Изменение гормонального статуса беременных женщин как основа пренатальной диагностики Выполнила Веприк Мария Александровна студентка Веприк Мария Александровна студентка V курса ИЕСЭН

Пренатальная (дородовая) диагностика. Этим термином обозначают медицинские мероприятия, с помощью которых можно установить наличие заболевания у еще не родившегося плода. Этим термином обозначают медицинские мероприятия, с помощью которых можно установить наличие заболевания у еще не родившегося плода.

Каждые 16 минут в России умирает грудной ребенок 5 % - новорожденных имеют различные пороки развития, из них: 3 % - врожденных пороков развития (ВПР) 1 % - генные болезни 0,7 % - хромосомные аберрации 0,3 % - генетическая несовместимость матери и плода по антигенам 40 % спонтанных абортов обусловлено хромосомными аберрациями

Медико-генетическая помощь. Осуществляется на базе 127 медико-генетических центров, консультаций, кабинетов, находящихся в структуре различных учреждений государственной и муниципальной систем здравоохранения: Федеральных учреждений - 7 Учреждений субъектов Российской Федерации – 79 Учреждений муниципального звена - 41 Помощь оказывается: 456 врачами-генетиками 304 врачами-лаборантами генетиками 200 врачами других специальностей, работающих в медико-генетических центрах и консультациях (акушеры- гинекологи, врачи ультразвуковой диагностики и пр.) 500 медицинскими работниками среднего звена

Медико-генетическая консультация города Новосибирска создана на основании приказа МЗ РСФСР 237 от г проводит пренатальный биохимический проводит пренатальный биохимический скрининг II триместра с 1990 года, а скрининг II триместра с 1990 года, а скрининг I триместра с 2005 года. За это время скрининг II триместра прошли , а скрининг I триместра 1386 беременных женщин.

Проведение пренатального скрининга показано всем беременным женщинам, особенно: беременным старше 35 лет, беременным старше 35 лет, в случае семейного носительства хромосомных болезней, в случае семейного носительства хромосомных болезней, рождении предыдущих детей с пороками развития, рождении предыдущих детей с пороками развития, радиационного облучения одного из супругов, радиационного облучения одного из супругов, приема цитостатиков или антиэпилептических препаратов, приема цитостатиков или антиэпилептических препаратов, привычном невынашивании, привычном невынашивании, при наличии специфических УЗ-маркеров. при наличии специфических УЗ-маркеров.

Биохимические исследования маркерных сывороточных белков и гормонов у беременной женщины относятся к неинвазивным методам пренатальной диагностики и в настоящее время являются обязательными для всех беременных женщин, согласно приказу Минздрава РФ 457 от О совершенствовании пренатальной диагностики в профилактике наследственных и врожденных заболеваний у детей

методы пренатальной диагностики неинвазивные непрямые (обследование беременной) 1) Клиническое наблюдение 2) Генетическое консультирование 3) Биохимический скрининг 4) УЗИ инвазивные прямые (обследование плода) 1) 1)Биопсия хориона 2) Амниоцентез 3) Плацентоцентез 4) Кордоцентез

Главная цель биохимического скрининга- отбор женщин групп высокого риска рождения детей с врожденной и наследственной патологией, нуждающихся в детальном наблюдении и включающих специальные лабораторные исследования плодного материала.

Что такое группы риска? Группами риска являются такие группы пациенток, среди которых вероятность обнаружения той или иной патологии беременности выше, чем во всей популяции. Если женщина в результате обследования оказывается в группе риска по той или иной патологии, это не означает, что данная патология обязательно разовьется. Это означает только то, что у данной пациентки тот или иной вид патологии может возникнуть с большей вероятностью, чем у остальных женщин. Зачем нужны группы риска? Знание того, что пациентка входит в ту или иную группу риска, помогает врачу правильно спланировать тактику ведения беременности и родов. Выделение групп риска позволяет оградить пациенток, не входящих в группы риска, от ненужных медицинских вмешательств, и наоборот, позволяет обосновать назначение тех или иных процедур или исследований пациенткам, входящим в эти группы.

