МЕТАБОЛИЗМ УГЛЕВОДОВ

Катаболизм глюкозы

Аэробный распад глюкозы

Анаэробный распад глюкозы.

Пентозофосфатный путь превращения глюкозы

Синтез и распад гликогена

Строение гликогена

Глюконеогенез.

Включение субстратов в глюконеогенез

Связь пентозофосфатного пути превращения глюкозы с гликолизом и глюконеогенезом

Биосинтез инсулина

Инсулин - гормон, вырабатываемый -клетками островков Лангерганса поджелудочной железы и участвующий в регуляции метаболизма углеводов и поддержании постоянного уровня глюкозы в крови Необходимо для дифференциации различных форм сахарного диабета, выбора лечебного препарата, подбора оптимальной терапии, установления степени недостаточности β-клеток. Определение инсулина имеет смысл только у пациентов, не получавших препаратов инсулина, поскольку происходит образование антител к экзогенному гормону. Повышенное содержание инсулина в присутствии низких концентраций глюкозы может быть показателем патологической гиперинсулинемии, а именно, незидиобластоза и опухоли клеток островков Лангерганса. Сахарный диабет I типа характеризуется пониженным, а II типа - нормальным или повышенным базальным уровнем инсулина.

С-пептид – фрагмент молекулы проинсулина, в результате отщепления которого образуется инсулин. С-пептид является более стабильным индикатором секреции инсулина, чем быстро меняющийся уровень самого инсулина. Позволяет отличить эндогенный инсулин от инсулина, введенного в организм извне с инъекцией, так как С- пептид не вступает в перекрестную реакцию с антителами к инсулину. 1. У больного СД величина базального уровня С-пептида и его концентрация после нагрузки глюкозой позволяют установить наличие чувствительности к инсулину, определить фазы ремиссии и тем самым скорректировать терапевтические мероприятия. 2. Мониторинг содержания С-пептида особенно важен у больных после оперативного лечения инсулиномы, обнаружение повышенного содержания С-пептида в крови указывает на метастазы или рецидив опухоли.

Периоды метаболизма глюкозы у здоровых людей Monnier L. Eur J Clin Invest 2000;30 (Suppl. 2):3–11 Завтрак ОбедУжин 0:004:00Завтрак Постпрандиальный период Постабсорбционный период Натощак Постпрандиальный период Постабсорбционный период Натощак

Определяя уровень глюкозы нужно помнить: Венозная кровь: 20 сº уровень понижается каждый час на 10-15%; 4 сº понижается на 20% в течении суток В качестве стабилизатора использовать NaF (6 г\л)+Малеинамид(0,1 г\л) ЭДТА (1,2-2 г\л) Плазма\сыворотка: 20 сº уровень понижается на 15% в теч. 24 ч Влияет на уровень глюкозы: антикоагулянты, глутатион, аскорбиновая кислота, метилдопа Пре-аналитические эффекты: прием пищи, физическая нагрузка, курение, транспортировка, положение

Tип 1 Tип 2 ИТОГО НТГ 4.4 млн 147 млн 194 млн 5.5 млн 215 млн 333 млн, т.е. > на 72% > 10% всего населения Диабет: ВCЕМИРНАЯ УГРОЗА

Сахарный диабет- группа обменных заболеваний, характеризующихся гипергликемией, которая является результатом дефектов секреции инсулина, действия инсулина или обоих этих факторов. СД I типа – хр. заболевание, вызванное абсолютным дефицитом инсулина вследствие недостаточной его выработки поджелудочной железой, приводящее к стойкой гипергликемии и развитию осложнений. Частота выявляемости – 15: населения. Преобладающий возраст – детский и подростковый. СД II типа – хр. заболевание, вызванное относительным дефицитом инсулина (снижена чувствительность рецепторов инсулинзависимых тканей к инсулину) и проявляющееся хронической гипергликемией с развитием характерных осложнений. 80% случаев СД. Частота встречаемости – 300: населения. Преобладающий возраст – как правило, старше 40 лет. Преобладающий пол – женский. Факторы риска – генетические и ожирение.

