Фармакотерапия некоторых вариантов депрессий Фармакотерапия некоторых вариантов депрессий к.м.н., доцент кафедры психиатрии с наркологией ВГМА Гречко Т.Ю. к.м.н., доцент кафедры психиатрии с наркологией ВГМА Гречко Т.Ю.

Патогенез тревожно-депрессивных расстройств Дисбаланс серотонин – норадренергических систем головного мозга Дефицит биогенных аминов: СеротонинаСеротонина НорадреналинаНорадреналина ДофаминаДофамина ТаламусПоясная извилина К гиппокампу Кора Мозолистое тело Миндалина Гиппокамп Переднее ядро шва Заднее ядро шва Функции серотонина как нейромедиатора сон и бодрствование восприятие боли пищевое поведение половое поведение терморегуляция эмоции (депрессия, тревога навязчивые страхи) агрессия

Синдромы дефицита моноаминов (S. Stahl, 2005) Синдром дефицита дофамина СДД Синдром дефицита серотонина СДС Синдром дефицита норадреналина СДН Ангедония Апатия Аспонтанность Уплощённый аффект Эмоциональная отгороженность Затруднённое абстракт- ное мышление Нарушение плавности и содержательности мышления Гипотимия Тревога Приступы паники Фобии Обсессии и компульсии Пищевой крейвинг Булимия Боли Трудности концентрации внимания «Дефицит» рабочей памяти Замедление информа- ционных процессов Гипотимия Моторная заторможен- ность Утомляемость Боли

Атипичная депрессия – женская проблема? Общая распространённость – 0,7 – 4,8% В 2,5 раза чаще встречается у женщин Средний возраст 35 лет

Три основных симптома - сонливость - сонливость - булимия - булимия - астения - астения Angst (1993 г.) Angst (1993 г.)

6 АТИПИЧНАЯ ДЕПРЕССИЯ ПО DSM-IV >Реактивность настроения (то есть улучшение настроения в ответ на реальные или возможные положительные события) >Два (или более) следующих признака: 1.объективное увеличение веса (на 2 кг и более) или увеличение аппетита; 2.гиперсомния (увеличение сна до 10 часов и более или увеличение сна на 2 часа по сравнению с состоянием до болезни); 3.«свинцовый паралич» (чувство тяжести, ощущение свинца в руках и ногах); 4.паттерн затяжного реагирования на непринятие и критику в межличностных отношениях, что проявляется в социальных или профессиональных отклонениях >Критерии исключения: меланхолические или кататонические симптомы Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fourth Edition. DSM-IV-TR. American Psychiatric Pub., 2000; 943.

Коморбидность Паническое расстройство Паническое расстройство Болезни зависимости (наркотическая, Болезни зависимости (наркотическая, алкогольная, лекарственная) алкогольная, лекарственная)

Тяга к шоколаду – маркер атипичной депрессии Шоколад уменьшает раздражительность и чувствительность к отказу у пациентов с атипичной депрессией. Шоколад уменьшает раздражительность и чувствительность к отказу у пациентов с атипичной депрессией участников, сообщающих о клинической депрессии: 1465 депрессивных пациентов (54,4 %) сообщили об увеличении аппетита, у 1210 (44,9) определенная тяга к шоколаду (50,7 % женщин, 30,9 % мужчин). В шоколадной группе у 736 (60,8 %) шоколад улучшал настроение, уменьшал тревожность раздраженность участников, сообщающих о клинической депрессии: 1465 депрессивных пациентов (54,4 %) сообщили об увеличении аппетита, у 1210 (44,9) определенная тяга к шоколаду (50,7 % женщин, 30,9 % мужчин). В шоколадной группе у 736 (60,8 %) шоколад улучшал настроение, уменьшал тревожность раздраженность. Ассоциация с нейротизмом Ассоциация с нейротизмом G.Parker, J.Crаwford British Journal of Psychiatry 2007; 191: Эффект шоколада: воздействие на обмен допамина, серотонина, подобен каннабиоидам, воздействие на опиоидные рецепторы G. Parker, et al., Journal of Affective Disorders, 2006; 92:

"Когда женщин мучает депрессия - они или едят, или идут делать покупки... "Когда женщин мучает депрессия - они или едят, или идут делать покупки... Мужчины же в этом случае захватывают другую страну". Мужчины же в этом случае захватывают другую страну". Elayne Boosler Elayne Boosler