Особенности биохимического cкрининга на сывороточные маркеры Не является диагностическим методом. Результаты, полученные при его использовании являются вероятностными и д.б. подтверждены или исключены при дальнейшем специализированном исследовании. Нет строгой специфичности Влияние на уровень сывороточных маркеров ( ) - акушерских осложнений Уровни сывороточных маркеров м.б. генетически детерминированы В расчетах риска используются МоМ

опытное значение маркера опытное значение маркера у конкретной женщины у конкретной женщины МоМ= МоМ= МЕ МЕ (средне-статистическое (средне-статистическое значение маркера) значение маркера) Нормальными значениями Нормальными значениями сывороточных маркеров сывороточных маркеров для любого срока беременности для любого срока беременности принято считать значения принято считать значения от 0.5 до 2.0 МоМ от 0.5 до 2.0 МоМ

Сывороточные маркеры используемые в различные сроки беременности I триместр недель РАРР-А - ассоциированный с беременностью белок А, Свободный β- ХГЧ свободная бета-субъединица единица ХГЧ II триместр – недель АФП-альфа-фетопротеин ХГЧ-хориогонический гонадотропин человека Неконъюгированный эстриол (НЕ3) Ингибин-А

Название теста Время проведения Включенные маркеры Эффектив- ность выявления синдрома Дауна, (%) Ложнополо- жительные результаты (синдром Дауна), (%) Комбини- рованный тест Первый триместр, 8-13 недель УЗИ, β -ХГЧ, РАРР-А 856,1 Двойной тест Второй триместр недели АФП, ХГЧ 5913 Тройной тест Второй триместр недели АФП, ХГЧ, Е3 699,3 Квадро Тест Второй триместр недели АФП, ХГЧ, Е3, ингибин А 766,2

1. Синтезируется преимущественно клетками плаценты 2. Тетрамер, гликопротеид, аминокислотная последовательность на всем протяжении уникальна 3. В сыворотке крови РАРР-А находится в комплексе с проформой основного белка эозинофилов 4. Концентрация РАРР-А градиентно увеличивается в течении всей беременности. РАРР-А - ассоциированный с беременностью белок А срок беременности:10 недель – 1.8 mlU/ml; 11 недель – 2.65 mlU/ml; 12 недель – 3.85 mlU/ml; 14 недель – 5.55 mlU/ml

(II триместр) (I триместр) ХГЧ - хорионический гонадотропин человека (II триместр) β ХГЧ - свободная бета-субъединица ХГЧ (I триместр) 4. Лучший маркер для хромосомной патологии 1-го и 2-го триместра 5. На ранних сроках беременности используется для диагностики пузырного заноса и хорионэпителиомы 6. Мониторинг экстракорпорального оплодотворения 1. Синтезируется синтициальным слоем трофобласта 2. Гликопротеидом, который состоит из двух субъединиц – α и β Поддерживает активность и существование желтого тела

Мужчины и небеременные женщины< 5 м Ед/мл Уровень ХГЧ при беременности: неделя м Ед/мл неделя 1500 – 5000 м Ед/мл неделя м Ед/мл неделя м Ед/мл 5 – 6 неделя м Ед/мл 6 – 7 неделя – м Ед/мл 7 – 8 неделя м Ед/мл 8 – 9 неделя м Ед/мл 9 – 10 неделя – м Ед/мл 11 – 12 неделя м Ед/мл 13 – 14 неделя – м Ед/мл 15 – 25 неделя – м Ед/мл 26 – 37 неделя – м Ед/мл

АФП АФП – альфа-фетопротеин 1.Гликопротеин, вырабатываемый в начале беременности в желточном мешке, а потом в печени и желудочно-кишечном тракте плода. 2. Транспортный белок, связывающий целый ряд различных факторов (билирубин, жирные кислоты, стероидные гормоны). 3. Двойной регулятор внутриутробного роста плода 4. Обладает иммуномодулирующими свойствами. 5. Концентрация АФП в крови беременной увеличивается, достигая максимума к неделям беременности, а затем постепенно падает.

неконъюгированный эстриол Е3 - неконъюгированный эстриол 1. Эстриол синтезируется в плаценте из 16α-гидрокси-дегидроэпиантростерон-сульфата, поступающего со стороны плода. Главный источник предшественников эстриола – надпочечники плода. 2. Эстриол является главным эстрогенным гормоном беременности и обеспечивает рост матки и подготовку молочных желез к лактации. 3. В печени матери эстриол быстро подвергается конъюгации с кислотами, в основном с гиалуроновой кислотой, и таким образом инактивируется. 4. Уровень свободного эстриола постепенно повышается по мере развития беременности и во втором триместре может использоваться для диагностики благополучия плода.

