ПОЖИЛОЙ БОЛЬНОЙ. КАЧЕСТВО ЖИЗНИ XVIII Международная научно-практическая конференция 7-8 октября 2013 г. СОВРЕМЕННОЕ ТЕЧЕНИЕ ПОДАГРЫ У ПОЖИЛЫХ проф. Владимир В. Цурко

ОПРЕДЕЛЕНИЕ ПОДАГРЫ Системное метаболическое тофусное заболевание, развивающееся в связи с воспалением в месте отложения кристаллов моноурата натрия у лиц с гиперурикемией, обусловленной внешнесредовыми и/или генетическими факторами 2002 г. В.А. Насонова

ПАТОБИОЛОГИЯ ПОДАГРЫ У ПОЖИЛЫХ КЛЕТОЧНЫЙ УРОВЕНЬ ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИ ОБУСЛОВЛЕННОЕ ОСТРОЕ ВОСПАЛЕНИЕ НЕСПОСОБНОСТЬ КЛЕТКИ АДАПТИРОВАТЬСЯ К УСЛОВИЯМ СТРЕССА НЕИЗБЕЖНОЕ НАКОПЛЕНИЕ ПОВРЕЖДЕНИЙ КОМПОНЕНТОВ КЛЕТКИ апоптоз, активация каспаз УХУДШЕНИЕ КЛЕТОЧНЫХ ФУНКЦИИ: АНОМАЛИЯ АНТИОКСИДАНТНЫХ МЕХАНИЗМОВ ОРГАННЫЙ УРОВЕНЬ клинические аспекты поражение суставов: острый (до з нед), затяжной (4-12 нед) и хронический ( более 3 мес) артрит; почек: нефролитиаз, интерстициальный нефрит, наличие тофусов, ХПБ, ХПН сосудов и сердца: артериальная гипертензия, ИБС: стенокардия, ИМ), сердечная недостаточность; ЖКТ: тофусы в желудке и, по-видимому, в кишечнике, клапанах сердца, почках и др. органах;го обмена: ожирение; Регуляторная система организма ТКАНЕВОЙ УРОВЕНЬ формирование тофусов: подкожных, внутрикостных, в хряще, почке, в желудке, сердце и др.; изменение тканевого гомеостаза; снижение процессов тканевой регенерации, т.е возможность заменить поврежденные ткани; Саморегуляция снижение чувствительности ткани к инсулину: инсулинорезистентность и сахарный диабет типа II; нарушение жирового обмена - ожирение МОЛЕКУЛЯРНЫЙ УРОВЕНЬ СУБСТАНЦИЯ Р КАЛЬЦИТОНИН-ГЕН РОДСТВЕННЫЙ ПЕПТИД НЕЙРОПЕПТИД Y ПОЛОМКА ПРОЦЕССА РЕПАРАЦИИ ДНК (РЕДУМЕРА «ПЕРИХРОМОСОБНАЯ ДНК») Познание молекулярных основ возникновения и механизмов развития заболеваний Разработка адекватных методов диагностики, лечения и профилактики развития заболеваний

АКТИВАЦИЯ ЭНДОТЕЛИЯ Тофусная болезнь – хроническое воспаление – ответ организма на длительное микрокристаллическое повреждение (антигенный стимул): совокупность реакций, сопровождаемых активацией (молекул) иммунной системы увеличение проницаемости сосудов миграция в очаг поражения макрофагов, цитотоксических Т-клеток, В-клеток и др.

КЛИНИКО-РЕНТГЕНОЛОГИЧЕСКИЕ И МОРФОЛОГИЧЕСКИЕ ПРИЗНАКИ ХРОНИЧЕСКОЙ ПОДАГРЫ У ПОЖИЛЫХ Хронический подагрический полиартрит Костная суставная деструкция Формирование тофусов Системные проявления Болезнь ассоциируется с ожирением, алкоголизмом, поражением почек, артериальной гипертензией, приемом диуретиков В нашем исследовании у 62% пациентов

