Особенности обследования и лечения бесплодия у пациенток старшей возрастной группы Боярский К.Ю., Гайдуков С.Н. Кафедра акушерства и гинекологии ГОУ СПБГПМУ Перинатальный центр ГОУ СПБГПМУ Клиника лечения бесплодия «ГЕНЕЗИС», Санкт-Петербург 10 октября 2013 г.

Патофизиологические механизмы работы репродуктивной функции женщины после 40лет

Определение Бесплодие – это отсутствие беременности в течении 12 месяцев у супружеской пары, при условии наличия регулярной половой жизни (не менее 2 раз в неделю) Бесплодие – это отсутствие беременности в течении 12 месяцев у супружеской пары, при условии наличия регулярной половой жизни (не менее 2 раз в неделю) У молодых пациенток ( < 25 лет) при необъяснимом бесплодии можно отложить активные мероприятия до 2 лет У молодых пациенток ( < 25 лет) при необъяснимом бесплодии можно отложить активные мероприятия до 2 лет У пациенток старшей возрастной группы (> 38 лет) активные мероприятия следует начинать через 6 месяцев после безуспешных попыток получить беременность У пациенток старшей возрастной группы (> 38 лет) активные мероприятия следует начинать через 6 месяцев после безуспешных попыток получить беременность

Обследование при бесплодии Спермограмма (2 в течении месяца) Спермограмма (2 в течении месяца) Проверка проходимости маточных труб (лапароскопия – хромгидротубация, ГСГ и КУЗГСС) Проверка проходимости маточных труб (лапароскопия – хромгидротубация, ГСГ и КУЗГСС) Определение наличия овуляции (уровень прогестерона на дни цикла, биопсия эндометрия, мониторинг овуляции) Определение наличия овуляции (уровень прогестерона на дни цикла, биопсия эндометрия, мониторинг овуляции) Овариальный резерв ( АМГ, уровни ФСГ и ЛГ на 2-3 д.ц., ингибин В, подсчет числа антральных фолликулов в первые дни менструальных циклов) Овариальный резерв ( АМГ, уровни ФСГ и ЛГ на 2-3 д.ц., ингибин В, подсчет числа антральных фолликулов в первые дни менструальных циклов) Определение пролактина и ТТГ Определение пролактина и ТТГ Гистероскопия и МРТ Гистероскопия и МРТ Антиспермальные и антифосфалипидные антитела Антиспермальные и антифосфалипидные антитела Скрытые инфекции (хламидиоз, микоплазма, уреаплазма, трихомониаз, ВПЧ) Скрытые инфекции (хламидиоз, микоплазма, уреаплазма, трихомониаз, ВПЧ)

Особенности репродуктивной системы человека и необычные болезни Менопауза (не встречается даже у высших приматов), нет экспериментальной модели Менопауза (не встречается даже у высших приматов), нет экспериментальной модели Рак яичников (цистаденокарциномы фактически не встречаются у животных) Рак яичников (цистаденокарциномы фактически не встречаются у животных) Гемохориальная плацента с высокой степенью инвазии трофобласта. Процесс имплантации фактически не изучен. Гемохориальная плацента с высокой степенью инвазии трофобласта. Процесс имплантации фактически не изучен. Эндометриоз (сложно создать экспериментальную модель) Эндометриоз (сложно создать экспериментальную модель) Преэклампсия (крайне редко встречается у млекопитающих) Преэклампсия (крайне редко встречается у млекопитающих) Внематочная беременность (редко встречается у млекопитающих, сложно создать модель) Внематочная беременность (редко встречается у млекопитающих, сложно создать модель) Крайне низкая репродуктивная эффективность – низкая частота имплантации в программах ЭКО (частота успеха даже в молодом возрасте не более 60% на цикл, у кролика – 95%) Крайне низкая репродуктивная эффективность – низкая частота имплантации в программах ЭКО (частота успеха даже в молодом возрасте не более 60% на цикл, у кролика – 95%)

Женщины не мужчины Способность к зачатию: У мужчин сохраняется фактически до смерти по причине физиологической старости У мужчин сохраняется фактически до смерти по причине физиологической старости Затухание репродуктивной функции полностью соответствует старению других органов и систем Затухание репродуктивной функции полностью соответствует старению других органов и систем У женщин способность к зачатию прекращается в среднем в года У женщин способность к зачатию прекращается в среднем в года Это выключение репродуктивной функции не соответствует старению других органов и тканей Это выключение репродуктивной функции не соответствует старению других органов и тканей

