Надлежащая клиническая практика (GCP) - международные правила и стандарты проведения клинических испытаний лекарственных препаратов

Национальный фармацевтический университет Кафедра клинической фармакологии с фармацевтической опекой Клиническое исследование лекарственных средств 2 План лекции История клинических испытаний Методы поиска лекарственных средств Определение понятия «клиническое испытание/исследование» Требования к испытаниям, проводимых на людях Административные органы, регулирующие клинические испытания Классификация клинических исследований Доказательная медицина –уровни доказательности –Кокрановское сотрудничество Виды клинических исследований –фазы клинических испытаний –исследование биоэквивалентности препаратов Понятие о Надлежащей клинической практике (GCP - Good Clinical Practice) Основные принципы ICH GCP

ЗАЧЕМ МНЕ НУЖНО ЭТО ЗНАТЬ?

Национальный фармацевтический университет Кафедра клинической фармакологии с фармацевтической опекой Клиническое исследование лекарственных средств 4 ИСТОРИЯ КЛИНИЧЕСКИХ ИСПЫТАНИЙ III век до н.э. – Птолемей настаивал, чтобы при испытании лекарств на осуждённых было получено их согласие III век до н.э. – Птолемей настаивал, чтобы при испытании лекарств на осуждённых было получено их согласие Амирдовлат Амасиаци (XV век) – описал 7 основных условий, которые нужно соблюдать при клинических испытаниях лекарств XVIII век – появляются работы, описывающие сравнительные испытания препаратов

Национальный фармацевтический университет Кафедра клинической фармакологии с фармацевтической опекой Клиническое исследование лекарственных средств 5 МЕТОДЫ ПОИСКА ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ 1. Эмпирический подход к идентификации новых веществ 2. Молекулярная генетика 3. Рациональное компьютерное моделирование

Национальный фармацевтический университет Кафедра клинической фармакологии с фармацевтической опекой Клиническое исследование лекарственных средств 6 Ежегодно синтезируется около новых молекул (6,7 %) - проходят этап доклинических исследований 200 (0,67 %) - доходят до І фазы клинических исследований 40 (0,13 %) - доходят до ІІ фазы клинических исследований 12 (0,04 %) - доходят до ІІІ фазы клинических исследований 8 (0,027 %) - попадают на фармацевтический рынок 1 (0,003 %) - остается через несколько лет (6,7 %) - проходят этап доклинических исследований 200 (0,67 %) - доходят до І фазы клинических исследований 40 (0,13 %) - доходят до ІІ фазы клинических исследований 12 (0,04 %) - доходят до ІІІ фазы клинических исследований 8 (0,027 %) - попадают на фармацевтический рынок 1 (0,003 %) - остается через несколько лет Создание инновационного препарата

Национальный фармацевтический университет Кафедра клинической фармакологии с фармацевтической опекой Клиническое исследование лекарственных средств 7 Клиническое испытание/исследование Любое организованное изучение исследуемых препаратов, проводимое на людях, направленное на выяснение или уточнение клинических, фармакологических и/или фармакодинамических эффектов, и/или для выявления нежелательных реакций на исследуемые препараты, и/или для изучения всасывания, распределения, метаболизма и выведения из организма препаратов, осуществляемое с целью определения их безопасности и/или эффективности Любое организованное изучение исследуемых препаратов, проводимое на людях, направленное на выяснение или уточнение клинических, фармакологических и/или фармакодинамических эффектов, и/или для выявления нежелательных реакций на исследуемые препараты, и/или для изучения всасывания, распределения, метаболизма и выведения из организма препаратов, осуществляемое с целью определения их безопасности и/или эффективности

Национальный фармацевтический университет Кафедра клинической фармакологии с фармацевтической опекой Клиническое исследование лекарственных средств 8 ИСПЫТАНИЯ НА ЛЮДЯХ только при соблюдении следующих требований: Информация о доклинических испытаниях доказывает, что данное лекарственное средство может применяться для лечения заболевания Информация о доклинических испытаниях доказывает, что данное лекарственное средство может применяться для лечения заболевания Клинические испытания адекватно разработаны и могут дать достоверную информацию об эффективности и безопасности лекарственного средства Клинические испытания адекватно разработаны и могут дать достоверную информацию об эффективности и безопасности лекарственного средства Лекарственное вещество достаточно безопасно для испытаний на людях Лекарственное вещество достаточно безопасно для испытаний на людях Предлагаемые клинические испытания не подвергают испытуемых ненужному риску Предлагаемые клинические испытания не подвергают испытуемых ненужному риску