КОМОРБИДНОСТЬ ПРИ ХРОНИЧЕСКОЙ ПОДАГРЕ (n=682, %); Мужской пол (7) 82 Курение (8) 71 Гиперлипидемия (1) 65 Гиперурикемия 96 Гипертриглицеридемия (2) 45 АГ «офисная» 79 АГ, суточное мониторирование (6) 89 Кинические признаки ИБС (9) 61 Инфаркт миокарда в анамнезе (10) 11 Семейный анамнез (11) 7 ХСН 12 Нарушение толерантности к глюкозе (3) 60 сахарный диабет тип II (4) 28 ожирение (5) 51 метаболический синдром 58 нефролитиаз 47 нефропатия (12) 38 пиелонефрит 42 подагрическая почка 56 ХПН 33 НПВП-ренопатия * ? (цифра) - показатель для расчета суммарного коронарного риска, собственные данные

СУММАРНЫЙ КОРОНАРНЫЙ РИСК (СКР) РАЗВИТИЯ КАРДИОВАСКУЛЯРНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ И КАТАСТРОФ * ГНИЦ профилактической медицины МЗ РФ с коррекцией на Фрамингемскую шкалу Определение СКР проводилось по итоговой оценке условных единиц, имеющихся факторов риска (включая возраст, пол, курение, уровень ХС ЛПНП и ХС ЛПВП, САД, гипотензивная терапия и др.) При этом каждой сумме единиц соответствует % СКР. СКР > 20% - расценивается как высокий риск развития кардиоваскулярных заболеваний в ближайшие 10 лет. СКР < 20% - расценивается как низкий риск развития кардиоваскулярных заболеваний в ближайшие 10 лет. у 72% из 682 пациентов пожилого возраста выявлен высокий суммарный коронарный риск. Гиперурикемия – фактор риска развития кардиоваскулярной патологии * отсутствие работ, посвященных исследованию суммарного риска развития КВЗ при подагре

2002 г. Пропедевтика внутренних болезней R. Keenen et al. Am. J. Med. 2011;124:155-63

СОПУТСТВУЮЩИЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ ПО НОЗООЛОГИИ (n=478)

Оптимальное лечение подагры требует как нефармакологических, так и фармакологических подходов и должно учитывать а). Стадию болезни (асимптоматическая гиперурикемия, острый/интермиттирующий артрит, межприступный период, хроническая тофусная подагра) б). Общие факторы риска (возраст, пол, ожирение, гиперурикемические препараты, сопутствующие, полипрагмазия) в). Специфические факторы риска (уровень мочевой кислоты, количество предшествующих атак, рентгенография) ЛЕЧЕНИЕ Сила рекомендации по ВАШ – 96 (95% ДИ, 93-98)

ТЕРАПИЯ ОСТРОГО И ХРОНИЧЕСКОГО СУСТАВНОГО СИНДРОМА ПРИ ПОДАГРЕ При наличии кардиоваскулярных факторов риска не рекомендуется применять высокоспецифические ингибиторы ЦОГ-2 НПВП более эффективны, чем колхицин у пациентов с затянувшимся острым артритом Комбинированная терапия НПВП + колхицин не имеет преимуществ перед монотерапией ПНВП и другие препараты назначать с учетом сопутствующей патологии, принимаемых медикаментов и реального соматического статуса in situ (дегидратация, инфекция, декомпенсация ХСН и ХПН и др.)

КСЕФОКАМ: ЛЕЧЕНИЕ СУСТАВНОГО СИНДРОМА Суточная доза 16 мг ( разрешается увеличить дозу до 32 мг в первые сутки)* Время начала обезболивания - 20 мин. -1 час. Пик обезболивания 1, часа Продолжительность обезболивания час. Кратность введения : 2 раза в сутки * - Суточная доза может быть увеличена до 32 мг у больных с резким обострением подагрического артрита Работа выполнена при активном участии: проф. Парнес Е.Л., доц. Красносельского М.Я.