Принцип лабораторной диагностики СД Прогнозирование СД Диагностика СД Мониторинг СД

Для постановки диагноза и мониторинга сахарного диабета используется следующие лабораторные исследования (по рекомендациям ВОЗ от 2002 г.): Рутинные лабораторные тесты : глюкоза (кровь, моча) кетоны глюкозотолерантный тест HbA1c Фруктозамин Микроальбумин Креатинин в моче Липидный профиль Дополнительные лабораторные тесты, позволяющие более детально управлять диабетом: определение антител к инсулину антитела к островкам Лангенгарса определение С-пептида определение антител к декарбоксилазе глютаминовой кислоты, лептина, грелина, резистина HLA- типирование

Прогнозирование СД Сахарный диабет I типа. Генетические маркеры. В настоящее время обнаружено 19 локусов, связанных с диабетом 1 типа. Наиболее тесно связан с диабетом локус на хромосоме 2. СД I типа (высокий риск) – с HLA DQA1*0301, DQB1*0302 Серологические маркеры. 1. Антитела к клеткам островков Лангерганса (ICA). 2. Антитела к инсулину. 3. Декарбоксилаза глутаминовой кислоты (GAD).

Антитела к клеткам островков Лангерганса (ICA) Причина выработки: 1. Вирусные инфекции на фоне генетической предрасположенности. 2. Токсические вещества. СТРЕПТОЗОЦИН, ДИАЗОКСИД, АЛЛОКСАН и др. Клиническая значимость: 1. Исследования показали, что ICA определяются у 70% больных с впервые выявленным СД I типа по сравнению с контрольной недиабетической популяцией, где ICA выявляются в 0,1-0,5% случаев. ICA также выявляются у близких родственников больных диабетом.

Антитела к инсулину Антитела к инсулину находят у 35-40% пациентов с впервые выявленным сахарным диабетом I типа. Антитела к инсулину могут наблюдаться в стадии преддиабета и симптоматических явлений сахарного диабета I типа. Антиинсулиновые антитела также могут появляться у пациентов после лечения инсулином.

Декарбоксилаза глутаминовой кислоты (GAD) GAD- мембранный фермент, осуществляющий биосинтез тормозного нейромедиатора центральной нервной системы млекопитающих - гамма- аминобутановой кислоты. GAD- могут детектироваться у пациента за 7-14 лет до клинического проявления болезни.

Клиническая характеристика серологических маркеров СД I ЭНДОКРИНОЛОГИЯ.-М С. –859 Названия Аутоантител Метод обнаружения Частота выявления в доклиническом периоде СД обнаружение доклинического проявления СД, годы Антитела к клеткам островков Лангерганса (ICA). ИФА 60-80%12 Антитела к инсулину ИФА 30-60%5 Декарбоксилаза глутаминовой кислоты (GAD). ИФА 80-95%15

Клиническая ценность серологических маркеров СД I Наиболее информативно и надежно одновременное исследование в крови маркеров из вышеперечисленных. По изменению титра антител судят также об активности аутоиммунного процесса

Диагностика СД Комитет экспертов ВОЗ рекомендует проводить обследование на диабет следующих категорий граждан: Всех пациентов в возрасте старше 45 (при отрицательном результате обследования повторять каждые 3 года). Пациентов более молодого возраста при наличии: ожирения, наследственной отягощенности по сахарному диабету, этнической/расовой принадлежности к группе высокого риска, гестационного диабета в анамнезе, рождении ребенка весом более 4,5 кг, гипертонии, гиперлипидемии, выявленной ранее НТГ или высокой гликемии натощак

Подтверждение диагноза Уровень глюкозы в крови натощак < 5.6 ммоль/л < 5.6 – 6,1 ммоль/л > 6,1 ммоль/л Наличие диабета маловероятно Требуется подтверждение. Пероральный тест на толерантность к глюкозе Пациент болен диабетом Пероральный тест на толерантность к глюкозе (гликемия ч/з 2 часа) < 7.8 ммоль/л От 7,8 до 11 ммоль/л > 11,1 ммоль/л Пациент болен диабетом Нарушенная толерантность к глюкозе Пациент не болен диабетом

Для скрининга (централизованного так и децентрализованного) сахарного диабета ВОЗ рекомендует определение как глюкозы, так и гемоглобина А1 с.

