Нейтропении у детей: этиопатогенез, классификация, диагностика, лечение Пшеничная К.И. д.м.н., профессор С.Петербург кафедры педиатрии СПб ГПМУ Консультативно-диагностический центр для детей, 2014 г.

Основные задачи педиатра: Диагностика, дифференциальный диагноз с заболеваниями, требующими лечения у гематолога Чем и как лечить Адекватное ведение в амбулаторных условиях – тактика диспансерного наблюдения

Абсолютное число нейтрофилов: 1 мес – 10 лет менее 1,0 х 10 9/л Старше 10 лет менее 1,5 х 10 9/л (Алексеев Н.А., 2009) Агранулоцитоз – число нейтрофилов менее 0,5 х 10 9/л Нейтропения – синдром, в основе которого лежит снижение абсолютного содержания нейтрофилов в периферической крови, вследствие различных причин и патологических состояний.

Нейтропения: причина или следствие? Что следует знать для ответа на данный вопрос: Показатели предшествующих клинических анализов крови, включающие лейкоцитарную формулу Динамику показателей общего числа лейкоцитов и лейкоцитарной формулы после перенесенного заболевания и между эпизодами новых ОРЗ.

Основные причины нейтропений ( Козинец Г.И. с соав., 2001) Инфекционные заболевания: бактериальные,вирусные, риккетсиозные, протозойные Все виды генерализованных инфекций у ослабленных пациентов, новорождённых. Химические и физические факторы. Некоторые гематологические заболевания: снижение продукции или неэффективный гранулоцитопоэз. Патологические состояния с повышенной деструкцией нейтрофилов: с-м гиперспленизма, СКВ, гемодиализ и др. Кахексия различной природы. Анафилактический шок и ранние реакции на чужеродный белок.

Тяжёлые хронические нейтропении Врождённые нейтропении: в основе - генетический дефект (в генах ELA2, а также HAX1, WASP, G6PC, ген рецептора G-CSF и др.) Нейтропении в стуктуре панцитопении: тяжёлая АА, анемия Фанкони, врождённый дискератоз. Нейтропении, ассоциированные с ИДС: ОВИН, гипер-IgM синдром, СПИД, Х-сцепленная гипогаммаглобулинемия, дефицит IgА, синдром Вискотта-Олдрича. Нейтропении, связанные с нарушением обмена веществ: болезнь Гоше, тирозинемия, синдром Швахмана, гликогеноз тип 1 в Нейтропении, ассоциированные с врождёнными пороками развития Нейтропении, связанные с недостатком микронутриентов: витамин В12, медь, фолиевая кислота Нейтропении, связанные со злокачественными новобразованиями: лейкозы, лимфомы, МДС Нейтропении, связанные с аутоиммунными заболеваниями и/или с антинейтрофильными антителами. В популяции частота тяжёлых нейтропений 1-2 случая на 1 млн населения. Повторные бактериальные инфекции у детей в первый год жизни требуют исключения врождённой нейтропении (омфалит, парапроктит, абсцессы, отиты, бронхопневмонии, гингивиты, стоматиты)

Нейтропении, требующие обследования и лечения у гематолога в максимально быстрые сроки: (нейтропении, как симптом при аплазиях кроветворной ткани, МДС, лейкозе, метастазах опухолей, гемофагоцитарном лимфогистиоцитозе и др.) Наличие в клинической картине геморрагических симптомов, некротических изменений на коже и слизистых, лимфоаденопатии в сочетании с гепатоспленомегалией В клиническом анализе крови, кроме нейтропении, наличие других видов цитопений: тромбоцитопении, нормохромной анемии (гипорегенераторной!) Повторные эпизоды нейтропении, с прогрессирующей отрицательной динамикой и признаками интоксикации неясного генеза N.B! У детей с железодефицитной анемией (анемия гипохромная, норморегенераторная, микроцитарная) в 10% случаев отмечается сопутствующая нейтропения лёгкой степени, не требующая самостоятельного лечения, купирующаяся в процессе нормализации железистого обмена

1. Нарушение продукции, снижение пула костномозгового резерва, и/или гибель в костном мозге. 2. Замедление выхода зрелых нейтрофилов в периферическую кровь. 3. Повышенное разрушение (уменьшение времени циркуляции). 4. Перераспределение (увеличение маргинального пула). Механизмы развития нейтропений