Механизм деструкции хряща и кости при хронической подагре М-м действия ксефокама при в/cуставном введении Ингибирует синтез простагландинов Ингибирует iNOS, Уменьшает выработку NO Подавляет активность металлопротеиаз Подавляет активность IL-6

ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ ВНУТРИСУСТАВНОГО ВВЕДЕНИЯ КСЕФОКАМА ПРИ ПОДАГРИЧЕСКОМ СИНОВИТЕ 58 больных (55 м, 3 ж) с синовитом коленных суставов Возраст: лет, средний 48,9 ± 12,4 Длительность подагры: 1-30 лет, средняя 7,5 ± 7 лет

ДИНАМИЧЕСКАЯ ОЦЕНКА СИНОВИТА

Динамика УЗИ показателей

КСЕФОКАМ в средней терапевтической дозе у больных с подагрическим артритом в сочетании с гипертензией не способствует повышению артериального давления. Внутрисуставное введение ксефокама при подагрическом гоните купирует синовит в 95% случаев

ИЗМЕНЕНИЕ СРЕДНЕСУТОЧНОЙ ЧАСТОТЫ СЕРДЕЧНЫХ СОКРАЩЕНИЙ ПРИ ЛЕЧЕНИИ КСЕФОКАМОМ Р=0,045 чс - до- после

ИЗМЕНЕНИЕ СРЕДНЕСУТОЧНОГО САД ПРИ ЛЕЧЕНИИ КСЕФОКАМОМ P=0,0093 мм.рт.ст - до- после

КАКИМ ПРЕИМУЩЕСТВОМ ДОЛЖЕН ОБЛАДАТЬ»ИДЕАЛЬНЫЙ» ИНГИБИТОР ПРОТОННОЙ ПОМПЫ высокая клиническая эффективность, быстрота уменьшения выраженности клинических симптомов кислотозависимых заболеваний низкая частота возникновения рецидивов после проведённого лечения быстрое выздоровление больного и возвращение к обычному образу жизни эквиполентная (равная) эффективность принимаемых внутрь и вводимых внутривенно доз легкий подбор доз хорошая переносимость и безопасность более низкие затраты на лечение

Shin JM and Sachs G. Biochem Pharmacol 2004; 68: 2117–27 Время (часы) Ланзопразол Омепразол Эзомепразол Контролок Препарат – обладает наиболее длительным полупериодом угнетения секреции соляной кислоты по сравнению с другими ИПП Эффективность - наименьшее количество рецидивов - эффективное купирование симптомов (в т.ч. ночных) ДЛИТЕЛЬНОСТЬ ДЕЙСТВИЯ КОНТРОЛОКА

КОНТРОЛОК ОБЕСПЕЧИВАЕТ ЭФФЕК- ТИВНЫЙ КОНТРОЛЬ СИМПТОМОВ 24 ч. ПО СРАВНЕНИЮ С ДР. ИПП Количество пациентов без ночной изжоги (%) Через 2 недели Через 4 недели

СОВРЕМЕННАЯ ПОДАГРА У ПОЖИЛЫХ Клинические проявления подагры связаны с метаболическими нарушениями и выходят за рамки дефекта обмена пуринов Инсулинорезистентность в структуре метаболического синдрома встречается более чем у половины пациентов с гиперурикемией Гиперурикемия – фактор риска метаболического синдрома и независимый ССЗ Более чем у 90% пациентов с подагрой наблюдается сочетание гиперурикемии с нарушением толерантности к глюкозе, гиперлипопротеинемией и АГВ

Гиперурикемия и подагра – независимый фактор риска развития сахарного диабета тип 2 Уратный обмен тесно связан с углеводным обменом инсулина и глюкозы Сахарный диабет - системное гетерогенное заболевание, обусловленное абсолютным (1 тип) или относительным (2 тип) дефицитом инсулина, который вызывает нарушение углеводного обмена, а затем всех видов обмена, приводя к поражению всех функциональных систем организма В нашем исследовании: нарушение толерантности к глюкозе 60% сахарный диабет типа II 28%

МЕДИКАМЕНТОЗНАЯ МОДИФИКАЦИЯ ФР Гиперлипидемия, Гипертензия, Гипергликемия, Ожирение Курение должны диагностироваться, так как являются важными компонентами при ведении больного с подагрой Коррекция инсулинорезистентности Коррекция дислипидемии Коррекция АГ метаболически нейтральными препаратами Сила рекомендации по ВАШ – 91 (95% ДИ, 86-97)

КЛИНИКО-ЛАБОРТОРНЫЕ И МОРФОЛОГИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ МЕТФОРМИНА ожирения инсулинорезистентности фибринолиза отложения липидов улучшение липидного профиля окислительного стресса гликемии (глюкозо токсичности) улучшение микроциркуляции воспаления улучшение функции эндотелия AGE AGE – advanced glycation end-products (конечные продукты избыточного гликозилирования) Макроангиопатии Микроангиопатии