Национальный фармацевтический университет Кафедра клинической фармакологии с фармацевтической опекой Клиническое исследование лекарственных средств 9 АДМИНИСТРАТИВНЫЕ ОРГАНЫ, регулирующие клинические испытания УКРАИНА – Государственный фармакологический центр Министерства здравоохранения УкраиныУКРАИНА – Государственный фармакологический центр Министерства здравоохранения Украины ЕВРОПА – Европейское агентство по оценке лекарственных препаратов (EMEA)ЕВРОПА – Европейское агентство по оценке лекарственных препаратов (EMEA) CША – Управление по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными препаратами (FDA)CША – Управление по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными препаратами (FDA)

Национальный фармацевтический университет Кафедра клинической фармакологии с фармацевтической опекой Клиническое исследование лекарственных средств 10 Классификация клинических исследований Клинические исследования Обсервационные Экспериментальные Описательные Аналитические Описание случаев Описание случаев Исследование серий случаев Исследование серий случаев Одномоментные исследования Одномоментные исследования Опросы Опросы Клинические испытания Мета-анализ «Случай- контроль» «Случай- контроль» Когортные Когортные Наблюдение за экспериментом Наблюдение за экспериментом

Национальный фармацевтический университет Кафедра клинической фармакологии с фармацевтической опекой Клиническое исследование лекарственных средств 11 ДОКАЗАТЕЛЬНАЯ МЕДИЦИНА (evidence-based medicine) Каждое клиническое решение должно основываться на строго доказанных научных фактах

Национальный фармацевтический университет Кафедра клинической фармакологии с фармацевтической опекой Клиническое исследование лекарственных средств 12 Уровень доказательности І – крупные, хорошо разработанные, рандомизированные, двойные слепые, плацебо контролируемые исследования – «золотой стандарт» ІІ-ІІІ – небольшие рандомизированные или большие нерандомизированные исследования III-IV – большие ретроспективные нерандомизированные исследования на ограниченном числе или на отдельных больных Рейтинг практических рекомендаций I – A II – B III – C IV – D

Национальный фармацевтический университет Кафедра клинической фармакологии с фармацевтической опекой Клиническое исследование лекарственных средств 13 ВИДЫ КЛИНИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЙ I фаза (А; В) II фаза (А; В) III фаза IV фаза (постмаркетинговые) Исследование биоэквивалентности

Национальный фармацевтический университет Кафедра клинической фармакологии с фармацевтической опекой Клиническое исследование лекарственных средств 14 I Фаза клинических испытаний (клинико-фармакологические, биомедицинские испытания) ИЗУЧАЮТ: - переносимость однократной дозы препарата - фармакокинетические параметры - фармакодинамические эффекты

Национальный фармацевтический университет Кафедра клинической фармакологии с фармацевтической опекой Клиническое исследование лекарственных средств 15 I Фаза клинических испытаний Важность проведения клинических испытаний I Фазы состоит в получении данных о переносимости и безопасности препарата с целью принять решение о его дальнейшей разработке или прекращении исследований состоит в получении данных о переносимости и безопасности препарата с целью принять решение о его дальнейшей разработке или прекращении исследований Цель заключается в получении предварительных данных по безопасности и переносимости препарата, составлении первичной характеристики фармакодинамических и фармакокинетических свойств препарата у человека, а иногда и в определении первоначальных показателей эффективности при испытаниях на людях заключается в получении предварительных данных по безопасности и переносимости препарата, составлении первичной характеристики фармакодинамических и фармакокинетических свойств препарата у человека, а иногда и в определении первоначальных показателей эффективности при испытаниях на людях

Национальный фармацевтический университет Кафедра клинической фармакологии с фармацевтической опекой Клиническое исследование лекарственных средств 16 II Фаза клинических испытаний ЦЕЛЬ: - доказать клиническую эффективность лекарственного средства у определенной группы пациентов - оценить краткосрочную безопасность активного ингредиента - определение уровня терапевтической дозы препарата - схемы дозирования

