкиламинов» Красноярск, 2013 ГБОУ ВПО КрасГМУ им. проф.В.Ф. Войно-Ясенецкого Минздрава России Фармацевтический колледж Лектор: Кириенко З.А.
План: 1) Классификация антибиотиков. 2) Производные нитрофенилалкиламинов. Хлорамфеникол(Левомицетин).
1.Классификация антибиотиков. Антибиотики Anti-противо bios-жизнь. Это вещества образуемые микроорганизмами и обладающие антимикробным действием. Начало развития науки об антибиотиках относится к 40-м годам 20-го столетия, когда было открыто сильное химиотерапевтическое средство против бактериальных инфекций – пенициллин. По своей химической природе антибиотики представляют собой органические соединения, относящиеся к самым различным классам соединений. Антибиотики имеют два характерных свойства: 1.Проявляют высокую биологическую активность по отношению к чувствительным к ним организмам. 2. Обладают избирательностью действия. Каждый антибиотик проявляет свое действие лишь по отношению к отдельным, вполне определенным организмам или группам организмов, не проявляя при этом заметного действия на другие формы микроорганизмов.
Промышленное получение антибиотиков осуществляется путем биосинтеза. 1. Подбор высокопроизводительных штаммов и питательных сред. 2. Процесс биосинтеза. 3. Выделение антибиотиков из культуральной жидкости. 4. Очистка антибиотиков. Реакции идентификации антибиотиков. В основу качественной характеристики антибиотиков положена индивидуальность их химической структуры, характер функциональных групп. Для идентификации антибиотиков в настоящее время широко используется спектральная характеристика.
Количественное определение. Используют различные методы: Химические В основе лежат реакции на функциональные группы. Биологические Основаны на непосредственном биологическом действии антбиотика на применяемый тест-микроорганизм, чувствительный к данному антибиотику. Наиболее широко применяется метод диффузии в агар с трубидиметрическим определением, основанным на измерении концентрации клеток тест-микроба, образующих определенную оптическую плотность среды (мутность) в результате их роста в присутствии небольшого количества антибиотиков. Физико-химические Наиболее широко применяют спектральные методы в УФ или ИК областях.
Классификация антибиотиков. Преобладает биологическая и химическая классификация. 1. антибиотики ациклического ряда Жирные кислоты Ацетилены Полиены другие азотсодержащие соединения 2. Антибиотики алициклического ряда Производные циклопентана (саркомицин) Производные циклогексана и циклогептана Тетрациклины 3. Антибиотики ароматического ряда (левомецитин) 4. Антибиотики гетероциклического ряда (пенициллин) 5. Антибиотики -макролиды (эритромицин) 6. Аминогликозидные антибиотики (стрептомицины) 7. Антибиотики-полипептиды (грамицидин)
2. Хлорамфеникол Хлорамфеникол ( Левомецитин) Chloramphenicol (Laevomycetinum) D-(-)-трео 1-n-нитрофенил- 2-дихлорацетил аминопропандиол-1,3 Мм 323,13
Получение. Метод синтеза. Описание : белый со слабым желтовато- зеленоватым оттенком порошок, без запаха, горького вкуса. Малорастворим в воде, растворим в этиловом спирте, мало растворим в СНСl3 и эфире.
Подлинность Левомицетин является оптически активным соединением, поэтому для него определяют удельное вращение. Вначале определяют угол вращения 5% раствора в 95% С2Н5ОН, а затем по формуле рассчитывают удельное вращение. £ =, α-угол вращения, с-концентрация, L- длинна кюветы. По Ф.С. удельное вращение +18,+20о
1.2. При t препарата с раствором NaOH появляется желтое окрашивание, переходящее в красно-оранжевое. При кипячении раствора окраска усиливается, выпадает осадок кирпично-красного цвета, обусловленный образованием азобензойной кислоты, ощущается запах NH3 из амидной группы и образуется NaCl за счет ковалентно связанных атомов хлора в цепочке.