Мониторинг СД Задачи мониторинга: Объективная оценка уровня гликемии за предшествующий промежуток времени (от 4-х дн.-До 2-х месяцев) Своевременная коррекция лечения: подбор оптимальных форм инсулина и др. сахароснижающих препаратов

Методы мониторинга: Гемоглобин HbA1c Анализ микроальбумина Определение С-пептида Липидный профиль

Регламентирующие документы Приказ Министерства здравоохранения и социального развития РФ от 11 сентября 2007 г. N 582 «Об утверждении стандарта медицинской помощи больным с инсулинзависимым сахарным диабетом (1 тип)» Приказ Министерства здравоохранения и социального развития РФ от 11 декабря 2007 г. N 748 «Об утверждении стандарта медицинской помощи больным с инсулиннезависимым сахарным диабетом (2 тип)»

Влияние уровня HbA1c на развитие осложнений СД

Уровень сосудистого риска в зависимости от уровня HbA1c риск развития показатель Низкий риск Артериаль ный риск Микроваску лярный риск HbA1c 6,5>7,5

Диабетические ангиопатии Показатели Низкий риск Риск макроангиопатии Риск микроангиопатии HbA1(%)< 6.5> 6.5> 7.5 Глюкоза плазмы венозной крови (натощак) Ммоль/л< 6.1> 6.1> 7.0 Глюкоза каппилярной крови (натощак) Ммоль/л< 5.5> 5.5> 6.1 После приема пищи (пик) Ммоль/л< 7.5> 7.5> 9.0

Критерии компенсации углеводного обмена при СД I типа (каппилярная кровь) Показатель КомпенсацияСубкомпенсация Декомпенсация HbA1, %6.0 – – 7.5> 7.5 Гликемия, натощак (ммоль/л) 5.0 – – 6.5> 6.5 Через 2 часа после еды 7.5 – – 9.0> 9.0 Гликемия, перед сном 6.0 – – 7.5> 7.5

Критерии компенсации углеводного обмена при СД II типа (каппилярная кровь) Показатель КомпенсацияСубкомпенсация Декомпенсация HbA1, %6.0 – – 7.0> 7.0 Гликемия, натощак (ммоль/л) 5.0 – – 6.5> 6.5 Через 2 часа после еды 9.0 Гликемия, перед сном 6.0 – – 7.5> 7.5

Факторы влияющие на уровень HbA1c % normal Не влияет Прием пищи Прием лекарственных препаратов Физические и эмоциональные нагрузки Влияет Гемолитическая анемия Кровопотеря Железодефицитная анемия В12-анемия Паталогия эритропоэза Некоторые патологические состояния

Алгоритм лабораторной диагностики сахарного диабета

Микроальбумин в моче - Определение микроальбуминурии проводят 1 раз в 3 месяца с момента диагностики заболевания - При СД уровень микроальбумина может превышать норму в раз. - Маркер отражает риск развития сердечно-сосудистых осложнений при сахарном диабете I и II типов и Метаболическом синдроме Классификация экскреции альбумина (ВОЗ 2002 г.) Мкг/мин Мг/24 ч Мг/л Мг/ммоль Мг/г Норма200>300