Ингибин-А 1. Гетеродимерный гормон, супрессирущий секрецию ФСГ гипофизом. 2. В организме беременной синтезируется желтым телом, плацентой и плодными оболочками. 3. В течение беременности повышается до 10 недели и остается стабильным с 15 по 25 недели 4. Маркером хромосомной патологии 5. Маркером гранулезоклеточного рака яичников 6. Маркером овариального резерва в процедурах ЭКО 7. Маркером преэклампсии беременных

Пороговые значения маркеров I триместра при различной хромосомной патологии плода. с.Дауна - РАРР – А (0.5 Мом и ) и β –ХГЧ ( 2.0 Мом и ) с.Дауна - РАРР – А (0.5 Мом и ) и β –ХГЧ ( 2.0 Мом и ) с.Эдвардса - РАРР – А (0.5 Мом и ) и β –ХГЧ (0.5 Мом и ) с.Эдвардса - РАРР – А (0.5 Мом и ) и β –ХГЧ (0.5 Мом и ) с.Патау- РАРР – А (0.5 Мом и ) и β –ХГЧ (0.5 Мом и ) с.Патау- РАРР – А (0.5 Мом и ) и β –ХГЧ (0.5 Мом и ) с.Тернера-Шерешевского- РАРР-А (0.5 Мом и ) и β –ХГЧ (0.5 Мом и ) с.Тернера-Шерешевского- РАРР-А (0.5 Мом и ) и β –ХГЧ (0.5 Мом и ) с.Корнелии де Ланге - РАРР – А (0.5 Мом ) и β –ХГЧ (0.5 Мом ) с.Корнелии де Ланге - РАРР – А (0.5 Мом ) и β –ХГЧ (0.5 Мом ) Диагностическая ценность маркеров I триместра при акушерской патологии. 50% спонтанных абортов РАРР-А и β –ХГЧ 50% спонтанных абортов РАРР-А и β –ХГЧ 70% неразвивающейся беременности - РАРР-А и β –ХГЧ 70% неразвивающейся беременности - РАРР-А и β –ХГЧ 50-70%- пузырные заносы – сопровождаются РАРР-А и β –ХГЧ 50-70%- пузырные заносы – сопровождаются РАРР-А и β –ХГЧ При низкой плацентации и угрозе позднего выкидыша – При низкой плацентации и угрозе позднего выкидыша – РАРР-А и β –ХГЧ РАРР-А и β –ХГЧ При инсулинзависимом сахарном диабете – РАРР-А и β –ХГЧ При инсулинзависимом сахарном диабете – РАРР-А и β –ХГЧ Уровень РАРР-А не зависит от количества развивающихся плодов и во время беременности прослеживается его обратная корреляция с весом матери Уровень РАРР-А не зависит от количества развивающихся плодов и во время беременности прослеживается его обратная корреляция с весом матери

Отклонения сывороточных маркеров II триместра при акушерской патологии 1. Угроза выкидыша 2. Патология плаценты 3. Неразвивающаяся беременность 4. Внутриутробная гибель плода 5. Маловодие 6. Низкая масса тела плода 7. Гипертонус матки 8. Многоплодная беременность

Патология АФПХГЧНЕз Синдром Дауна трисомия по 18 хромосоме Низкий 0.76Высокий 2,44Низкий 0,65 Синдром Эдвардса трисомия по 18 хромосоме Низкий 0,75Низкий 0,55Низкий 0,6 Триплоидия Нормальный 1,63Очень низкий 0,15Очень низкий 0,185 Синдром Тернера- Шерешевского моносомия Х Нормальный 1,19Высокий 3,22 От нормального, до низкого 0,65 Открытые дефекты невральной трубки Высокий 4,19Нормальный 1,26Нормальный 1,0 Анэнцефалия Очень высокий 6,63 От нормального, до низкого 0,84 Низкий 0,26 Дефекты передней брющной стенки Очень высокий 5,57 От нормального, до низкого 1,08 Нормальный 0,92