Гипергликемия Мышцы ТОЧКИ ПРИЛОЖЕНИЯ ПРЕПАРАТА - + Г ЛЮКОФАЖ Подавляет продукцию глюкозы печенью Увеличивает чувствительность тканей к инсулину Снижает окисление жирных кислот + - Г ЛЮКОФАЖ Тормозит всасывание глюкозы в тонком кишечнике

Carter AM, Diabet Med Sep;22(9): МЕТФОРМИН СНИЖАЕТ УРОВЕНЬ С- РЕАКТИВНОГО БЕЛКА Динамика СРБ по сравнению с исходными значениями 3 недели 6 недель 12 недель 24 недели Плацебо Метформин * p < 0.05 ** p < 0.05

Dandona P, J Clin Endocrinol Metab Oct;89(10): ДИНАМИКА МIF НА ФОНЕ ЛЕЧЕНИЯ Недели Динамика уровня MIF, % Метформин Контроль *p

ГЛЮКОФАЖ: ЭФФЕКТ ТЕРАПИИ При сахарном диабете тип 2 снижает инсулинорезистентность неактивен в отношении ß- клеток антигипергликемический (не вызывает гипогликемии) анорексигенный уменьшает массу тела кардиопротективный антиатерогенный гиполипидемический антигиперинсулинемический (снижает уровень базального инсулина)

ГДЮКОФАЖ: СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ И ДОЗА Взрослые – монотерапия и комбинированная терапия в сочетании с другими пероральными сахароснижающими средствами Обычная начальная доза – 500 мг 2-3 раза в сутки после или во время приема пищи Поддерживающая доза обычно составляет мг в сутки. Для уменьшения побочных явлений со стороны ЖКТ суточную дозу следует разделить на 2-3 приема. Максимальная доза составляет 3000 мг/сутки. Пациенты пожилого возраста Из-за возможного снижения функции почек дозу препарата необходимо подбирать под контролем показателей функции почек

ЭФФЕКТ ГЛЮКОФАЖА ПРИ МЕТАБОЛИЧЕСКОМ СИНДРОМЕ инсулинорезистентность дисгликемия дислипидемия ожирение гипертензия гиперкоагуляция Атероматоз(+) Тромбоз Инфаркт миокарда, инсульт Преждевременная смерть антигипер- улучшает уменьшает нейтральный снижает гликемический уменьшает снижает риск

СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫЕ ПРЕПАРАТЫ И МОЧЕВАЯ КИСЛОТА Класс препаратаурикемия диуретики (все классы) повышают - блокаторы (все классы) повышают 1 - адреноблокаторы не влияют иАПФ (каптоприл, эналаприл, рамиприл, лизиноприл) снижают блокаторы рецепторов ангиотензина II, кроме не влияют - лозартан снижает фибраты, кроме - фенофибрат не влияют снижает низкосолевая диета повышает низкопуриновая диета не компенсирует

СОБСТВЕННО АНТИГИПЕРУРИКЕМИЧЕСКАЯ ТЕРАПИЯ Антигиперурикемическая терапия показана больным с персистирующей гиперурикемией и острыми атаками, артропатией, тофусами или рентгенологическими изменениями Аллопуринол (пуринол, тиопуринол, милурит, зилурик, аллоцим) должна начинаться с низких доз ( мг) и повышаться по мг каждые 2-4 недели при необходимости. Дозы должны особенно тщательно подбираться у больных с хронической почечной недостаточностью. При токсичности аллопуринола возможно использование других ингибиторов ксантиноксидазы или урикозоуриков

МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ АЛЛОПУРИНОЛА гипоксантинксантинмочевая кислота Увеличение секреции ксантина и гипоксантина с мочой Снижение концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови и моче Ингибирование ксантиноксидазы ксантиноксидаза