Менопауза – это необратимое выключение репродуктивной функции женщины за несколько десятков лет до физиологической старости Характерна для людей и не встречается даже у высших приматов Характерна для людей и не встречается даже у высших приматов Этот феномен был обнаружен во все исторические времена и у всех народов Этот феномен был обнаружен во все исторические времена и у всех народов Средний возраст наступления менопаузы имеет малые колебания у народов разных стран Средний возраст наступления менопаузы имеет малые колебания у народов разных стран Мало колеблется в зависимости от условий жизни Мало колеблется в зависимости от условий жизни

Hawkes K., OConnell, Blurton Jones N. И др. «Наличие бабушки, менопауза и эволюция человеческой истории жизни», Proc. Natl. Acad. Sci. USA, v. 95, p , 1998

У человека фактически не пересекаются поколения женщин при деторождении Cant M., Johnstone R. «Репродуктивный конфликт и разделение репродуктивных поколений у человека» Proc. Natl. Acad. Sci. USA, v. 105, , 2008

Наличие бабушки в детстве благоприятно сказывается на карьерном росте человека и на количестве у него детей. Наличие дедушки не оказывает подобного благоприятного воздействия.

2 теории объясняющие наличие феномена менопаузы Теория большого риска беременности в старшей возрастной группе, связанного с акушерскими осложнениями (Williams G., Evolution,1957). Однако исследования последних лет показали, что женщины родившие в возрасте 50 лет в результате программы донации ооцитов имеют ту же частоту акушерских осложнений как и женщины проходившие ту же программу в молодом возрасте. Теория большого риска беременности в старшей возрастной группе, связанного с акушерскими осложнениями (Williams G., Evolution,1957). Однако исследования последних лет показали, что женщины родившие в возрасте 50 лет в результате программы донации ооцитов имеют ту же частоту акушерских осложнений как и женщины проходившие ту же программу в молодом возрасте. Теория репродуктивного альтруизма, которая заключается в том, что раннее выключение репродуктивной системы у женщины способствует воспитанию уже родившихся детей, внуков, а также племянников (Hawkes K., Curr.Anthropol., 1997). Теория репродуктивного альтруизма, которая заключается в том, что раннее выключение репродуктивной системы у женщины способствует воспитанию уже родившихся детей, внуков, а также племянников (Hawkes K., Curr.Anthropol., 1997).

Вероятность беременности на один менструальный цикл у женщины, живущей регулярно половой жизнью, начинает снижаться начиная с лет, что соответствует первому статистически значимому повышению базального уровня ФСГ, и к годам вероятность зачатия уменьшается в 2 раза по сравнению с возрастом лет. Более того, примерно к 42 году жизни, происходит полная потеря способности женщины к зачатию, что происходит, в среднем, за 3 года до начала нарушений менструального цикла и за восемь лет до менопаузы (E. te Velde).

Dunson D. с соавт., Изменение с возрастом вероятности и продолжительности фертильного периода в течении менструального цикла, Human Reproduction, т. 17, стр , 2002

Соотношение возраста последних родов и возраста менопаузы у женщин не применяющих контрацепцию.

Учитывая тот факт, что у одной женщины из 1000, по неизвестной причине, менопауза наступает в 30 лет, у такой женщины способность к зачатию теряется в 22 года. У одной женщины из 100, менопауза наступает в 40 лет и у такой женщины физиологическое время последних родов составляет 32 года. Также было показано, что у тех женщин, которые рожают после 43 лет, менопауза наступает позже среднестатистических показателей, у них реже встречаются спонтанные выкидыши и они в среднем имеют больше, чем в популяции родов в течении жизни. Время менопаузы наиболее точно определяет овариальный резерв и индивидуальную способность женщины к деторождению в позднем репродуктивном возрасте.

Применение контрацептивных препаратов, малое число родов в популяции, частая публикация в желтой прессе сообщений о родах в позднем репродуктивном возрасте создают у общества и даже врачей неправильное представление о вероятности родов у женщин после 40 лет. Первичное бесплодие встречается у женщины в 20 лет в 6%, в 30 лет – 10-15%, в года – 50%. Современная медицина плохо умеет лечить бесплодие после 40 лет, часто единственной альтернативой остается программа донации ооцитов.