Осадок отфильтровывают, а фильтрате доказывают Cl- после подкисления НNO3. NaCl+ AgNO3AgCl+NaNO3 AgCl+2NH4OH[Ag(NH3)2]Cl+2H2O
1.3. На нитрогруппу. Нитрогруппу восстанавливают Н2 (при взаимодействии Zn + HCl или H2SO4) до NH2, и проводят реакцию азасочетания с β- нафтолом азокраситель красного цвета.. Азокраситель красного цвета.
Количественное определение. 1. По ГФ метод нитритометрии, после восстановления нитрогруппы до первичной аминогруппы. Индикатор смешанный Тропеолин 00 + Метиленовая синь
2. Броматометрии (бромируется ароматическое ядро в орто-положении) 3. Аргентометрии (определение Cl- после щелочного гидролиза) 4. Фотоколориметрия (основана на образовании азокрасителей после восстановления нитрогруппы)
Левомицетин В аптечной практике готовят раствор левомицетина 0,25% на изотоническом растворе NaCl Левомицетина - 0,25 NaCl -0,9 H2O – до 100 мл
Качественный анализ. 1. Cl- c AgNO капель раствора + 5 мл 10% NaOH и t0 появляется желтое окрашивание, переходящее в красно-оранжевое (левомицетин)
Количественное определение. 1. Метод йодометрии обратное титрование. 5мл 10% NaOH + 2мл раствора левомицетина + 2мл 0,1моль/л J2, кипятят на плитке 3-4 минуты, охлаждают под струей воды + 2мл 10% раствора KJ + 5мл раствора H2SO4 и выделившийся J2 титруют Na2S2O3 0,1моль/л, Индикатор раствор крахмала 1мл до обесцвечивания синей окраски. Э= Т=0, %=((VJ2·Kп – VNa2S2O3· Kп) · T ·100)/2мл Не мешают NaCl, H3BO3
2 Перманганатометрия. 2 мл раствора 0,02 моль/л + 0,5 мл 2% NaOH, смесь перемешивают 1,5 минуты + 4 капли раствора H2SO4 + 4 капли раствора KJ 5% + 0,5 мл крахмала, выделившийся J2 оттитровывают 0,02 моль/л Na2S2O3идо обесцвечивания синей окраски. F=1\5 Т=0, %=((VKMnO4 ·Kп - V Na2S2O3·Kп)·Т·100)/g
3.Куприметрический метод, прямое титрование. Метод основан на образовании комплексного соединения левомицетина с меди сульфатом в щелочной среде. F=2
1мл раствора прибавляют несколько крупинок индикатора мурексид + 2 капли раствора NaOH 10%, медленно титровать по каплям 0,01 моль/л CuSO4 от фиолетовой окраски до коричневой. Параллельно контрольный опыт (не мешает в смеси новокаин, дикаин, NaCl, атропина сульфат) мешают кислота H3BO3, пилокарпина гидрохлорид.
Применение. Для лечения брюшного тифа, дизентерии, бруцеллеза, коклюша, гонореи, тифа и других заболеваний. Назначают внутрь. Форма выпуска – порошок, таблетки, покрытые оболочкой, в капсулах, в виде свечей, мази 1% РД=1,0 СД=4,0 Хранение. Список Б в хорошо укупоренных банках оранжевого стекла.
Контрольные вопросы для закрепления: 1.Какой реакцией доказывают наличие первичной ароматической нитрогруппы? 2.Какая реакция лежит в основе нитритометрии? 3.Какая реакция лежит в основе куприметрического метода?
Рекомендуемая литература Обязательная: 1. Глущенко Н.Н., Плетнева Т.В., Попков В.А. Фармацевтическая химия. М.: Академия, с. с Государственная фармакопея Российской Федерации/ Издательство «Научный центр экспертизы средств медицинского применения», с.:ил. Дополнительная: 3.Беликов В. Г.Фармацевтическая химия. – 3-е изд., М., МЕДпресс-информ с:ил. Электронные ресурсы: 1. Фармацевтическая библиотека [Электронный ресурс]. URL: tekhnologija/9