Мужчины более уязвимы в отношении стрессоров (напр.социально-экономических), угрожающих их социальному статусу Мужчины более уязвимы в отношении стрессоров (напр.социально-экономических), угрожающих их социальному статусу (Möller-Leimkühler AM., 2003) Женщины больше ориентированы на интерперсональное взаимодействие Мужчины эволюционно- биологически и социально- обусловлено -- на социальный статус (Тroisi A., 2001)

Психосоциальные факторы риска для депрессии для женщиндля мужчин Низкий социоэкономический статус Низкий уровень образованияОдинокое проживание ДомохозяйкаРасставание/развод СупружествоБезработица МатеринствоПрофессиональный гратификационный кризис Мать-одиночкаПенсия Недостаточная социальная поддержка Хр. заболевания Забота о немощном родственникеГомосексуальность Möller-Leimkühler AM., 2010

Ядерные симптомы у мужчин и женщин одинаковы, Ядерные симптомы у мужчин и женщин одинаковы, но мужчины меньше сообщают о депрессивных симптомах (подавленности, потере интереса, усталости, чувстве вины и проблемах в концентрации) но мужчины меньше сообщают о депрессивных симптомах (подавленности, потере интереса, усталости, чувстве вины и проблемах в концентрации) У мужчин повышено употребление алкоголя У мужчин повышено употребление алкоголя Angst J.et al., 2002 У мужчин чаще повышение враждебности У мужчин чаще повышение враждебности Fava M, et al.,1995 У мужчин чаще высокая ажитированность У мужчин чаще высокая ажитированность Kockler M, Heun R., 2002 Мужская депрессия = женская депрессия?

Мужской парадокс Доля суицидов у мужчин в 3-10 раз выше, чем у женщин, Доля суицидов у мужчин в 3-10 раз выше, чем у женщин, депрессия у мужчин диагностируется почти в два раза реже, чем у женщин депрессия у мужчин диагностируется почти в два раза реже, чем у женщин При этом, более 90% всех суицидов связано с психическим расстройством При этом, более 90% всех суицидов связано с психическим расстройством National Institute of Mental Health (NIMH) Suicide Facts. suifact.htm National Institute of Mental Health (NIMH) Suicide Facts. suifact.htm

СОВРЕМЕННАЯ МУЖСКАЯ ПРОБЛЕМА Следствием «драматического контраста между общественной привилегированностью и личной неопределенностью» может быть кризисное разрушение классической мужской роли Следствием «драматического контраста между общественной привилегированностью и личной неопределенностью» может быть кризисное разрушение классической мужской роли Защита: употребление алкоголя, агрессивность, склонность к экстремальному риску Защита: употребление алкоголя, агрессивность, склонность к экстремальному риску Connell RW. Masculinities. Polity Press, Cambridge, 1995

Проблема мужской неэмоциональности БОЛЬШИЕ МАЛЬЧИКИ НЕ ПЛАЧУТ маленький мальчик может лишаться мужской идентичности, потому что он продемонстрировал эмоции. БОЛЬШИЕ МАЛЬЧИКИ НЕ ПЛАЧУТ маленький мальчик может лишаться мужской идентичности, потому что он продемонстрировал эмоции. мальчики превращаются в общество молодых мужчин с невнятными эмоциями, неспособных выражать депрессию словами. мальчики превращаются в общество молодых мужчин с невнятными эмоциями, неспособных выражать депрессию словами. Это влияет на способность мужчин распознавать нарушения в собственной эмоциональной сфере, на способы выражения их и обращения за помощью, чтобы справиться с ними. Это влияет на способность мужчин распознавать нарушения в собственной эмоциональной сфере, на способы выражения их и обращения за помощью, чтобы справиться с ними. Peter Branney & Alan White Big boys dont cry: depression and men Advances in Psychiatric Treatment (2008), vol. 14, 256–262