Национальный фармацевтический университет Кафедра клинической фармакологии с фармацевтической опекой Клиническое исследование лекарственных средств 17 III Фаза клинических испытаний ЦЕЛИ: определить краткосрочное и долгосрочное отношение безопасность/эффективность для лекарственных форм активного компонента определить краткосрочное и долгосрочное отношение безопасность/эффективность для лекарственных форм активного компонента определить его общую и относительную терапевтическую ценность определить его общую и относительную терапевтическую ценность специфические характеристики препаратов специфические характеристики препаратов исследовать профиль и разновидности наиболее часто встречающихся побочных реакций исследовать профиль и разновидности наиболее часто встречающихся побочных реакций

Национальный фармацевтический университет Кафедра клинической фармакологии с фармацевтической опекой Клиническое исследование лекарственных средств 18 IV Фаза клинических испытаний Может быть использована для: усовершенствования схем дозирования лекарственного препарата усовершенствования схем дозирования лекарственного препарата различных сроков лечения лекарственным препаратомразличных сроков лечения лекарственным препаратом взаимодействия с пищей или другими лекарственными средствамивзаимодействия с пищей или другими лекарственными средствами сравнительного анализа с другими стандартными курсами лечениясравнительного анализа с другими стандартными курсами лечения применения препарата в других возрастных группах или у пациентов других категорийприменения препарата в других возрастных группах или у пациентов других категорий влияния отдаленных эффектов препарата на выживаемость (снижение или повышение уровня смертности)влияния отдаленных эффектов препарата на выживаемость (снижение или повышение уровня смертности) результатов длительного применения у пациентов различных группрезультатов длительного применения у пациентов различных групп

Национальный фармацевтический университет Кафедра клинической фармакологии с фармацевтической опекой Клиническое исследование лекарственных средств 19 Сходство и различие генерических и оригинальных препаратов Сходство Субстанция Доза Лекарственная форма Различия Вспомогательные вещества Технология производства Биоэквивалентность Равная биодоступность NB! Фармацевтическая эквивалентность не гарантирует эквивалентности фармакокинетической

Национальный фармацевтический университет Кафедра клинической фармакологии с фармацевтической опекой Клиническое исследование лекарственных средств 20 Исследование биоэквивалентности таблеток диклофенака натрия Время, час С, мкг/мл Таблетки диклофенака натрия производства фирмы X (наиболее высокая максимальная концентрация С max ) Таблетки диклофенака натрия производства фирмы Y (наиболее низкая максимальная концентрация С max, более продолжительный период полувыведения) Таблетки диклофенака натрия производства фирмы Z (среднее значение максимальной концентрации С max, наиболее резкое снижение концентрации препарата в крови)

Национальный фармацевтический университет Кафедра клинической фармакологии с фармацевтической опекой Клиническое исследование лекарственных средств 21 GOOD CLINICAL PRACTICE (GCP) (НАДЛЕЖАЩАЯ КЛИНИЧЕСКАЯ ПРАКТИКА) Стандарт, в соответствии с которым производятся планирование, управление, проведение, мониторинг, аудит, регистрация, анализ и составление отчетов клинических исследований, обеспечивающий достоверность данных и отчетов и гарантирующий соблюдение прав и тайны испытуемых Стандарт, в соответствии с которым производятся планирование, управление, проведение, мониторинг, аудит, регистрация, анализ и составление отчетов клинических исследований, обеспечивающий достоверность данных и отчетов и гарантирующий соблюдение прав и тайны испытуемых

Национальный фармацевтический университет Кафедра клинической фармакологии с фармацевтической опекой Клиническое исследование лекарственных средств 22 ОСНОВНЫЕ ПРИНЦИПЫ ICH GCP 1. Клинические исследования должны проводиться в соответствии с этическими принципами, базирующимися на Хельсинской Декларации, и соответствуют GCP и действующему законодательству 2. До начала исследования следует взвесить связанные с ним, с одной стороны, возможные риск и неудобства, а с другой - предполагаемую пользу для испытуемого и для общества. Исследование следует начинать и продолжать только в том случае, если предполагаемая польза оправдывает риск 3.Права, безопасность и здоровье испытуемых являются наиболее важными соображениями, и должны превалировать над интересами науки и общества