Классификация нейтропений (НИИ детской гематологии, 1995) Врождённые, генетически детерминированные детский генетический агранулоцитоз – болезнь Костмана (с высоким обрывом созревания) нарушение выхода из к/мозга (синдром «ленивых лейкоцитов»), перераспределительные (невинные) нейтропении циклические нейтропении, нейтропнеии при наследственных заболеваниях и синдромах Приобретенные иммунные(изо-, транс-, гетеро- и аутоиммунные), цитотоксические, перераспределительные, циклические, обусловленные дефектами питания, дефицитными состояниями (ЖДА), лекарственные и др. Хронические доброкачественные нейтропении детей раннего возраста, нейтропении детей старшего возраста Эти пациенты тоже могут нуждаться в консультации гематолога и/или клинического иммунолога, а также в периодических коррекциях рекомендаций. Полностью наблюдаются и лечатся гематологом пациенты первой группы с болезнью Костмана, а также все нейтропении, относящиеся к тяжёлым хроническим формам.

Наследственные и врождённые нейтропении (R.Baechner,1991; Н.А.Алексеев, 2009) Циклическая нейтропения Детский генетически детерминированный агранулоцитоз Ретикулярный дисгенез Нейтропения, сочетающаяся с фенотипическими аномалиями (с-м Швахмана-Дайемонда и др.) Врождённый дискератоз Семейная доброкачественная хроническая нейтропения Семейная доброкачественная этническая нейтропения (псевдонейтропения) Семейная тяжёлая нейтропения Нейтропения при наследственных ИД синдромах Нейтропения. Сочетающаяся с дефектом клеточно-опосредованного иммунитета Нейтропения при синдромах Чедиака-Хигаси, Грисцелли, Барта Наследственный дефицит транскобаламина II Хроническая идиопатическая гранулоцитопения (миелокахексия) Врождённая дисгранулоцитопоэтическая нейтропения Нейтропения при наследственных нарушениях метаболизма Синдром «ленивых» лейкоцитов

Критерии диагностики врождённых нейтропений : Клинические: 1. Стигмы дизэмбриогенеза. 2. Начало заболевания в первые месяцы жизни. 3.Отягощённый семейный анамнез (случаи смерти младенцев на фоне переносимых инфекций). 4. Отставание веса. Лабораторные: 1. Постоянная тяжёлая нейтропения:

Приобретенные нейтропении (R.Baechner,1991; Н.А.Алексеев, 2009) Нейтропении вследствие активации комплемента Иммунные нейтропении: неонатальная аллоиммунная, неонатальная трансиммунная, аутоиммунная нейтропении Нейтропения, обусловленная дефектом питания, вследствие: дефицита фолатов и витамина В 12, меди, тотального парентерального питания Нейтропения при anorexia nervosa Нейтропения при тимоме Неонатальная нейтропения при артериальной гипертензии у матери в период беременности Неонатальная нейтропения при бактериальном сепсисе Нейтропения, обусловленная изменениями миелопоэза при поражении стволовых клеток Нейтропения, обусловленная приёмом лекарств Нейтропения, обусловленная действием химических токсинов Нейтропения, вызванная инфекцией: бактериальной, вирусной, риккетсиозной инфекциями, простейшими.. Нейтропения при гиперспленизме Нейтропения у недоношенных детей Хроническая идиопатическая нейтропения

Критерии диагностики приобретенных нейтропений: Дополнительные: 1. Связь с перенесенной инфекцией или другими факторами. 2. Стойкое присутствие плазматических клеток в периферической крови. З.Другие иммунные цитопении. 4. Стойкая ремиссия от лечения глюкокортикоидами. Основной Наличие антигранулоцитарных антител (АГАТ) N.B! Отсутствие АГАТ не исключает приобретенную нейтропению

Дифференциальный диагноз (Стандарты оказания специализированной помощи детям и подросткам с гематологическими и онкологическими заболеваниями. Москва, 2009) Приобретенные нейтропении необходимо дифференцировать: С неоплазиями в костном мозге (о.лейкоз, лимфомы, МДС) Метастатическими поражениями костного мозга (нейробластома, рабдомиосаркома, саркома Юинга) Врождёнными нейтропениями

Нейтропении новорождённых 1. Иммунные (изо- и трансиммунные, первичная аутоиммунная анемия младенцев) 2. Нейтропения при ВУИ (часто сочетается с другими изменениями анализа крови) 3. Нейтропения при гипертензии у матери 4. Нейтропения при бактериальном сепсисе 5.Врождённые, генетически обусловленные (очень редки в периоде новорождённости) 6. ХДНДВ – описана в единичных наблюдениях