Ng E. и Ho P. Старение и ВРТ: потеря времени и денег? Best Practice & Research Clinical Obstetrics and Gynaecology, т. 21, стр. 5-20, 2007 и данные Федеральной Службы Государственной Статистики

Однако существуют наблюдения, что те женщины, у которых было более пяти-десяти родов за жизнь, чаще сохраняют способность родов к 45 годам, чем нерожавшие женщины, либо те у которых было малое количество родов. Эти наблюдения вписываются в общую теорию старения, так называемый принцип use function or lose it. То есть та функция, которая перестает использоваться, теряется. При анализе данных спонтанных беременностей, закончившихся родами, в 4 крупных больницах Израиля, выяснилось, что только 0,2% из них приходится на женщин, чей возраст превышает 45 лет. Также было показано, что более 80% этих женщины имеют более 6 родов в анамнезе и у них меньше, чем в популяции наблюдается частота спонтанных выкидышей (Laufer N. с соавт. Успешные спонтанные беременности у женщин старше 45 лет. Fertility and Sterility, т. 81, стр , 2004). Эти исследования показывают, что пациентки, обращающиеся в клиники бесплодия, могут иметь потенциал зачать беременность ниже, чем в общей популяции женщин того же возраста и это необходимо иметь в виду при консультации пациенток.

Анеуплоидия – основная причина снижения качества ооцитов По мнению журнала Science, 2002 увеличение вероятности анеуплоидии в ооцитах с возрастом женщины является главной загадкой репродукции человека.

Уровень кохезина, белка, играющего важную роль в рекомбинации хромосом и в их расхождении, может снижаться в ооцитах с возрастом. Warren W. и Gooringe K. Молекулярная модель для спорадической анеуплоидии у человека. Trends in Genetics, т. 22, стр , 2006

Зависимость от возраста вероятности наличия ооцитов с нормальным хромосомным набором и с анеуплоидией (проанализировано 1397 ооцитов).

Madankumar R. Возраст и фертильность. Prim Care Update Obs./Gynec., т.10, стр. 45-5, 2003

Что есть сниженный овариальный резерв? Базальный ФСГ > 12 (15) мЕд/Л Базальный ФСГ > 12 (15) мЕд/Л Базальный уровень ингибина В > 45 пг/мл Базальный уровень ингибина В > 45 пг/мл Уровень АМГ < 1 нг/мл Уровень АМГ < 1 нг/мл Число антральных фолликулов (ЧАФ) < 5 Число антральных фолликулов (ЧАФ) < 5

van Disseldorp J и др. «Соотношение между уровнем АМГ в сыворотке крови и возрастом менопаузы.» J Clin Endocrinol Metab Jun;93(6):

Возраст, годы и более Общее число циклов Частоты клинической беременности 27,2-13,9%20,0-6,1%14,8-7,3%19,0-6,6%12,0-3,0%12,9- 0%10,5 -0% Частоты родов17,0-9,1%10,0-4,3%9,2-2,0%7,6-2,0%4,0 – 0%4,5 -0%1,2 – 0% Вероятность беременности и родов снижается, но она есть Вероятность родов сомнительна Равна нулю Частоты наступления клинической беременности и родов у пациенток старше 40 лет и более(анализ 10 исследований с количеством циклов более 100).

Стоимость беременности закончившейся родами полученной в результате ЭКО с применением собственных ооцитов в Австралии в 2002 году. Chambers G. с соавт. Цена родов живым ребенком в результате применения ВРТ: роль возраста при проведении лечения в Австралии. MJA, т. 184, стр , 2006

Длинный протокол 15,5% Короткий протокол 56,1% Протокол с антагонистами 15,0% Естественный цикл 13,4% Протоколы овариальной стимуляции, используемые в программах ЭКО-ПЭ у пациенток старше 40 лет По Tsafrir A. с соавт. RBMonline, т. 14, стр , Проанализированы данные 1217 циклов (381 пациентка) в возрасте от 40 до 46 лет.