Повышенная микроальбуминурия (МАУ), почему это важно? Первый и легко распознаваемый клинический признак развития нефропатии. Один из основных показателей осложнений, связанных с диабетом. Увеличивает показатель ранней смертности среди больных диабетом I типа и среди других групп населения. Прогностический маркер для больных с сердечно- сосудистыми заболеваниями Необходимый маркер для мониторинга больных с эссенциальной гипертонией. Показатель преэклампсии Ранний маркер осложнений беременности у больных диабетом

Классификация экскреции микроальбумина (ВОЗ 2002 г.) Мкг\ми н Мг\24 ч Мг\л Мг\мм оль Мг\г норма 300

Как часто должно измеряться выделение микроальбумина в моче? –Больные СД 1 типа, заболевшие в постпубертатном возрасте, - спустя 5 лет от начала заболевания; –Больные СД 1 типа, заболевшие в раннем возрасте, - с лет –Больные СД 1 типа, заболевшие в пубертатном возрасте, - сразу после установления диагноза; –Больные СД 2 типа – сразу после установления диагноза

Факторы, влияющие на выделение альбумина с мочой Увеличивающие Инфекция мочеполовых путей Высокобелковая диета и физическая нагрузка Лихорадка Сердечная недостаточность Эссенциальная гипертония Декомпенсация углеводного обмена Уменьшающие Терапия ингибиторами АПФ, НСПП Низкобелковая диета

набратьвручную

Метаболический синдром

Комплекс метаболических, гормональных и клинических нарушений, являющихся факторами риска развития сердечно- сосудистых заболеваний, в основе которых лежит инсулинорезистентность и компенсаторная гиперинсулинемия, в литературе известен под названиями: метаболический синдром, синдром Х, синдром инсулинорезистентности.

Механизм возникновения и развития метаболического синдрома. Инсулинорезистентность- это нарушение механизма биологического действия инсулина, сопровождающееся понижением потребления глюкозы тканями ( скелетной мускулатурой). При этом нарушается в большей степени неокислительный путь потребления глюкозы- синтез гликогена. При наличии и-р бетта клетки поджелудочной железы увеличивают синтез и секрецию инсулина, чтобы компенсировать нарушение чувствительности к нему и сохранить нормальную толерантность к глюкозе, развивается гипернинсулинемия.

Влияние инсулина на сосуды- непосредственно,он вызывает вазодилятацию. Однако, при наличии инсулинорезистентности вазодилятирующий эффект инсулина исчезает. Хроническая гиперинсулинемия вызывает парадоксальную вазоконстрикцию и увеличение минутного объема крови, объема циркулирующей крови, в результате чего развивается артериальная гипертензия.

Инсулин регулирует скорость синтеза липопротеинов очень низкой плотности в печени. При его повышении происходит рост синтеза ЛПОНП. Элиминация последних регулируется ферментом липопротенилипазой, активность которой так же находится под контролем инсулина. При наличии инсулинорезитентности данный фермент оказывается резистентным к действию инсулина- элиминация замедляется, т.о. повышается уровень ЛПОНП. Все это сопровождается понижением ЛПВП.

Гиперинсулинемия вызывает гиперфибриногенемию и повышение активности ингибитора тканевого активатора плазминогена 1 типа, что ведет к понижению фибринолиза. Т.о. гиперинсулинемия, являясь компенсаторной ответной реакцией, поддерживающий нормальный транспорт глюкозы в клетки, одновременно сопровождается рядом патологических нарушений.

Гиперинсулинемия нарастает по мере развития и- р. Этот процесс продолжается до тех пор, пока поджелудочная железа сохраняет способность к увеличению секреции инсулина. Но, начиная с определенного момента, секреция инсулина оказывается уже недостаточной для поддержания нормальной толерантности тканей к глюкозе, развивается нарушение толерантности к глюкозе. Далее следует декомпенсация функции поджелудочной железы, соответственно инсулин в крови начинает падать уже натощак. Развивается сахарный диабет.