Лёгкая нейтропения: 1,5-1,0 х 10 9/л, у младших детей 1,0-0,7 х 10 9/л, изменения эпизодические может быть бессимптомной Средней тяжести: 1,0-0,5 х 10 9/л Постоянная, с эпизодами более глубокого агранулоцитоза, анемия, возможен тромбоцитоз, частые повторные воспалительные заболевания, стоматиты, гингивиты (без некрозов) Тяжёлая нейтропения: менее 0,5 х 10 9/л или 0,5- 1,0 х 10 9/л, но с длительной лихорадкой и некротическими очагами воспаления или клиника среднетяжёлой формы, но с упорным агранулоцитозом – более 1 мес Классификация по степени тяжести.

Этапы диагностики нейтропений : 1. Скрининговая диагностика нейтропений 2. Дифференциальная диагностика нейтропений с другими заболеваниями. 3. Уточнение формы нейтропении. 4. Исследование механизмов развития нейтропении у данного больного. D.70.0 D.72.8 D.72.9

Схема обследования детей с нейтропенией Сбор анамнеза: наличие у ребёнка и в семье оппортунистических инфекций, условия возникновения и динамика нейтропении, наличие нейтропений у других членов семьи, а также случаев смерти детей «от инфекций», наличие у ребёнка пороков развития, малых аномалий, отставания физического развития Клинический анализ крови с определением числа тромбоцитов (плазматические клетки!) Ан.крови на в/кл. возбудители, в том числе ВЭБ, ЦМВ и др. (ИФА, ПЦР), гепатиты, ВИЧ, парвовирус. Ан. ПЦР других сред (слюна, смыв из носоглотки и др.) Биохимический ан.крови (показатели активности, АЛТ, АСТ) Кровь на иммуноглобулины А.М.G УЗИ брюшной полости и других отделов – по показаниям Консультации специалистов: кл.иммунолога, гематолога, инфекциониста, невролога (дети до года) и других – по показаниям. Прочие исследования по индивидуальным показаниям: кровь на антитела к лейкоцитам, миелограмма, расширенное иммунологическое обследование – определение субпопуляций нейтрофилов и лимфоцитов, функциональной активности нейтрофилов, генетическое обследование: выявление мутаций, наличие мутации гена Г-КСФ указывает на риск злокач.заб-я!

Терапевтическая стратификация (Стандарты оказания специализированной помощи детям и подросткам с гематологическими и онкологическими заболеваниями. Москва, 2009) Многие пациенты с приобретенной нейтропенией не имеют тяжёлых инфекционных осложнений и в терапии не нуждаются, а подлежат наблюдению до нормализации числа нейтрофилов. При инфекционной и вторичной иммунной нейтропении, как правило, достаточно терапии основного заболевания Лечение необходимо, если: за последние 6 месяцев отмечалось 3 и более значимых инфекционных эпизодов и/или имеется клиника тяжёлой инфекции (пневмония, сепсис, менингит и др.)

Лечение нейтропений Базисное, неспецифическое (антибиотики, противомикробные средства, интерфероны) и специфическое (КСФ, высокодозные иммуноглобулины, ТКМ) Патогенетическое и симптоматическое

Патогенетическая терапия врождённых нейтропений Гранулоцитарный колониестимулирующий фактор – Г-КСФ единственное доступное эффективное средство в лечениее тяжёлых врождённых форм: филграстим, ленограстим % больных не отвечают на эту терапию ТКМ - миелотрансплантация

1. Высокодозный внутривенный иммуноглобулин 2. Гранулоцитарный колониестимулирующий фактор – Г-КСФ. 3. Глюкокортикоиды в средних и высоких дозах Патогенетическая терапия приобретенных нейтропений

Показания к использованию и лечению Г-КСФ Апластическая анемия Тяжёлые врождённые нейтропении Нейтропения после миелотоксической химиотерапии Иммунные нейтропении (тяжёлые) Трансплантация гемопоэтических клеток и костного мозга (после трансплантации) Мобилизация гемопоэтических прешественников у донора при подготовке к трансплантации N.B! Препараты Г-КСФ могут быть использованы с первого месяца жизни, в том числе у недоношенных, по показаниям при врождённых формах, иногда – пожизненно.