Итогом скрининга I и II триместра является расчет индивидуального риска рождения ребенка с хромосомной патологией. Итогом скрининга I и II триместра является расчет индивидуального риска рождения ребенка с хромосомной патологией. Пороговый риск: Пороговый риск: I триместра 1:250 II триместра 1:350 Т.е. женщины имеющие риск выше должны направляться на инвазивные методы пренатальной диагностики с целью кариотипирования плода. Т.е. женщины имеющие риск выше должны направляться на инвазивные методы пренатальной диагностики с целью кариотипирования плода. При риске не выходящим за пороговые границы, но с При риске не выходящим за пороговые границы, но с МоМ 2,0 на консультацию МоМ 2,0 на консультацию в МУЗ МЦПСиР к акушеру-гинекологу для исключения акушерской патологии. При хорошо организованном скрининге (охват не менее 80% от всех беременных) в МУЗ МЦПСиР к акушеру-гинекологу для исключения акушерской патологии. При хорошо организованном скрининге (охват не менее 80% от всех беременных) число женщин которым показана инвазивная процедура (обычно составляет не более 5%). число женщин которым показана инвазивная процедура (обычно составляет не более 5%).

Врожденные пороки развития плода, выявляемые с помощью скрининга на сывороточные маркеры в I и IIтриместре с.Дауна - трисомия 21 1:600 – 800 ВПР – 40% Дефект межжелудочковой перегородки Дефект межпредсердной перегородки Тетрада Фалло Коарктация аорты Транспозиции магистральных сосудов

лет

с.Эдвардса Трисомия 18 1: ВПС – 60 % Дефекты межжелудочковой перегородки Открытый атриовентрикулярный канал Удвоение аорты

С.Патау Трисомия 13 1: ВПС – 80% Дефекты межжелудочковой перегородки Дефекты межпредсердной перегородки Транспозиции магистральных сосудов

с.Тернера – Шерешевского Моносомия Х 1: 2000 – 3000 ВПС – 20% Коарктация аорты Стеноз аорты Удвоение аорты Пороки развития митральнлго клапана

Пренатальный биохимический скрининг I триместра в МГК Новосибирска с 2005 по 2006 год прошли 1386 женщины, 265 из них имели высокий риск потологии плода 1:250 (и выше) и возраст более 35 лет, что составило 19,1 %. Части этих женщин была проведена инвазивная (цитогенетическая) пренатальная диагностика, она выявила 5 плодов с хромасоинай аберрацией 1,9 % (3 плода с синдром Дауна, 1 с синдромам Эдвардса и 1 с полиплоидией). Пренатальный биохимический скрининг I триместра в МГК Новосибирска с 2005 по 2006 год прошли 1386 женщины, 265 из них имели высокий риск потологии плода 1:250 (и выше) и возраст более 35 лет, что составило 19,1 %. Части этих женщин была проведена инвазивная (цитогенетическая) пренатальная диагностика, она выявила 5 плодов с хромасоинай аберрацией 1,9 % (3 плода с синдром Дауна, 1 с синдромам Эдвардса и 1 с полиплоидией). Женщины имеющие негативный риск но с МоМ 2,0 (316 человек, 22,8 %) направлялись на консультацию в МУЗ МЦПСиР к акушеру-гинекологу для исключения акушерской патологии. Женщины имеющие негативный риск но с МоМ 2,0 (316 человек, 22,8 %) направлялись на консультацию в МУЗ МЦПСиР к акушеру-гинекологу для исключения акушерской патологии. Всего из 1386 женщин 581 – 42 % нуждались в дополнительном более дательном обследовании для определения тактики ведения беременности и решения вопроса о необходимости проведения инвазивной (цитогенетической) пренатальной диагностики. Всего из 1386 женщин 581 – 42 % нуждались в дополнительном более дательном обследовании для определения тактики ведения беременности и решения вопроса о необходимости проведения инвазивной (цитогенетической) пренатальной диагностики.