АДИПОКИНЫ (АДИПОЦИТОКИНЫ), ПРОДУЦИРУЕМЫЕ ЖИРОВОЙ ТКАНЬЮ Обуславливают патогенетическую взаимосвязь ожирения, сахарного диабета II типа, атеросклероза и инсулинорезистентности Лептин Липопротеинлипаза Адипонектин Аполипопротеин Е Резистин Факторы комплемента ФНО-альфа Тканевой фактор ИЛ-6Ингибитор активатора плазминогена-1 Висфатин Протеины РАС Апелин Оментин Васпин Хемокины (MCP-1, RANTES) Ретинол-связывающий протеин-4

Лептин - Белок, кодируемый в адипоцитах геном, обусловливающим тучность - Участвует в процессах регуляции веса тела - Уровень лептина повышается с увеличением тучности - Концентрация лептина повышена у пациентов с ожирением. Снижение веса тела на 10% приводит к 53%-му снижению концентрации лептина. Напротив, 10%-ый набор веса на 300% увеличивает уровень лептина крови. Повышенный уровень лептина при ожирении может объясняться «резистентностью к лептину» - неспособностью лептина проникать в спинномозговую жидкость и далее к участкам связывания в гипоталамусе, отвечающим за регуляцию аппетита - При сахарном диабете II типа и Метаболическом синдроме лептин ингибирует секрецию инсулина (мощное инсулин-ингибирующее действие)

Адипонектин - Секреция адипонектина адипоцитами стимулируется инсулином - Регулирует энергетический гомеостаз и оказывает антивоспалительный и антиатерогенный эффекты - Уровень адипонектина снижается при ожирении в отличие от других адипокинов, которые при этом повышаются (лептин, резистин, TNF-α) - Выполняет защитную функцию против гипергликемии, инсулинорезистентности и атеросклероза, частично оказывая антагонистический эффект на активность TNF-альфа - Условно нормальные значения в крови у женщин – мкг/мл, у мужчин – 8-30 мкг/мл TNF-альфа – Воспалительный адипокин, повышенный уровень которого в крови при ожирении связан с развитием гипергликемии и инсулинорезистентности -Способность TNF-альфа супрессировать экспрессию гена адипонектина, возможно, основная причина снижения адипонектина при ожирении - Условно нормальные значения в крови < 2,0 пг/мл

Клиническая картина Основные симптомы и проявления метаболического синдрома: абдоминально-висцеральное ожирение инсулинорезистентность и гиперинсулинемия дислипидемия артериальная гипертония нарушение толерантности к глюкозе/сахарный диабет 2 типа ранний атеросклероз/ИБС нарушения гемостаза микроальбуминурия

Выделяют полную и неполную формы метаболического синдрома. Наличие 2-3 составляющих свидетельствует о неполной форме, более 4-х нарушений о полной форме метаболического синдрома. При наличии поздних проявлений метаболического синдрома, таких как НТГ или СД 2 типа, диагноз метаболического синдрома можно поставить при наличии двух из нижеперечисленных признаков метаболического синдрома: ОТ/ОБ у мужчин >0,9, у женщин >0,8, АД > 140/90 мм рт. ст., Триглицериды >1,7 ммоль/л, Микроальбуминурия >20 мг/сут, ЛПВП

Диагностика Наиболее точными и доступными показателями, которые можно использовать при обследовании больных без клинических проявлений синдрома, являются: величина окружности талии, как маркер абдоминально- висцерального ожирения уровень триглицеридов, как показатель, коррелирующий с наличием мелких плотных частиц ЛНП уровень аполипротеина В, как показатель атерогенных липопротеидов (при отсутствии возможности его определения, вычисляется коэффициент атерогенности отношение ХЛ ЛНП/ХЛ ЛВП) уровень инсулина натощак, как косвенный показатель инсулинорезистентности. по показаниям проведение глюкозо-толерантного теста.

Лечение Редуцированная диета Увеличение физической активности Исключить курение, алкоголь, как факторы развития СС патологии Медикаментозные препараты

Спасибо за внимание!!!