« Фармакотерапия при коморбидной патологии: фокус на доказательную медицину и фармакоэкономику » Профессор М.В. Журавлева Первый МГМУ им. И.М.Сеченова 9 апреля 2014 Москва

Лекарственные препараты – проблема выбора Нитроглицерин – 25 ЛП Нитроглицерин – 25 ЛП Пенициллин – 55 ЛП Пенициллин – 55 ЛП Парацетамол – 125 ЛП Парацетамол – 125 ЛП Диклофенак – 205 ЛП Диклофенак – 205 ЛП ИТОГО – на основе 4 ЛС создано 410 ЛП ИТОГО – на основе 4 ЛС создано 410 ЛП ВСЕГО – на основе 1230 фармацевтических субстанций ВСЕГО – на основе 1230 фармацевтических субстанций создано создано лекарственных препаратов лекарственных препаратов

761, Росстат, 2013 год 18% 2012 Динамика коэффициента смертности населения РФ от болезней системы кровообращения (число умерших на 100 тысяч населения)

Структура коморбидности в клинике внутренних болезней Вёрткин А.Л., Ховасова Н.О., Скотников А.С., 2012

Структура коморбидности и её возрастные различия (анализ 3239 аутопсий ( г.г. )) Количество заболеваний Мужчины (n=544) Женщины (n=517) Вёрткин А.Л., Скотников А.С., 2012

Коморбидность-независимый фактор риска летального исхода. Основные причины летальных исходов при коморбидности Вёрткин А.Л., Ховасова Н.О., Скотников А.С., 2012

Мужчины Женщины 39,2% 41,1% 42,545 млн. АД >=140/90 мм рт.ст. Распространенность АГ в России Р.Г.Оганов 2010г.

Поддержание целевого уровня АД в течение 1года ВКНЦ21.4% Воронеж1.8% Свердловская крепость1.8% Нижний Новгород13% Томск16.2% Московская область10.1% С. Петербург3.6% Саратов13.1% Волгоград43.8% Хабаровск20.3% Барнаул46.7% Краснодар10.6% Керчь33.4% Е. И. Чазов, 2007

Летальный исход Невозможно самообслуживание Восстанавливают профессиональную деятельность Скворцова В.И. Ж. Неврологии и психиатрии. 2007; Исходы инсульта в РФ Частичная инвалидизация 13%

Основные этапы, цели и индикаторы Стратегии развития фармацевтической промышленности Российской Федерации до 2020 года

ДЕПАРТАМЕНТ ЗДРАВООХРАНЕНИЯ ГОРОДА МОСКВЫ 12 Доля отечественных препаратов в реализации ОНЛП г. Москвы в 2013г. (октябрь) (по количеству упаковок)

ДВА ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТА СЧИТАЮТСЯ БИОЭКВИВАЛЕНТНЫМИ, ЕСЛИ ОНИ ОБЕСПЕЧИВА-ЮТ ОДИНАКОВУЮ БИО- ДОСТУПНОСТЬ ЛЕКАР- СТВЕННОГО СРЕДСТВА Субстанция ЛС Производство АПроизводство В Материнский продукт или зарегистрированный аналог Наполнитель А Генерик Наполнитель В Изготовление ЛС + Медленное развитие эффекта или быстрый спад Одинаковая скорость и Степень всасывания один эффект Отсутствие эффекта или побочные эффекты

« Доказательная медицина » - научный метод, в основе которого лежит сбор, анализ и обобщение результатов клинических исследований, проведённых по строгой методологии, и внедрение полученной информации в клиническую практику Черезклинические рекомендации рекомендации мировой опыт и знания становятся доступными врачу любого возраста и уровня знаний

ПЕРИНДОПРИЛ предотвращает инсульт Основная цель исследования : Основная цель исследования : определить влияние гипотензивной терапии на основе иАПФ ПЕРИНДОПРИЛА на риск возникновения повторного инсульта у пациентов, перенесших церебро-васкулярное заболевание. определить влияние гипотензивной терапии на основе иАПФ ПЕРИНДОПРИЛА на риск возникновения повторного инсульта у пациентов, перенесших церебро-васкулярное заболевание. Reference: Neal B, MacMahon S. J Hypertens. 1995;13: пациентов, перенесших инсульт или транзиторную ишемическую атаку пациентов, перенесших инсульт или транзиторную ишемическую атаку

Парнавел полностью биоэквивалентен оригинальному периндоприлу (Престариум ®, Лаборатории Сервье, Франция) Усредненные значения концентраций периндоприлата (нг/мл) в плазме крови 18 добровольцев после приема внутрь препаратов Парнавел 8мг (ООО «Озон», Россия) и Престариум ® 8 мг («Лаборатории Сервье», Франция) Исследование на биоэквивалентность препаратов перидоприла: Парнавел и Престариум. Исследование проводили: ГУЗ ГКБ 23 Медсантруд, Москва (отбор и госпитализация добровольцев); Научно-производственный центр Пробиотек, Москва (аналитическая часть исследования, статистический анализ)

Дизайн исследования *Примечание: пациентам с АГ 2 степени с высоким и очень высоким риском развития ССО назначалась комбинация из 2-х препаратов в низкой дозе (периндоприл + индапамид) СМАД –суточное мониторирование АД 17

Динамика показателей СМАД на фоне терапии периндоприлом. Динамика показателей СМАД на фоне терапии периндоприлом АД, мм рт. ст.