Всего с 2005 по 2006 год пренатальный биохимический скрининг II триместра прошли беременные женщины 3591 из них имела высокий риск патологии плода 1:350 и выше и возраст более 35 лет, что составило 15,7 %. Части этих женщин была проведена инвазивная (цитогенетическая) пренатальная диагностика, она выявила 22 плода с хромосомными аберрациями 0,6 %. Всего с 2005 по 2006 год пренатальный биохимический скрининг II триместра прошли беременные женщины 3591 из них имела высокий риск патологии плода 1:350 и выше и возраст более 35 лет, что составило 15,7 %. Части этих женщин была проведена инвазивная (цитогенетическая) пренатальная диагностика, она выявила 22 плода с хромосомными аберрациями 0,6 %. Женщины имеющие негативный риск но с МоМ 2,0 (3393 человек, 14,9 %) направлялись на консультацию в МУЗ МЦПСиР к акушеру-гинекологу для исключения акушерской патологии. Женщины имеющие негативный риск но с МоМ 2,0 (3393 человек, 14,9 %) направлялись на консультацию в МУЗ МЦПСиР к акушеру-гинекологу для исключения акушерской патологии. Всего из женщин 6984 – 30,6 % нуждались в дополнительном более дательном обследовании для определения тактики ведения беременности и решения вопроса о необходимости проведения инвазивной (цитогенетической) пренатальной диагностики. Всего из женщин 6984 – 30,6 % нуждались в дополнительном более дательном обследовании для определения тактики ведения беременности и решения вопроса о необходимости проведения инвазивной (цитогенетической) пренатальной диагностики.

Нонатальный скрининг на наследственные болезни обмена веществ Фенилкетонурия (ФКУ) Гиперфенилаланинемия (ГФА) Врожденный гипотиреоз (ВГ) Адреногенитальный синдром (АГС) Галактоземия Муковисцидоз

В Новосибирской области неонатальный скрининг проводится на базе МУЗ МЦПСиР в МГК. Первым был организован скрининг на ФКУ с 1989 года, затем на ВГ с 1993 года. За последнии 10 лет обследовано новорожденных. Выявлено ФКУ-33 ребенка, ГФА-14, а ВГ-62. В Новосибирской области неонатальный скрининг проводится на базе МУЗ МЦПСиР в МГК. Первым был организован скрининг на ФКУ с 1989 года, затем на ВГ с 1993 года. За последнии 10 лет обследовано новорожденных. Выявлено ФКУ-33 ребенка, ГФА-14, а ВГ-62. С года в рамках национального проекта «Здоровье» вышел приказ Минздравсоцразвития 185 « О массовом обследовании детей на наследственные заболевания» он предусматривает расширение неонатального скрининга до 5 заболеваний. За 6 месяцев 2006 года обследовано на муковисцидоз и АГС детей, выявлен С года в рамках национального проекта «Здоровье» вышел приказ Минздравсоцразвития 185 « О массовом обследовании детей на наследственные заболевания» он предусматривает расширение неонатального скрининга до 5 заболеваний. За 6 месяцев 2006 года обследовано на муковисцидоз и АГС детей, выявлен 1 ребенок с АГС. Обследование на галактоземию проводится с года, обследовано 4700 новорожденных. 1 ребенок с АГС. Обследование на галактоземию проводится с года, обследовано 4700 новорожденных.

Наследственные болезни обмена веществ характеризуются Полным или частичным отсутствием синтеза фермента Стойкой функциональной недостаточностью ферментных систем Накоплением патологическихх метаболитов и дефицитом конечных продуктов реакции Развитием патологического процесса различной степени тяжести

В настоящее время известно более наследственных болезней и синдромов Врожденные и наследственные болезни занимают второе место среди причин смертности у детей в возрасте до 1 года Среди причин детской инвалидности врожденные и наследственные болезни занимают 47% Одним из эффективных способов раннего выявления и профилактики наследственных заболеваний является неонатальный скрининг

По рекомендации ВОЗ обязательным является неонатальный скриниг на следующие наследственные заболевания: Фенилкетонурия Врожденный гипотиреоз Адреногенитальный синдром Галактоземия Муковисцидоз Нарушение обмена жирных кислот Серповидноклеточная анемия Недостаточность биотинидазы

Галактоземия Наследственное заболевание Недостаточность какого-либо из ферментов – галактозо-1- Недостаточность какого-либо из ферментов – галактозо-1- фосфат уридил трансферазы, эпимеразы или киназы фосфат уридил трансферазы, эпимеразы или киназы Частота встречаемости варьирует от 1: до 1: Частота встречаемости варьирует от 1: до 1: В результате нарушается метаболизм галактозы В результате нарушается метаболизм галактозы Приводит к умственной отсталости если не проводить Приводит к умственной отсталости если не проводить соответствующего лечения соответствующего лечения Симптомы и характерные особенности пациентов с галактоземией Без лечения – 20-30% детей умирают в результате сепсиса вызванного грамм-отрицательными бактериями Недостаточность GAL сопровождается рвотой, диареей, нарушением роста и развития, гепатомегалией и желтухой Выжившие имеют хроническое заболевание печени, цирроз, катаракту и выраженную умственную отсталость, особенно у детей без лечения