Совокупная частота наступления беременности у пациенток лет, 1217 циклов. Tsafrir A. с соавт. Ретроспективный анализ 1217 циклов у пациенток 40 лет и старше. RBMonline, т. 14, стр , 2007

Рекомендации ASRM (2006 г.) по числу пересаженных эмбрионов в зависимости от возраста пациентки Благоприятный прогноз – первая попытка ЭКО, хорошее качество эмбрионов, наличие эмбрионов для замораживания, а также наличие предыдущей успешной попытки ЭКО. В программе донорства ооцитов число пересаженных эмбрионов определяет возраст донора.

FISH

Список рандомизированных контролируемых исследований по изучению эффективности ПГС у пациенток ЭКО. Meyer LR, Klipstein S, Hazlett WD, Nasta T, Mangan P, Karande VC. A prospective randomized controlled trial of preimplantation genetic screening in the "good prognosis" patient. Fertil Steril May;91(5): Meyer LR, Klipstein S, Hazlett WD, Nasta T, Mangan P, Karande VC. A prospective randomized controlled trial of preimplantation genetic screening in the "good prognosis" patient. Fertil Steril May;91(5): Hardarson T, Hanson C, Lundin K, Hillensjö T, Nilsson L, Stevic J, Reismer E, Borg K, Wikland M, Bergh C. Preimplantation genetic screening in women of advanced maternal age caused a decrease in clinical pregnancy rate: a randomized controlled trial. Hum Reprod Dec;23(12): Hardarson T, Hanson C, Lundin K, Hillensjö T, Nilsson L, Stevic J, Reismer E, Borg K, Wikland M, Bergh C. Preimplantation genetic screening in women of advanced maternal age caused a decrease in clinical pregnancy rate: a randomized controlled trial. Hum Reprod Dec;23(12): Schoolcraft WB, Katz-Jaffe MG, Stevens J, Rawlins M, Munne S. Preimplantation aneuploidy testing for infertile patients of advanced maternal age: a randomized prospective trial. Fertil Steril Jul;92(1): Schoolcraft WB, Katz-Jaffe MG, Stevens J, Rawlins M, Munne S. Preimplantation aneuploidy testing for infertile patients of advanced maternal age: a randomized prospective trial. Fertil Steril Jul;92(1): Staessen C, Platteau P, Van Assche E, Michiels A, Tournaye H, Camus M, Devroey P, Liebaers I, Van Steirteghem A. Comparison of blastocyst transfer with or without preimplantation genetic diagnosis for aneuploidy screening in couples with advanced maternal age: a prospective randomized controlled trial. Hum Reprod Dec;19(12): Staessen C, Platteau P, Van Assche E, Michiels A, Tournaye H, Camus M, Devroey P, Liebaers I, Van Steirteghem A. Comparison of blastocyst transfer with or without preimplantation genetic diagnosis for aneuploidy screening in couples with advanced maternal age: a prospective randomized controlled trial. Hum Reprod Dec;19(12): Blockeel C, Schutyser V, De Vos A, Verpoest W, De Vos M, Staessen C, Haentjens P, Van der Elst J, Devroey P. Prospectively randomized controlled trial of PGS in IVF/ICSI patients with poor implantation. Reprod Biomed Online Dec;17(6): Blockeel C, Schutyser V, De Vos A, Verpoest W, De Vos M, Staessen C, Haentjens P, Van der Elst J, Devroey P. Prospectively randomized controlled trial of PGS in IVF/ICSI patients with poor implantation. Reprod Biomed Online Dec;17(6): Debrock S, Melotte C, Spiessens C, Peeraer K, Vanneste E, Meeuwis L, Meuleman C, Frijns JP, Vermeesch JR, D'Hooghe TM. Preimplantation genetic screening for aneuploidy of embryos after in vitro fertilization in women aged at least 35 years: a prospective randomized trial. Fertil Steril Feb;93(2): Debrock S, Melotte C, Spiessens C, Peeraer K, Vanneste E, Meeuwis L, Meuleman C, Frijns JP, Vermeesch JR, D'Hooghe TM. Preimplantation genetic screening for aneuploidy of embryos after in vitro fertilization in women aged at least 35 years: a prospective randomized trial. Fertil Steril Feb;93(2): Twisk M, Mastenbroek S, Hoek A, Heineman MJ, van der Veen F, Bossuyt PM, Repping S, Korevaar JC. No beneficial effect of preimplantation genetic screening in women of advanced maternal age with a high risk for embryonic aneuploidy. Hum Reprod Dec;23(12): Twisk M, Mastenbroek S, Hoek A, Heineman MJ, van der Veen F, Bossuyt PM, Repping S, Korevaar JC. No beneficial effect of preimplantation genetic screening in women of advanced maternal age with a high risk for embryonic aneuploidy. Hum Reprod Dec;23(12): Mersereau JE, Pergament E, Zhang X, Milad MP. Preimplantation genetic screening to improve in vitro fertilization pregnancy rates: a prospective randomized controlled trial. Fertil Steril Oct;90(4): Mersereau JE, Pergament E, Zhang X, Milad MP. Preimplantation genetic screening to improve in vitro fertilization pregnancy rates: a prospective randomized controlled trial. Fertil Steril Oct;90(4): Staessen C, Verpoest W, Donoso P, Haentjens P, Van der Elst J, Liebaers I, Devroey P. Preimplantation genetic screening does not improve delivery rate in women under the age of 36 following single-embryo transfer. Hum Reprod Dec;23(12): Staessen C, Verpoest W, Donoso P, Haentjens P, Van der Elst J, Liebaers I, Devroey P. Preimplantation genetic screening does not improve delivery rate in women under the age of 36 following single-embryo transfer. Hum Reprod Dec;23(12): Mastenbroek S, Twisk M, van Echten-Arends J, Sikkema-Raddatz B, Korevaar JC, Verhoeve HR, Vogel NE, Arts EG, de Vries JW, Bossuyt PM, et al. In vitro fertilization with preimplantation genetic screening. N Eng J Med (2007) 357:9–17 Mastenbroek S, Twisk M, van Echten-Arends J, Sikkema-Raddatz B, Korevaar JC, Verhoeve HR, Vogel NE, Arts EG, de Vries JW, Bossuyt PM, et al. In vitro fertilization with preimplantation genetic screening. N Eng J Med (2007) 357:9–17 Stevens J, Wale P, Surrey ES, Schoolcraft WB, Gardner DK. Is aneuploidy screening for patients aged 35 or over beneficial? A prospective randomized trial. Fertil Steril (2004) 82:S249–S249 Stevens J, Wale P, Surrey ES, Schoolcraft WB, Gardner DK. Is aneuploidy screening for patients aged 35 or over beneficial? A prospective randomized trial. Fertil Steril (2004) 82:S249–S249 Jansen RP, Bowman MC, de Boer KA, Leigh DA, Lieberman DB, McArthur SJ. What next for preimplantation genetic screening (PGS)? Experience with blastocyst biopsy and testing for aneuploidy. Hum Reprod (2008) 23:1476–1478. Jansen RP, Bowman MC, de Boer KA, Leigh DA, Lieberman DB, McArthur SJ. What next for preimplantation genetic screening (PGS)? Experience with blastocyst biopsy and testing for aneuploidy. Hum Reprod (2008) 23:1476–1478.