Типичная стратегия мужчин «борьба-бегство» Поиск помощи не рассматривается как мужской стереотип, поскольку это говорит о беспомощности и необходимости помощи, а это сопровождается потерей статуса и идентичности Поиск помощи не рассматривается как мужской стереотип, поскольку это говорит о беспомощности и необходимости помощи, а это сопровождается потерей статуса и идентичности Во всех возрастных группах мужчины составляют меньшую долю лиц, обращающихся за профессиональной помощью (м:ж = 1:2) при депрессии Во всех возрастных группах мужчины составляют меньшую долю лиц, обращающихся за профессиональной помощью (м:ж = 1:2) при депрессии Психические или эмоциональные проблемы редко являются поводом для контакта с врачом Психические или эмоциональные проблемы редко являются поводом для контакта с врачом (Möller-Leimkühler AM., 2002)

По данным ВОЗ – «показатель самоубийств превышающий 20 на 100 тыс. населения, говорит о ситуации кризиса в обществе, указывает на психическую дезадаптацию населения и требует принятия экстренных государственных мер». По данным ВОЗ – «показатель самоубийств превышающий 20 на 100 тыс. населения, говорит о ситуации кризиса в обществе, указывает на психическую дезадаптацию населения и требует принятия экстренных государственных мер».

Высокий и очень высокий уровень суицидов (свыше 20 на 100 тыс. населения) данные 2005 г. Хозе М. Бертолете Латвия – 56,6 Латвия – 56,6 Литва – 75,6 Литва – 75,6 Эстония – 45,8 Эстония – 45,8 Беларусь – 63,6 Беларусь – 63,6 Россия – 38 Россия – 38 Венгрия – 47,1 Венгрия – 47,1 Япония – 36,5 Япония – 36,5 Финно-угорская группа (Удмуртия, Бурятия, Алтай) – до 100 и выше Финно-угорская группа (Удмуртия, Бурятия, Алтай) – до 100 и выше

В России очень большой разброс показателей по субъектам РФ: Республика Ингушетия – 1,1 Республика Ингушетия – 1,1 Республика Дагестан – 3,2 Республика Дагестан – 3,2 Москва – 11,0 Москва – 11,0 Удмуртия – 66,6 Удмуртия – 66,6 Республика Бурятия – 87,6 Республика Бурятия – 87,6 Республика Алтай – 101,9 Республика Алтай – 101,9 Корякский автономный округ – 133,6 Корякский автономный округ – 133,6 (по Б.С. Положему, 2003г.) Сто лет назад Россия находилась на последнем месте в Европе по уровню Суицидов (3 на 100 тыс.нас.)

Мужская депрессия не диагностируется? Плохо распознается Плохо распознается и редко лечится и редко лечится Wittchen H.U. et al., 1999 Wittchen H.U. et al., 1999 Lefebvre J. et al., 1998 Lefebvre J. et al., 1998 Расстройство личности Зависимость от алкоголя

ПРИСМОТРИТЕСЬ ВНИМАТЕЛЬНЕЕ К ПЬЮЩИМ МУЖЧИНАМ В амбулаторной клинике для лиц с алкогольной зависимостью стандартные диагностические критерии позволяли выявлять тяжелую депрессию у 17% пациентов мужского пола, В амбулаторной клинике для лиц с алкогольной зависимостью стандартные диагностические критерии позволяли выявлять тяжелую депрессию у 17% пациентов мужского пола, А с использованием шкалы Gotland депрессия обнаруживалась у 39%

Характеристика «мужского депрессивного синдрома» Раздражительность и дисфория Раздражительность и дисфория Агрессивность Агрессивность Атаки гнева Атаки гнева Недружелюбность, враждебность по отношению к другим Недружелюбность, враждебность по отношению к другим Склонность к упрекам, злопамятность Склонность к упрекам, злопамятность Сниженная толерантность к стрессам Сниженная толерантность к стрессам Увеличение склонности к рискованному поведению Увеличение склонности к рискованному поведению Поведение на грани социальной или законодательной нормы Поведение на грани социальной или законодательной нормы Абузусы ПАВ (напр., алкоголь) Абузусы ПАВ (напр., алкоголь) Общая неудовлетворенность собой и собственным поведением Общая неудовлетворенность собой и собственным поведением Повышенная опасность суицида Повышенная опасность суицида Riley WT, Treiber FA, Woods MG. Riley WT, Treiber FA, Woods MG. Anger and hostility in depression. J Nerv Ment Dis 1989; 177: 668–74. Anger and hostility in depression. J Nerv Ment Dis 1989; 177: 668–74.