Национальный фармацевтический университет Кафедра клинической фармакологии с фармацевтической опекой Клиническое исследование лекарственных средств 23 ОСНОВНЫЕ ПРИНЦИПЫ ICH GCP 4. Имеющейся неклинической и клинической информации об изучаемом медикаменте должно быть достаточно для адекватного обоснования предполагаемого клинического исследования 5. Клинические исследования должны быть научно обоснованы и описаны в четком, подробном протоколе 6. Исследование следует проводить в соответствии с протоколом и поправками, которые должны предварительно получить одобрение Ревизионного совета учреждения (IRB) или Независимого Комитета по этике (IEC) 7. Оказание медицинской помощи испытуемым и принятие в отношении последних медицинских решений должно осуществляться квалифицированными врачами

Национальный фармацевтический университет Кафедра клинической фармакологии с фармацевтической опекой Клиническое исследование лекарственных средств 24 ОСНОВНЫЕ ПРИНЦИПЫ ICH GCP 8.Лица, принимающие участие в проведении исследования, должны иметь соответствующие образование, подготовку и опыт для выполнения возложенных на них задач 9. Добровольное информированное согласие испытуемого должно быть получено до его включения в исследование 10. Вся полученная в клинических исследованиях информация должна регистрироваться, обрабатываться и храниться так, чтобы имелась возможность ее правильного представления, интерпретации и верификации

Национальный фармацевтический университет Кафедра клинической фармакологии с фармацевтической опекой Клиническое исследование лекарственных средств 25 ОСНОВНЫЕ ПРИНЦИПЫ ICH GCP 11. Конфиденциальность данных, позволяющих идентифицировать личность испытуемого, должна быть защищена с учетом правил соблюдения личной тайны согласно соответствующим регулятивным требованиям 12. Изучаемые препараты должны производится, доставляться и храниться в соответствии с действующими требованиями Добросовестного Промышленного Производства (Good Manufacturing Practice (GMP). Они должны использоваться в соответствии с одобренными протоколом и поправками 13. Качественное выполнение всех аспектов исследования должно быть обеспечено системой стандартных операционных процедур (СОП)

Национальный фармацевтический университет Кафедра клинической фармакологии с фармацевтической опекой Клиническое исследование лекарственных средств 26Литература Клинические испытания лекарств / В.И. Мальцев, Т.К. Ефимцева, Ю.Б. Белоусов, В.Н. Коваленко, А.Г. Румянцев, А.П. Викторов, И.А. Зупанец и др. ; под ред. В.И. Мальцева, Т.К. Ефимцевой, Ю.Б. Белоусова, В.Н. Коваленко. – 2-е изд., перераб. и доп. – Киев : Морион, – 456 с. Организационные и этические аспекты участия здоровых добровольцев в клинических испытаниях / И.А. Зупанец, В.А. Мороз, Н.П. Безуглая, Е.Ф. Гринцов // Сьогодення і біоетика : зб. наук. пр. – К.: Авіцена, – С Руководство по клиническим испытаниям лекарственных средств / В.И. Мальцев, Т.К. Ефимцева, Л.Т. Малая, Ю.Б. Белоусов, И.А. Зупанец и др. ; под ред. А.В. Стефанова, В.И. Мальцева, Т.К. Ефимцевой. – Киев : Авиценна, – 426 с. Доклинические исследования лекарственных средств : методические рекомендации / Н.А. Горчакова, И.С. Чекман, И.В. Данильчук, В.В. Данильчук, Г.И. Степанюк, И.А. Зупанец и др. ; под ред. А.В. Стефанова. – Киев : Авиценна, – 568 с. Наукове обґрунтування моделі організації та проведення клінічних випробувань за участі здорових добровольців (59.11/256.11) / І.А. Зупанець, А.М. Морозов, В.В. Ніколаєва та ін. – К., – 31 с. Настанова :2003. Настанови з клінічних досліджень. Лікарські засоби. Належна клінічна практика (видання офіційне) / В. Мальцев, М. Ляпунов, Т. Бухтіарова, Т. Єфімцева, Л. Ковтун, І. Зупанець та ін. – К. : МОЗ України, – 42 с. Настанова 42–7.1: Настанови з клінічних досліджень. Лікарські засоби. Дослідження біодоступності та біоеквівалентності (видання офіційне) – К. : МОЗ України, – 20 с. Зупанець І.А. Розробка моделі організації клінічних випробувань генеричних лікарських засобів / І.А. Зупанець, М.Г. Старченко, В.Є. Доброва // Запорож. мед. журн. – – Т. 13, 4. – С