Эффект предимплантационного генетического скрининга на вероятность прогрессирующей беременности у пациенток старшей возрастной группы: РКИ и мета-анализ ПГС значительно уменьшает вероятность прогрессирующей беременности у пациенток старшей возрастной группы.

Эффект предимплантационного генетического скрининга на вероятность прогрессирующей беременности у пациенток разного возраста: РКИ Twisk M. и др. Отсутствие положительного эффекта ПГС у пациенток старшей возрастной группы. Hum Reprod, т. 23, стр , 2008 ПГС не повышает вероятности прогрессирующей беременности у пациенток разного возраста

Комментарий редактора Предимплантационный генетический скрининг: конец дела?

Рекомендации Практического Комитета Американского Общества Репродуктивной Медицины Имеющиеся доказательства не поддерживают использование предимплантационного генетического скрининга для повышения вероятности родов у: пациенток старшей возрастной группы пациенток старшей возрастной группы пациенток с многочисленными неудачными попытками ЭКО в анамнезе пациенток с многочисленными неудачными попытками ЭКО в анамнезе пациенток с привычным невынашиванием беременности пациенток с привычным невынашиванием беременности Практический Комитет АОРМ Предимплантационный генетический скрининг: мнение Практического Комитета. Fertil Steril, т. 88, стр , 2007