ПОКАЗАНИЯ К НАЗНАЧЕНИЮ АЛЛОПУРИНОЛА Гиперурикемия любого происхождения При генетически обусловленном дефиците гипоксантин- гуанин- фосфорибозилтрансферазы Острая мочекислая нефропатия Нефролитиаз (мочекислый или оксалатный) Почечная недостаточность (не более 100 мг/сут) Непереносимость урикозурических препаратов Синдром лизиса опухоли (с целью профилактики вторичной острой подагры) Можно назначать при снижении клиренса креатинина, но не ниже 30 мг/сут

ПРИНЦИП ТЕРАПИИ АЛЛОПУРИНОЛОМ 1. Нельзя начинать терапию во время острой атаки, необходимо попытаться полностью купировать суставной синдром 2. Если приступ артрита развился на фоне приема аллопуринола (как правило в первые 3-6 месяцев начала терапии), то возможно, но не обязательно, снизить дозу 3. Для профилактики острых приступов и тяжелых побочных реакций, рекомендуется начинать терапию с небольшой дозы (100, 50 и даже менее), далее титровать до нормоурикемии каждые 2 -4 недели 4. Отражением правильного подбора дозы препарата является скорость снижения уровня гиперурикемии – не более 10% от исходных цифр в течение 1 месяца терапии. «Чем медленнее, тем лучше» 5. Общепринято адаптировать дозу по клиренсу креатинина: снижение КК ниже 30 мл/мин – снижение дозы 6. Для профилактики острого приступа артрита в начале терапии аллопуринолом возможно применение коротких курсов небольших доз НПВП 7. При отмене аллопуринола, уровень МК нарастает в течение 3-4 дней

АНТИАНГИНАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ АЛЛОПУРИНОЛА ПРИ СТЕНОКАРДИИ? Аллопуринол 600 мг в сравнении с плацебо: Уменьшение продолжительности эпизодов депресcии ST Уменьшение длительности болевых эпизодов и дискомфорта

ОСЛОЖНЕНИЯ АЛЛОПУРИНОЛА Желудочно-кишечная токсичность Кожная сыпь Лихорадка Повышение печеночных ферментов Ухудшение функции почек Развитие острого интерстициального нефрита Токсический эпидермальный некролиз

ИНГИБИТОРЫ ИЛ-1: АНАКИНРА, РИЛОНАЦЕПТ Анакинра – антагонист рецептора к ИЛ-1 Кристаллы моноурата натрия стимулируют инфламмасомы, что приводит к секреции ИЛ- 1b Вводится п/к в дозе 100 мг/сут У 9 из 10 пациентов на 3-й день лечения наступило полное разрешение артрита

ПОЛИЭТИЛЕН ГЛИКОЛЬ-УРИКАЗА (ПЭГ-УРИКАЗА) Эффективное средство лечения рефрактерной подагры и у пациентов с непереносимостью других препаратов Способствует разрешению тофусов Снижает экскрецию МК (можно при нефролитиазе) Применяют в/в по 8 мг каждые 2 нед Возможно формирование антител к препарату со снижением его терапевтической активности Уриказа, уратоксидаза - фермент класса оксидоредуктаз, катализирует окисление мочевой кислоты до аллантоина в процессе распада пуриновых оснований в организме животных (у человека и человекообразных обезьян отсутствует)

ФЕБУКСОСТАТ Селективный ингибитор ксантиноксидазы Аналог аллопуринола Не требуется уменьшения дозы при умеренных нарушениях функции почек и печени Эффективность на фоне умеренных доз 40 мг, 80 мг, 120 мг Альтератива для пациентов с противопоказаниями к приему аллопуринола или его непереносимостью

ЭФФЕКТИВНОСТЬ ФЕБУКСОСТАТА Фебуксостат 80 и 120 мг/сут по сравнению с аллопуринолом 300 мг/сут Через 52 нед целевое снижение МК получено у 53% на 80 мг/сут и у 62% мг/сут фебуксостата и лишь у 21% - на аллопуриноле Применение от 40 до 120 мг/сут фебуксостата в течение 5 лет привело к целевому уровню МК у 93% больных

Необходимо сразу и безоговорочно внушать больному, что терапия подагры и гиперурикемии является ПОЖИЗНЕННОЙ, также как терапия при сахарном диабете тип 2, артериальной гипертензии и ИБС и др. коморбидных состояний КАК ДОЛГО ПРОВОДИТЬ ЛЕЧЕНИЕ ?