Сиротские лекарства и оценка медицинских технологий Minna Kaila, MD, PhD, Adjunct Professor Pediatric Allergist, EPA Senior Medical Officer, FinOHTA /STAKES minna.kaila(at)stakes.fi

Определение сиротских лекарств СтранаЧисло больных менее: Распространенность (на 10 тыс. населения) США Япония Австралия ЕС Великобритания («ультра- сиротские») McCabe C, Claxton K, Tsuchiya A. Orphan drugs and the NHS: should we value rarity? BMJ 2005;331:1016-9

Сколько болезней ? Описано около редких болезней Большинство из них - генетические Редкие болезни поражают мало человек По европейскому определению: менее 1 человека из Или менее человек в США, согласно американскому определению [1].1

Специальное законодательство в этой области было впервые введено в США (Акт о сиротских лекарствах, US Orphan Drug Act, 1983) [3], потом:3 В Японии (1993), В Австралии (1998), В Европе (1999) [4].4 онкология, иммунология и нарушения обмена С момента принятия Акта о сиротских лекарствах в США сиротскими были признаны лекарства и биологических продукта, и 266 сиротских продукта было одобрено Администрацией по контролю за лекарствами и пищевыми продуктами (FDA). Европа: 4 года спустя 271 продукт был признан сиротским, и 18 – зарегистрирован как сиротский. The European Rare Diseases Therapeutic Initiative Alain Fischer,* Pascale Borensztein, and Claire Roussel PLoS Med September; 2(9): e243. Published online 2005 August 23. doi: /journal.pmed Бетаин (Betaine, Cystadane; Orphan Europe SARL): дополнительное лечение гомоцистеинурии (цистатион-β-синтаза) < 1:

Основной стимул для производителей сиротских продуктов - это, возможно, обещанная эксклюзивная позиция на рынке: 7 лет в США [2]2 И 10 лет – в Европе, –начиная со дня регистрации.

Примеры «ультра-сиротских» лекарств ConditionЛекарствоСтатусРасходы на одного больного в год, англ. фунты Врожденный дефицит сукразы-изомальтазы Сакрозидаза (Sacrosidase) Зарегистрировано3 800 Эссенциальная тромбоцитопения Анагрелид (Anagrelide)Зарегистрировано4 295 Гастроинтестинальные стромальные опухоли Иматиниб (Imatinib)Зарегистрировано Болезнь ГошеМиглюстат (Miglustat)Зарегистрировано Болезнь ГошеИмиглюцераза (Imiglucerase) Зарегистрировано Болезнь ФабриАгалзидаза (Agalsidase)Зарегистрировано Мукополисахаридоз 1Ларонидаза (Laronidase)Зарегистрировано Наследственная тирозинемия (1) Ортадин (Ortadin)ЗарегистрированоНеизвестно Синдром ХантераИдурсульфас (Idursulfas) Начальная стадия клинических испытаний Неизвестно Мукополисахаридоз VIАриплаза (Aryplase)Заявлено к регистрации Неизвестно Болезнь Нимана-ПикаOGT 923Начальная стадия клинических испытаний Неизвестно McCabe C & al. Orphan drugs and the NHS: should we value rarity? BMJ 2005;331:1016-9