Компьютерный анализ ноотропной активности Название препарата Ноотропный эффект, % А1,%А2,%А3,%А4,%А5,%А6,% Каптоприл44, ,7- Эналаприл65,537,850,9--50,6 Лизиноприл61,833,6--44,256,0- Периндоприл60,933,4-37,235,339,5 Квинаприл65,138,3-37,0-42,9 Рамиприл63,338,636,940,9-37,3 Моноприл30,9---70,763,231,3 Пирацетам81,743,342,5-38,634,2- Амлодипин Гидрохлоротиазид ,2 Примечания. Приведены значения Ра, превышающие 30%, для каждого вида активности: А1 – агонист М2- холинорецепторов; А2 – стимулятор высвобождения ацетилхолина; А3 – стимулятров высвобождения 5- гидрокситриптамина; А4 – антагонист ГАМК-рецепторов ; А5 – ингибитор Ч-Про дипептидазы; А6 – агонист глутаматных рецепторов.

Результаты исследования

Фармакоэкономический анализ * (на октябрь 2012 г). Стоимость гипотензивных препаратов * 21 Лекарственное средство (МНН) Торговое название препарата, фирма и страна- производитель Доза препарата в таблетке и кол-во таблеток в одном стандарте Стоимость одного стандарта (руб.) Стоимость 1 мг препарата (руб.) Периндоприл Престариум А, Servier, Франция. 5 мг, ,1 Парнавел, OOO Озон, Россия. 4 мг, ,1

Фармакоэкономический анализ Прямые затраты на лекарственные препараты: Лечение поддерживающими дозами Престариума (7,25 мг): в течение 1 года: 22,5 руб. х 365 = 8212,5 руб. Лечение поддерживающими дозами Парнавела (5,8 мг): в течение 1 года: 12,2 х 365 = 4453 руб. Расчет разницы затрат проведем по формуле: CMA = DC1 – DC2 CMA = 8212,5 – 4453,0 = 3759,5 (руб.) Примечание: CMA – показатель разницы затрат, DC1 – прямые затраты на престариум, DC2 – прямые затраты на парнавел. 22

Доклинические исследования и разработка Клинические исследования и разработка Проверка данных Продажа препарата Фаза I Фаза II Фаза III Фаза IV Исследования на животных Долговременные Краткосрочные Регистрация Заявление на регистраци ю 1-3 г. (в ср. 16 мес) 2-10 лет (в ср. 5 лет) 2 мес. -7 лет (в ср. 2 года) Синтез Схема разработки нового препарата

ЦИТОФЛАВИН Цитофлавин является сбалансированным комплексом из двух метаболитов (янтарная кислота, инозин) и двух коферментов витаминов (рибофлавин мононуклеотид - витамин В 2, никотинамид - витамин РР). и двух коферментов витаминов (рибофлавин мононуклеотид - витамин В 2, никотинамид - витамин РР). Оригинальность идеи: Лечебный эффект синергичного действия четырех компонентов Цитофлавина в оптимальных дозировках существенно выше, чем при раздельном применении. Лечебный эффект синергичного действия четырех компонентов Цитофлавина в оптимальных дозировках существенно выше, чем при раздельном применении..

ЦИТОФЛАВИН – препарат тройного действия Анти- гипоксическое Энерго- коррегирующее Антиоксидантное увеличение выработки АТФ (с 6 до 24 молекул АТФ из 1 молекулы глюкозы) перевод на аэробное дыхание прекращение выработки свободных радикалов

Янтарная кислота + Меглюмин НАД+ ФАД+ Никотинамид Рибофлавин Инозин

Известные свойства отечественного препарата Цитофлавин (НТФФ «ПОЛИСАН», Санкт-Петербург): - антигипоксический эффект, - антиоксидантный эффект, - кардиопротективный эффект, - метаболотропный эффект, - нейротропный эффект (Афанасьев В. В., 2005; Багненко С.Ф.и др., 2006; Надирадзе З.З. и др., 2006; Николаев А.А., 2005) Актуальность проблемы

Цель исследования: определение влияния цитофлавина на течение тотальной внутривенной анестезии в эндовидеохирургии (на примере лапароскопической холецистэктомии у 50 пациенток с хр.калькулезным холециститом ). Дизайн исследования: рандомизированное, клиническое, слепое, контролируемое,параллельногрупповое,проспективное.