Серотонин и атаки гнева Для подавления атак гнева эффективны СИОЗС (флуоксетин, сертралин) Для подавления атак гнева эффективны СИОЗС (флуоксетин, сертралин) Fava M., Rosenbaum J.F., 1998 Fava M., Rosenbaum J.F., 1998 Исследование Rosenbaum J.F. et al. (1993): при униполярной депрессии с атаками гнева серотонинергическая дизрегуляция выражена больше, чем при ДЭ без атак гнева Исследование Rosenbaum J.F. et al. (1993): при униполярной депрессии с атаками гнева серотонинергическая дизрегуляция выражена больше, чем при ДЭ без атак гнева Rosenbaum J.F. Chief of Psychiatry at Massachusetts General Hospital (MGH) and Professor of Psychiatry at Harvard Medical School

ИССЛЕДОВАНИЯ ПО ТЕРАПИИ АТАК ГНЕВА Депрессивные пациенты с атаками гнева отвечают на СИОЗС (сертралин) и имипрамин лучше, чем на плацебо Депрессивные пациенты с атаками гнева отвечают на СИОЗС (сертралин) и имипрамин лучше, чем на плацебо Fava M. et al Fava M. et al При терапии СИОЗС атаки гнева редуцируются у 53-71% депрессивных пациентов, получавших флуоксетин, сертралин или имипрамин При терапии СИОЗС атаки гнева редуцируются у 53-71% депрессивных пациентов, получавших флуоксетин, сертралин или имипрамин Fava M., Rosenbaum J.F., 1998, 1999

БОЛЕЗНИ ЗАВИСИМОСТИ: «тихие убийцы» БОЛЕЗНИ ЗАВИСИМОСТИ: «тихие убийцы» Добраться до неба можно очень быстро: Вышел на улицу- случайный выстрел… Можно ждать вечно, а можно ускориться: Я лично пью, а кто- то колется (С. Шнуров)

Алкогольное опьянение, алкоголизм и суициды: - каждый 5-й суицидент страдает алкогольной зависимостью; - каждый 5-й суицидент страдает алкогольной зависимостью; - около 15% б-ых алкоголизмом совершают суициды, это в 15 раз выше данных в общей популяции; - около 15% б-ых алкоголизмом совершают суициды, это в 15 раз выше данных в общей популяции; - по данным Оксфордского руководства по психиатрии, среди алкоголиков, прошедших курс псих-го лечения в стационаре в теч-е 5 лет риск суицида в 80 раз выше, чем в популяции; - по данным Оксфордского руководства по психиатрии, среди алкоголиков, прошедших курс псих-го лечения в стационаре в теч-е 5 лет риск суицида в 80 раз выше, чем в популяции; - среди подростков 20,7% погибших, на момент суицида находились в состоянии алкогольного опьянения; - среди подростков 20,7% погибших, на момент суицида находились в состоянии алкогольного опьянения; - наиболее суицидогенным у больных алкоголизмом является возраст до 40 лет (39 – 49 лет) - наиболее суицидогенным у больных алкоголизмом является возраст до 40 лет (39 – 49 лет)

Серотонинергические антидепрессанты Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) – сетралин (золофт), циталопрам (ципрамил), пароксетин (паксил), флувоксамин (феварин), флуоксетин (прозак), эсциталопрам (ципралекс) Stahl S.M. Essential psychopharmacology. Neuroscientific basis and practical applications. 3nd ed. Cambridge University Press. New York P. ИОЗC СИОЗС блокирует обратный захват серотонина

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) Feighner JP, Boyer WF. Selective Serotonin Reuptake Inhibitors. Chichester, England: John Wiley & Sons; 1996 Препараты группы СИОЗС не одинаковы, т.к. большинство связываются и с другими рецепторами, также ответственными за их клинические эффекты, т.е. у каждого СИОЗС своепортфолио эффектов Блокируют в значительно большей степени обратный захват серотонина (5-HT) нежели норадреналина Практически не блокируют Na каналы (в отличие от ТЦА), соответственно безопаснее при передозировке Лучше переносимость, чем у ТЦА, поскольку обладают более низким аффинитетом к α1-репепторам, М-холинорецепторам и Н1-рецепторам Stahl S.M. Essential Psychopharmacology. New York, NY: Cambridge University Press; 1996 Stahl SM. Not so selective serotonin reuptake inhibitors. J Clin Psychiatry. 1998;59:

основного эффекта Указанные особенности объясняются механизмами реализации их основного эффекта : Селективное серотонинпозитивное действие при отсутствии (в отличие от трициклических антидепрессантов) сродства к а 1 -адренергическим, H 1 - гистаминовым и мускариновым холинергическим рецепторам.