(1) Примерно 6-7 тыс. редких болезней. Имеются сложности с постановкой точного диагноза, получением адекватной информации о болезни, и доступом к квалифицированным специалистам. (2) Компании сами не проводят исследований (ограниченный рынок) (3) В 2000 г. ЕС приняты регулирующие документы, нацеленные на продвижение разработок сиротских лекарств. (4) В Европе статус сиротского приобретает лекарство для болезни с распространенностью менее 5 случаев на населения. (5) Компании получают различные виды финансовой поддержки и право 10-летней монополии на рынке. (6) С апреля 2000 по апрель 2005 г. 268 медицинских продукта получили статус сиротских в Европе и 22 были зарегистрированы. (7) Доступность варьирует в Европейских странах : стоимость года лечения (до на пациента). Продажи иматиниба в 2005 г. составили долл. (8) Только 5 лекарств из получивших статус сиротских до мая 2005 г. предназначались для лечения болезней, которые раньше не лечились. (9) Клиническая оценка сиротских лекарств затруднена из-за небольшого числа пациентов, подходящих для участия в исследованиях. Некоторые сиротские лекарства адекватно проверяются до вывода рынок. Другие не сравнивают с уже существующим лечением. Во многих случаях используют суррогатные критерии эффективности. Эти методологические недостатки ни в коей мере не ограничиваются только сферой сиротских лекарств. (10) Не все сиротские лекарства на самом деле представляют собой прорыв в лечении. Клинические исследования должны продолжаться и после вывода на рынок. (11) Больше лекарств с убедительно доказанной эффективностью и безопасностью не доступно для пациентов, которые ранее не могли получать эффективного лечения. Однако есть слишком много дублирования и слишком мало оценок, и слишком много лекарств очень дорогих, что означает, что пациенты во многих странах Европы не получают причитающейся им пользы. И слишком много редких болезней по-прежнему игнорируется. ОЦЕНКА ЛЕКАРСТВ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ РЕДКИХ БОЛЕЗНЕЙ В ЕВРОПЕ (Drugs for rare diseases: mixed assessment in Europe. Prescrire Int Feb;16(87):36-42)

Законодательство ресурсы & скорость обеспечения доступности сиротских лекарств разные в 15 странах Европы (EMEA): СтранаРанний доступ (до регистрации)ДоступностьКомментарии ГерманияНетЛегкаяНет АвстрияИспользование «из сострадания» или по запросу на конкретного пациента МедленнаяНет БельгияТо жеМедленная++Нет ДанияТо жеСложнаяНет ФинляндияТо жеСложнаяНет ФранцияВременная регистрацияБыстраяКоординация на уровне OMS ИспанияИспользование «из сострадания» или по запросу на конкретного пациента КлассическаяНет ГрецияТо жеКлассическаяНет ИрландияТо жеКлассическаяНет ИталияВременная регистрацияКлассическаяНет ЛюксембургИспользование «из сострадания» или по запросу на конкретного пациента КлассическаяНет НидерландыТо жеКлассическаяДолжны обсуждаться меры по улучшению ситуации ПортугалияЗависит от ситуации Специальные фонды ВеликобританияИспользование «из сострадания» или по запросу на конкретного пациента МедленнаяРассматриваются как дорогие технологии ШвецияТо жеЛегкаяНет

McCabe C, Claxton K, Tsuchiya A. Orphan drugs and the NHS: should we value rarity? BMJ 2005;331: Должны ли мы по-разному оценивать поддержание здоровья двух человек из- за того, что один страдает редкой, а другой – распространенной болезнью? Затраты на QALY или год сохраненной жизни, англ. фунты Бета-интерферон, 10 лет (рассеянный склероз) Инфликсимаб (болезнь Крона) Бета-интерферон, 20 лет (рассеянный склероз) Иматиниб (бластный криз хронического миелолейкоза) Оксалиплатин (колоректальный рак) Рилузол (болезнь моторного нейрона) Иматиниб (хронический миелолейкоз) Иматиниб (фаза акселерации миелолейкоза) Иринотекан (колоректальный рак) Темозоламид (рак мозга) Топотекан (рак мозга) Имплантация дефибриллятора (аритмия) Инфликсимаб (тяжелая болезнь Крона) Оксалиплатин (резекция опухоли) Иринотекан (колоректальный рак) Этернасепт (ЮРА) Гемцитабин (рак поджелудочной железы) Паклитаксол (рак яичника) Гормон роста (у детей)

Вопрос Рассмотрим 2 группы людей со сходными заболеваниями – J – редкая болезнь (1 на 10 тыс.), а K – более распространенная (1 на тысячу). Это приемлемо, что больные болезнью J не получают лечения просто потому, что она редкая? Предположим, стоимость лечения одного случая J – 1000 англ. фунтов, K англ. фунтов, а бюджет – 1000 фунтов. Реальный выбор: или один человек с J, или 10 человек с K. Поддержание здоровья 1 человека с болезнью J в 10 раз ценнее, чем человека с болезнью K? Почему здоровье одного оценивается дешевле просто из-за того что он страдает распространенной болезнью?