Рекомендации Британского Общества Фертильности Имеющиеся доказательства показывают, что предимплантационный генетический скрининг не повышает вероятность частоты беременности и не снижает вероятности выкидышей у пациенток старше 35 лет. Клинические исследования показывают, что частота родов может значительно уменьшаться после применения предимплантационного генетического скрининга. Имеющиеся доказательства показывают, что предимплантационный генетический скрининг не повышает вероятность частоты беременности и не снижает вероятности выкидышей у пациенток старше 35 лет. Клинические исследования показывают, что частота родов может значительно уменьшаться после применения предимплантационного генетического скрининга. БОФ: новые рекомендации по применению ПГС 12 июня 2008 г. Anderson RA, Pickering S. The current status of preimplantation genetic screening: British Fertility Society Policy and Practice Guidelines. Hum Fertil (Camb) Jun;11(2):71-5. Современное состояние предимплантационного генетического скрининга: политика и практические рекомендации Британского Общества Фертильности

Некоторые правила роста эндометрия Минимальный период за который эндометрий может вырасти составляет 5-7 дней и продолжительность назначения эстрагенов дней не является необходимым. Если эндометрий не достигает нужных параметров назначение может быть продолжен. Продолжительность назначения может быть три недели и более. Минимальный период за который эндометрий может вырасти составляет 5-7 дней и продолжительность назначения эстрагенов дней не является необходимым. Если эндометрий не достигает нужных параметров назначение может быть продолжен. Продолжительность назначения может быть три недели и более. Назначение эстрадиола с нарастающей дозировкой не является необходимым. Назначение эстрадиола с нарастающей дозировкой не является необходимым. Во время фолликулярной фазы толщина эндометрия может меняться в зависимости от уровня эстрадиола и эти изменения не являются фатальным. Во время фолликулярной фазы толщина эндометрия может меняться в зависимости от уровня эстрадиола и эти изменения не являются фатальным. Назначение агонистов у пациенток с сохраненной функцией яичников не является обязательным. Назначение агонистов у пациенток с сохраненной функцией яичников не является обязательным.

Применение схем подготовки эндометрия с агонистами люлиберина и без применения данных препаратов.

Особенности течения бесплодия у пациенток после 40 лет Боярский К.Ю., Гайдуков С.Н. Клиника «ГЕНЕЗИС» Кафедра акушерства и гинекологии СПБГПМА 9-10 октября 2013 г. Геленджик

Remohi J. с соавт. «Толщина эндометрия и концентрация эстрадиола в сыворотке крови как факторы прогноза исхода в программе донации ооцитов», Hum.Repr., т. 12, стр , 1997 Корреляция между уровнем эстрадиола в сыворотке крови и толщиной эндометрия.

Krasnow J. с соавт. «Сравнение влияния трансдермального и перорального путей применения эстрадиола на рецептивность эндометрия», Fertil.Steril., т. 65, стр , 1996 В данном исследовании были изучены особенности рецептивности эндометрия при пероральном и трандермальном применения эстрадиола. Было показано, что трансдермальный эстрадиол может вызывать адекватный рост эндометрия с выраженными показателями рецептивности, несмотря на более низкую концентрацию эстрадиола в крови. Авторы полагают, что супрафизиологические уровни эстрадиола при пероральном применении могут отрицательно влиять на рецептивность эндометрия.

Использование эстрадиола во время стимуляции. Эстрадиол во время лютеиновой фазы Эстрадиол с 7 дня стимуляции и во время лютеиновой фазы Контроль Частота имплантации 35,9%49,4%17,6% Толщина эндометрия (мм) 10,311,611,1 Частота выкидыша16,1%16,0%20,0% Kornilov N. et al. Эффект экзогенного эстрадиола на исход ЭКО., O-052, ESHRE-1999

Теоретическая часть Из инструкции на Дивигель

Теоретическая часть Из инструкции на Прогинову grls.rosminzdrav.ru

Теоретическая часть Преимущества трансдермальных эстрогенов Отсутствие первичного печеночного метаболизма Биодоступость 82% против 3% у оральных форм Снижение риска венозных тромбозов в 2 раза Для достижения эквивалентного роста эндометрия требуется меньшая дозировка Отсутствие влияния на ЖКТ Поддержка равномерной концентрации эстрадиола в крови и органах-мишенях

Листовка «Венозные тробмозы»