-Использование Цитофлавина при тотальной внутривенной анестезии ускоряет течение периода реабилитации при лапароскопической холецистэктомии, достоверно сокращая время пробуждения в 2,3 раза, а сроки экстубации, ориентированности и готовности больных к переводу – в среднем на 45%. - Проведенное рандомизированное клиническое исследование ( уровень А доказат. медицины) показывает, что цитофлавин оказывает мультимодальное органо-протективное действие в условиях тотальной внутривенной анестезии на основе пропофола и может быть рекомендован для рутинного использования. - Резюме по КИ:

Анализ эффективности ЛСКИ Число пациентов Результат Цитофлавин Федин А.И.600 Снижение летальности в 2,3 раза, продолжительность пребывания в стационаре уменьшится с 28,2 до 23,5 дней Анацкая Л.Н. (Беларусь) НДСнижение инвалидизации на 23,2% Актовегин Верткин А.Л.93 Снижению летальности (5% и 11% в группе Актовегина и группе контроля соответственно, р

Анализ «затраты - эффективность» с учетом выживаемости пациентов ОНМК ТН Сумма прямых затрат на 21 день (руб.) Смертность на 21 день Выживаемость на 21 день CER выживаемость (руб.) Плацебо ,3% 82,70% Цитофлавин ,6% 92,40% Актовегин ,3% 86,70% Глиатилин Нет данных 82,70% (плацебо) Мексидол ,1% 88,90% Цераксон ,4% 84,60% Церебролизин ,61% 95,39% Доминан та

Более 1200 ЛС имеют «генетическую» информацию Felix W. Frueh, 2011

Моноклональные антитела: что это такое 33 Маленькая молекула (Аспирин) 21 атом) Первое поколение (1.0) биологических препаратов (Инсулин: 787 атомов) Второе поколение (2.0) биологических препаратов (Моноклональное антитело: атом)

Два различных производителя = Два различных биологических продукта 34 НАЧАЛО Различные векторы для генных вставок ОКОНЧАНИЕ Различные биофизические характеристики готового продукта Различный процесс обработки Оба могут использовать одинаковую последовательность генов Различные клетки для синтеза белка Различные условия ферментации/ культивирования

Рабочее определение Показания Показание = заболевание - или отдельная подгруппа пациентов с этим заболеванием - для которых новый препарат получил нормативное утверждениеПоказание = заболевание - или отдельная подгруппа пациентов с этим заболеванием - для которых новый препарат получил нормативное утверждение 35 Заболевание: Ревматоидный артрит Пациенты, не получавшие метотрексат (MT) Пациенты с недостаточной эффективностью метотрексата Пациенты с РА старше 65 лет

Факторы, способствующие иммунному ответу 36 Лекарственная форма и дозировка Взаимодействие и захват иммунными клетками Путь введения п/к >> в/в Путь введения п/к >> в/в Функция и мишень биопрепарата Белковая последовательность биопрепарата Иммунная система человека Иммунная система человека Процесс производства Загрязнения, примеси Процесс производства Загрязнения, примеси Модификация (ее отсутствие) Гликозилирование, Химические модификации Состояние здоровья пациента Сопутствующая терапия пациента

МКАТ - Важные замечания Адалимумаб ( ХУМИРА ® )(моноклональные антитела, ингибитор ФНО) Адалимумаб ( ХУМИРА ® )(моноклональные антитела, ингибитор ФНО) 6 одобренных показаний 6 одобренных показаний Различные популяции пациентов при различных показаниях и в рамках одного показания Различные популяции пациентов при различных показаниях и в рамках одного показания С различными профилями эффективности и безопасности С различными профилями эффективности и безопасности Следует рассмотреть экстраполяцию показаний в отношении: Следует рассмотреть экстраполяцию показаний в отношении: 37 «Самое чувствительное» показание Эффективность ? «Самая чувствительная» популяция пациентов при этом показании Безопасность? Иммуногенность ?

Сопоставимость: Какая группа лечения «самая чувствительная» для выявления различий? 38 p

МКАТ - Важные замечания Высоко иммуногенные и сложно разрабатываемые биопрепараты Высоко иммуногенные и сложно разрабатываемые биопрепараты Во многих случаях МД очень трудно определить или понять Во многих случаях МД очень трудно определить или понять Исследования на животных дают мало информации или не имеют значения для прогнозирования иммуногенности у людей Исследования на животных дают мало информации или не имеют значения для прогнозирования иммуногенности у людей сложные целевые заболевания, «самое чувствительное» показание еще не определено сложные целевые заболевания, «самое чувствительное» показание еще не определено Таким образом, ПОКА самое чувствительное показание не определено, экстраполяция показаний для МКАТ может быть определена, с учетом клинических исследований проведенных для каждого показания. Таким образом, ПОКА самое чувствительное показание не определено, экстраполяция показаний для МКАТ может быть определена, с учетом клинических исследований проведенных для каждого показания. 39

Пациенты с одинаковыми заболеваниями Определение профиля ДНК Хороший ответ на лекарственное средство Нет ответа Побочное действие