Клиническая классификация антидепрессантов АД с седативным компонентом АД сбалансированного действия АД с активирующим действием Амитриптилин Миансерин (Леривон) Миртазапин (Ремерон) Флувоксамин (Феварин) Тразодон (Триттико) Мапротилин (Лудиомил) Тианептин (Коаксил ) Сертралин (Золофт) Пароксетин (Паксил) Циталопрам (Ципрамил) Кломипрамин (Анафранил) Флуоксетин (Прозак) Имипрамин (Мелипрамин) Моклобемид (Аурорикс) Мосолов С.Н. Применение современных антидепрессантов в терапии депрессии. Психиатрия и психотерапия; 2000; Том 1, 1

неделя Сертралин мг плацебо Амитриптилин мг 1 Улучшение по шкале CGI 37 § § § § § § § § § p 0.05 p 0.01 § p

Паническое расстройство Недели * * Source: Rapaport, 1998 Reduction in Number of Panic Attacks *p

Золофт демонстрирует минимальный процент отказа от терапии Пароксетин (паксил) (n = 50) ЗОЛОФТ ® (n = 45) 9% 2% Coupland et al. J Clin Psychopharmacol Прекращение лечения (%) % пациентов, прекративших терапию

Золофт – благоприятный уровень переносимости Благодаря высокому профилю безопасности и простоте применения Золофт является эффективным препаратом, удобным для применения в общемедицинской практике Золофт редко вызывает синдром отмены³ Симптомы отмены*, % *Головокружение, парестезия, тошнота, раздражительность, сниженное настроение Золофт практически не влияет на уровень бодствования¹ Дни P

Сравнительное исследование ЗОЛОФТА ® и ципралекса: влияние на сексуальную функцию 24-недельное исследование среди пациентов с большим депрессивным расстройством ЗОЛОФТ ® (82 мг/сут) Ципралекс (34 мг/сут) 13.5% 20% Ekselius et al. Int Clin Psychopharmacol Пациенты (%) Конечная доза: n = 200 P = NS. (в виде задержки эякуляции)

Все побочные эффекты Золофта преходящи, не требуют отмены препарата, как правило проходят в течении 1 недели терапии Влияние антидепрессантов на систему цитохрома¹ Золофт – высокий профиль безопасности 2% 1% Золофт демонстрирует минимум побочных эффектов² 3%3% Золофт обладает низким риском лекарственных взаимодействий Препарат CYP1A2CYP2D6CYP2C9CYP2C19CYP3A4 Эсциталопрам –умеренно––– Флуоксетин –значительно –незначительно Флувоксамин –незначительнозначительноумеренно Пароксетин значительно – – Сертралин (Золофт) –незначительно––– ¹ На основании инструкций по медицинскому применению лекарственных препаратов. ² Sertraline Prescribing information US (Label: 2006); p. 31

Дозы при средне-тяжелых и тяжелых тревожно депрессивных расстройствах ЗОЛОФТ ® эффективен в терапии более тяжелых депрессий в дозе до 200 мг в сут при хорошей переносимости Lepine JP, et al.2000

ЗОЛОФТ ® : Рекомендуемые дозы при депрессии и тревожных состояниях 1 раз в сутки независимо от приема пищи Инструкция по мед. применению препарата Золофт® одобрена Росздравнадзором ;198-Пр/04 Показания Пекомендуемая стартовая доза мг/сут Терапевтический диапазон доз**, мг/сут Рекомендуемая продолжительность курса терапии*** Депрессия Не менее 4-6 месяцев Панические расстройства25* года ОКР года ОКР в педиатрии (6-12 лет)25* года ПТСР25*50-200Не менее 1 года Социальная фобия25* Не менее 1 года *Через 1 неделю дозу увеличивают до 50 мг/сут **В дальнейшем, при недостаточном эффекте – изменение дозы ступенчато по 50 мг не чаще 1 раза в неделю до максимальной 200 мг/сут ***В каждом случае длительность курса всегда индивидуальна