Высокодозный внутривенный иммуноглобулин Путь введения – внутривенно-капельный Доза разовая – 1 г/кг Доза курсовая 2-3 г/кг в течение 2-5 дней Длительность введения – 100 мг/кг в час Премедикация – обычно не требуется, но по показаниям в/в введение преднизолона 1 мг/кг Эффект – повышение нейтрофилов отмечается через 48 часов и достигает максимума к 7-10 дню. При отсутствии эффекта использование препаратов Г-КСФ

Показания к применееию ВВИГ (А.Г.Румянцев, 2011) Зарегестрированные показания в РФ, странах Евросоюза и США: заместительная терапия, в том числе при первичных и вторичных ИДС; тяжёлые бактериальные инфекции, сепсис. Разрешены при ряде аутоиммунных заболеваний в качестве иммуномодуляторов: ИТП, хроническая полинейропатия и др. Применение по показаниям за пределами инструкций: злокачественные новообразования с дефицитом АТ, энтеропатии с потерей белка, профилактика инфекций при миеломной болезни, ожоговой болезни, аутоиммунные анемия, нейтропения, неонатальная ТПП, геморрагический васкулит, СКВ, ГУС и др.

Противопоказания к ВВИГ Повышенная чувствительность к любому компоненту препарата Повышенная чувствительность к иммуноглобулину человека Дефицит иммуноглобулина класса А

Препараты ВВИГ (IVIG) Препараты, содержащие преимущественно IgG (остальные классы отсутствуют или не превышают 2%): октагам (Австрия), интраглобин (Германия), иммуновенин (Россия), интратект (Германия), габриглобин (Россия), гамимун, гамунекс (США), И.Г.Вена Н.И.В. (Италия), Флебогамма 5% (Испания) и др. N.B! Препараты, содержащие только IgG, взаимозаменяемы Препараты, которые могут содержать IgG, а также М, и А в значимой концентрации: Пентаглобин (Германия), цитотект, гепатект (Германия), неогепатект N.B!Больным с селективным иммунодефицитом А противопоказано переливание ВВИГ, содержащих IgА

Побочные действия ВВИГ Озноб, головная боль, повышение температуры Тошнота, рвота. Артралгии, боль в спине. Аллергические реакции, в крайне редких случаях анафилактический шок. Понижение артериального давления – редко N.B! Побочные действия могут впервые возникнуть и при повторном введении препарата. Вакцинацию живыми противовирусными вакцинами следует проводить не ранее, чем через 3 месяца после введения препарата.

Антибактериальная терапия Профилактическое назначение – терапия выбора. Ампициллин в дозе 50 мг/кг в сутки или ципрофлоксацин 15 мг/кг в сутки на весь период существования нейтропении Применение антибиотика по показаниям. Гематологические осложнения при использовании антибиотиков по данным различных авторов составляют 0,03-1% от числа детей, получающих этот вид лечения (О.У.Стецюк с соав, 2011)

Особенности лечебной тактики участкового врача у детей с нейтропениями Наличие фебрильной лихорадки более суток у ребёнка с предшествующей нейтропенией – показание к назначению антибиотика. При гипертермии антибиотик назначается сразу, пациент госпитализируется При наличии острых лихорадочных состояний у ребёнка с нейтропенией и отсутствием эффекта от лечения в сроки более 2-х дней – госпитализация (по показаниям – в более ранние сроки).Лихорадка у ребёнка с агранулоцитозом требует лечения в стационаре

Выбор жаропонижающего средства Питьё, физическое охлаждение Парацетомол – разовая доза мг/кг (суточная 60 мг/кг): суспензия, сироп, свечи. Ибупрофен (Нурофен) – 5 (7,5) -10 мг/кг (2,5-5 мл суспензии на приём) Антипиретики принимать не более 4 раз в сутки с интервалом не менее 4 часов в течение 1-3 суток! Средства, не рекомендуемые, как жаропонижающие у детей (В.К.Таточенко, 2005) Аспирин (до 15 лет)-развитие синдрома Рея Анальгин – агранулоцитоз, аплазии, коллапс Цефикон-М (с амидопирином) Найз, Нимулид – ингибитор ЦОГ-2, гепатотоксичность.