*Законодательство ЕС поощряет фармкомпании разрабатывать лекарства для лечения редких болезней, но их часто высокая цена и необходимость длительного применения провоцируют дискуссии о возможности обеспечения их доступности и об их затратной эффективности.. *Исследовать, сколько лекарств разрабатывается для очень редких состояний. *Редкое состояние мы определили как встречающееся с частотой менее 1 : , и выявляли лекарства на стадии II, III клинических испытаний или находящиеся на предрегистрационной стадии; источник информации – коммерческие базы данных. *Было выявлено 42 очень редких состояния, для которых по крайней мере одно лекарство находилось на поздней стадии клинических испытаний, а всего 113 лекарств в разработке (17 для как минимум двух показаний). 16 находились на предрегистрационной стади, 29 – на стадии III, 65 – на стадии II, одно лекарство одновремено находилось на стадиях II и предрегистрационной (для разных показаний), и 2 лекарства – на стадиях II и III (для разных показаний). *Не все разрабатывающиеся лекарства будут выведены на рынок, но вероятно что многие будут. Доступность и методы оценки затратной эффективности потребуют обсуждения, чтобы была ясная политика в сфере принятия решений в этой области.. СКОЛЬКО ЛЕКАРСТВ НУЖНО ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ОЧЕНЬ РЕДКИХ БОЛЕЗНЕЙ (Quantifying emerging drugs for very rare conditions. Miles KA, Packer C, Stevens A. National Horizon Scanning Centre, Birmingham) QJM 2007;100 (5):291-5 MAY

McCabe C & al BMJ 2005 Существующие процедуры оценки уже позволяют использовать заниженные стандарты доказательности для сиротских лекарств Затраты и результаты не могут обосновать использование сиротских лекарств Споры по поводу измерения и оценки исходов относятся в равной степени к сиротским лекарствам и лекарствам для лечения распространенных состояний Оценивать исходы лечения редких болезней как более ценные по сравнению с исходами лечения распространенных состояний не совместима с принципами равенства и справедливости Затратная эффективность сиротских лекарств должна оцениваться так же, как и для других технологий

Drummond M & al. Assessing the economic challenges posed by orphan drugs. IJTAHC 2007;23:1 Текущая ситуация, когда компании стимулируют разрабатывать сиротские лекарства, доступ к которым ограничен из-за дефицита средств, не есть экономически эффективна для общества и неудовлетворительна с точки зрения пациентов и фарминдустрии. А именно: стимулы должны касаться не только разработки методов лечения лечения редких болезней, но и обеспечения доступности этого лечения для пациентов, и возмещения затрат. Стандартные процедуры оценки медицинских технологий, возможно, не полностью определяют социальное значение отдельных технологий, и явно есть серьезные недостатки в оценке сиротских лекарств. Следовательно, требуется больше исследований методов оценки социальной значимости медицинских технологий и методов финансирования разработки и использования сиротских лекарств.