Врожденная гиперплазия надпочечников или адреногенитальный синдром (АГС) Это целая группа аутосомно-рецессивных дефектов биосинтеза адренокортикостероидов. Общее название данной группы заболеваний связано с гиперплазией надпочечников. Это целая группа аутосомно-рецессивных дефектов биосинтеза адренокортикостероидов. Общее название данной группы заболеваний связано с гиперплазией надпочечников. Самая частая форма АГС (>90% всех случаев) недостаточность 21 гидроксилазы нарушения в пути синтеза кортизола и альдостерона приводит к накоплению ее субстрата 17-альфа-гидроксипрогестерона Классический АГС (сольтеряющая и не сольтеряющая форма) – имеет вирилизирующую форму, т.е. гиперпродукция андрогенов вызывает у девочек нарушение развития гениталий. Неправильно определяется пола у девочек, т.е. плодам определяемым как мальчики, требуется хирургическая коррекция пола. Скрининг новорожденных на АГС нужен для профилактики кризисов острой недостаточности надпочечников у многих новорожденных, для исключения случаев неправильного определения пола и для заблаговременного выявления тяжелых случаев заболевания с поздней клинической манифестацией.

Муковисцидоз При муковисцидозе белок CFTR функционирует ненормально. Он проводит слишком много солей и слишком мало воды, из-за чего липкая слизь закупоривает легкие, а пот становится очень соленым. Поражает пищеварение и легкие. Больные дети отстают в развитии Раннее лечение помогает улучшить состояние здоровья, хотя и не предотвращает прогрессирования болезни. Лечение проводят при помощи ферментотерапии, антибиотиков, муколитиков, пищевых добавок, и физиотерапии. Ген муковисцидоза расположен в 7 хромосоме. Ребенок с муковисцидозом наследует два мутантных аллеля (по одному от каждого из родителей).

ФКУ -ФЕНИЛКЕТОНУРИЯ ГФА -ГИПЕРФЕНИЛАЛАНИНЕМИЯ Частота всречаемости в Новосибирской области ФКУ 1:7600, ГФА 1:18000 Фенилаланин (аминокислота) под действием фенилаланингидроксилазы превращается в тирозин-предшественник допамина и норадреналина. Активность фермента снижена при ГФА или отсутствует при ФКУ.

Психическая и физическая физическая реабилитация реабилитация Больные ФКУ выявленные Больные ФКУ выявленные До 8 недель жизни После 2-х месяцев После 2-х месяцев После 1 После 1 года года Посещают массовую школу 55.5% 55.5% 29.6% 29.6% 9.6% 9.6% Посещают вспомогательную школу 45.5% 45.5% 63.5% 63.5% 55.8% 55.8% Не обучаемы 0% 0% 6.8% 6.8% 34.6% 34.6% Психическая и физическая реабилитация больных с ФКУ, в зависимости от времени выявления.

ВГ – врожденный гипотиреоз Частота встречаемости в Новосибирской области 1:4000 Частота встречаемости в Новосибирской области 1:4000 Нарушение выработки гормонов щитовидной железы из-за ее недоразвития, которое приводит к задержке в развития большинства органов, и прежде всего - нервной системы ребенка Нарушение выработки гормонов щитовидной железы из-за ее недоразвития, которое приводит к задержке в развития большинства органов, и прежде всего - нервной системы ребенка Детям необходима заместительная гормональная терапия в первые недели жизни Детям необходима заместительная гормональная терапия в первые недели жизни Типичными клиническими признаками врожденного гипотиреоза являются: Переношенная беременность (более 40 недель) Переношенная беременность (более 40 недель) Большая масса тела при рождении Большая масса тела при рождении Отечное лицо, губы, веки, полуоткрытый рот с широким "распластанным" языком, отеки в виде плотных "подушечек" в надключичных ямках, тыльных поверхностях кистей, стоп Отечное лицо, губы, веки, полуоткрытый рот с широким "распластанным" языком, отеки в виде плотных "подушечек" в надключичных ямках, тыльных поверхностях кистей, стоп Низкий грубый голос при плаче, крике Низкий грубый голос при плаче, крике Затянувшаяся желтуха Затянувшаяся желтуха

Спасибо за внимание