Лечение лёгких и среднетяжёлых форм нейтропении (может использоваться в комплексной терапии ЧБД) Составление индивидуальной программы, включающей курсы адаптогенов 4-7 раз в год, санацию очагов инфекции и др. Некоторые из рекомендуемых средств: -интерфероны: виферон (свечи) может использоваться с первого года жизни по 1 свече 2 раза в день 10 дней подряд, далее – два дня в неделю 2-6 месяцев; реаферон-ЕС Липинт внутрь за 30 мин до еды: 3-7 лет раз в сутки, 7-10 лет 2 раза в сутки, старше 10 лет раза в сутки; курс 10 дней, далее возможна прерывистая схема; далее возможен переход к индукторам интерферона (изопринозин, циклоферон и др.) -

Лечение лёгких форм нейтропений (продолжение) - деринат: эндоназально, на конъюнктиву, в ингаляции 3-4 капли 4 раза в день 2 недели (с 3-х лет), можно ежемесячно 2-4 месяца -Элькар добавляется каплями в сладкие блюда 2-3 раза в день в разовой дозе детям до 1 года 10 капель, 1-6 лет 15 капель, старше 6 лет капель; парентеральное использование препарата -Оротат калия мг/кг в сутки в 2-3 приёма за 1 час до еды -Полиоксидоний с 6 месячного возраста 1 раз в день 1 капля/кг эндоназально или под язык 10 дней; табл.по 12 мг с 8 лет 2 раза в день под язык, курс 10 дней; с 6 мес в/м 0,15 мг/кг 10 через день -Витамины (мультитабс, вибовит-бэби, алфавит и др.), препараты эхинацеи, элеутерококка, пеларгонии – умкалор, кудесан, и др. -Туалет полости рта, зева и носоглотки. -Энтеросорбенты, средства, нормализующие кишечную флору. -Рациональное питание – смесь Клинутрен, Ресурс (Нестле) для различных возрастных групп, включая старших детей

Виферон – мазь: схема профилактики у часто болеющих детей. (Москва, 2010 г.) Курс лечения – 6 недель Интраназально: смазывание слизистой оболочки носовых ходов 2 раза в день утром и вечером по схеме 1. В течение 2 недель ежедневно 2. В течение последующих 4 недель – 3 раза в неделю

Программа терапии вифероном вирусно-бактериальной инфекции респираторного тракта у часто и длительно болеющих детей. (Москва, 2010) В течение 2,5 месяцев используются одновременно Виферон-мазь и Виферон-свечи: в возрастной дозировке до 7 лет – Виферон-1, старше 7 лет – Виферон-2 по следующей схеме: 1. Мазью обрабатывают носовые ходы ежедневно 2-3- раза в течение 2-2,5 месяцев. 2. Свечи используют 2 раза в день с 12-часовым интервалом в течение 10 дней ежедневно, затем 3. В течение 2 недель – 2 раза в день 3 дня в неделю (фактически – через день), затем 4. В течение 2 недель – 2 раза в день 2 дня в неделю, затем 5. В течение 2 недель – 1 раз в день на ночь 2 дня в неделю, затем 6. В течение 2 недель – 1 раз в день на ночь 1 день в неделю N.B! Аллергические заболевания (за исключением аллергии на масло какао, входящего в состав препарата) не являются противопоказанием для назначения Виферона.

Дифференциальный диагноз между различными видами нейтропений Диагностика циклических нейтропений Профилактика повторных заболеваний у детей с нейтропениями Профилактика рецидивов нейтропении у детей при повторных инфекционных заболеваниях Задачи диспансерного наблюдения детей с нейтропениями

Сроки наблюдения: врождённые в течение всего детства (гематолог), приобретенные – 2 года (педиатр, конс.гематолог) Программа наблюдения: Осмотр 1 раз в месяц до окончания лечения и 1 раз в 3 месяца – после лечения. Клинический анализ крови при осмотрах, а также во время и после переносимых заболеваний, перед прививками, при ухудшении состояния. УЗИ, ЭКГ – 1 раз в год и дополнительные методы лабораторного обследования по индивидуальным показаниям. Лечение всех сопутствующих заболеваний, санация очагов инфекции, нормализация микробиоценоза кишечника. Составление индивидуального плана прививок; при врождённых формах допустимо при нейтрофилах более 0,5 х 10 9/л инактивированными вакцинами План диспансерного наблюдения детей с нейтропениями

План диспансерного наблюдения детей с нейтропениями (продолжение) Курсы адаптогенной терапии 4-7 в год по дней с интервалом 1-4 недели с использованием 4 препаратов: антиоксидантов, ангиопротекторов, средств, стимулирующих функцию гранулоцитов и гранулоцитопоэз. При наличии острых лихорадочных состояний с отсутствием эффекта от лечения более 2-х дней – госпитализация (по показаниям – в более ранние сроки). Специального ограничения физ.нагрузок при лёгких и среднетяжёлых формах не требуется. Консультация гематолога при присоединении других цитопенических синдромов, осмотры специалистов ЛОР-врача, стоматолога 3-4 раза в год, прочих – по состоянию