Сиротские лекарства - проблемы Меньше доказательств эффективности – и безопасности Часто влияют только на суррогатные исходы Затраты часто высоки (иногда очень высоки) –Затраты на QALY часто гораздо выше, чем обычно использующееся пороговое значение Влияние на бюджет разное: –Небольшое при редких болезнях –Большое при «распространенных» сиротских болезнях

Что значат эти проблемы? Могут искажать процесс принятия решений –Какие доказательства необходимы для одобрения? Могут нарушать пороговое значение соотношения затрат на QALY –Почему должно использоваться другое пороговое значение? Определение сиротского статуса носит случайный характер –? Болезнь с частотой 5 / в ЕС? Связь между затратами и ценой часто неясна Много новых сиротских лекарств будет разработано в перспективе

ИТОГО Сканирование горизонта: что разрабатывается? Совершенствование методологии оценки медицинских технологий Избежать дублирования –EuroScan –Европейское сотрудничество в сфере ОМТ Политические аспекты –Редкие и типичные болезни – равенство & доступность –Болезнь Фабри в Финляндии: на основании доступных опубликованных данных омбудсмен решил, что доказательств достаточно и необходимо всех лечить

Наследственные болезни в Финляндии Программа, которая позволила описать генетический профиль популяции. 35 наследственных болезней встречается в Финляндии чаще, чем в других популяциях. Большинство болезней наследуется по аутосомному рецессивному типу, две – по аутосомному доминантному и 2 – по Х хромосоме. Недавние исследования выявили вовлеченные гены и причинные мутации для 29 болезней

Anttonen AK, Metzidis A, Avela K, Aula P, Peltonen L. findis.org – Finnish Disease Database.

Наследственные болезни в Финляндии Аспартилглюкозаминурия: 1/ (>250) Аутоиммунная полиэндокринопатическая кандидиазная эктодермальная дистрофия : 1/ (>80) Гипоплазия хряща и волос: 1/ (>150) Хориодермия: 2/год? (>100) Синдром Кохена: 1/ (>30) Врожденная хлоридная диарея: 1/ (>50) Врожденный дефицит лактазы: 1/ (>40) Врожденный нефроз: 1/8 000 (300) Врожденная плоская роговица: 1/ (90) Диастрофическая дисплазия: 1/ (200) Семейный амилоидоз, финского типа : 1/6 000 (распространенность) (>400) Финский вариант позднего инфантильного нейронального цероидного липофусциноза : 1/ (>30) Резистентность яичников к фолликуло-стимулирующему гормону: 1/ (>30) GRACILE –синдром : 1/ (20) Спиральная атрофия хориоидной оболочки и сетчатки: 1/ (>80) Гидролетальный синдром: 1/ (>50) Инфантильный нейрональный цероидный липофусциноз : 1/ (>150) IИнфантильная спиноцеребеллярная атаксия : 1/ (20) Летальный артрогриппоз с болезнью передних рогов: 1/ (20) Летальный врожденный синдром контрактур : 1/ (60) Лизинурическая непереносимость белка: 1/ (50) Синдром Меккеля : 1/ (>100) Семейный перикардит (нанизм Малибрея): 1/ (80) Мышечно-глазо-мозговая болезнь: 1/ (>20) Некетоновая гиперглицинемия : 1/ (>40) Инфантильная прогрессирующая энцефалопатия (синдром «PEHO») : 1/ (>20) Остеодисплазия поликистозная липомембранозная со склерозирующей лейкоэнцефалопатией : 1/ (>30) Прогрессирующая эпилепсия с умственной отсталостью : 1/ (>20) Прогрессирующая миоклональная эпилепсия : 1/ (200) RAPADILINO – синдром : 1/ (>10) Ретиносхизис: 1/ (распространенность) (>300) Селективная интестинальная мальабсорбция витамина B12: 1/ (40) Болезнь накопления сиаловой кислоты: 1/ (100) Тибиальная мышечная дистрофия: 3/год? (>250) Синдром Ушера, тип III: 1/ (100)

Запрос Доступна молекула? Спонсируемые исследования Остановка процесса Особое соглашение между промышленностью и учеными Доклинические исследования Многообещающие результаты Промышленность заинтересовалась РЕГИСТРАЦИЯ ПОИСК НОВОГО РАЗРАБОТЧИКА РЕГИСТРАЦИЯ Лечение редкой болезни Стратегическая молекула ДА НЕТ ДА НЕТ