Расследование результатов анализов, выходящих за пределы спецификации (ЗПС - OOS) Расследование результатов анализов, выходящих за пределы спецификации (ЗПС - OOS) Мешковский А.П. Кафедра организации производства и реализации ЛС ПМГМУ им. И.М. Сеченова Презентация подготовлена при поддержке гранта BII-GAP по программе Био Промышленная Инициатива (BII) Государственного Департамента США

Вопрос относится к фармакопейному анализу: указания USP работе независимых лабораторий: указания Европейской сети лабораторий по анализу лекарств (OMCL) GMP: указания руководств по GMP ЕС и США

Указания в правилах GMP EC Часть I. Глава 1 – Управление качеством П 1.3 GMP, iv. Любые значительные отклонения полностью запротоколированы и расследованы П Контроль качества, vi. Любые отклонения полностью запротоколированы и расследованы

Надежный контроль качества Глава 6, п. 6.1 Контроль качества: положения, касающиеся организации контроля качества, выполняются эффективно и надежным образом Эта формулировка исключает практику отбрасывания нежелательных результатов анализа

Необходимость процедур (СОП) Часть II. Основные требования для субстанций, раздел 11 Лабораторный контроль, п : Любые результаты, выходящие за пределы спецификации, должны быть расследованы и документированы в соответствии с (установленной) процедурой. Эта процедура должна предусматривать анализ данных, определение наличия значительной проблемы, распределение задач по исправляющим действиям и заключение. Любое повторное взятие проб и (или) повторное испытание после (выявления) ЗПС должно выполняться в соответствии с документированной процедурой.

В рамках GMP ЕС Расследование ЗПС относится к сфере деятельности УЛ По мнению многих УЛ как раз и призвано заниматься «серыми» вопросами

На практике в Европе учитываются: Материалы судебного решения в США по делу фирмы Барр (1993) Положения Руководства FDA по расследованию ЗПС (1998, окончательный вариант: сентябрь 2006) Позиции европейских производителей Рекомендации региональных европейских регуляторных организаций (ЕС, Совет Европы – )

Следует различать между Негативными результатами (ЗПС - OOS) выходящими за пределы спецификаций и Атипичными результатами – на грани спецификаций или несоответствующими предыдущим данным (out of trend – OOT) Соответственно необходимы раздельные SOPы для этих двух видов отклонений

Важнейшие принципы расследования ЗПС Недопустимо повторять анализ «до победного конца» На фирме д.б. политика пере контроля и протокол (SOP), определяющие точку, после которой прекращается контроль и начинается оценка серии Говоря опере контроле, необходимо различать: параллельные определения одного анализа, повторный анализ исходного образца и повторное взятие пробы Не всегда удается определить причины выхода результатов анализов за установленные пределы, однако расследования проводить необходимо

Причины ЗПС Ошибка лабораторного анализа Ошибка выборки Фактическое несоответствие продукта установленным требованиям

Причины ошибок лабораторного анализа Причины ошибок лабораторного анализа Неисправность прибора (в т.ч. временная) Несовершенство методики, реактивов, стандартов и т.п. Человеческий фактор (ошибка оператора)

Расследования необходимы для выявления факторов, относящихся: К одному анализу К одной серии продукта К нескольким сериям (ко всему продукту) К различным продуктам

Переконтроль Переконтроль Переконтроль допустим, но только после полного лабораторного расследования, подтвердившего ошибку анализа Переконтроль также допустим в случаях, когда не выявлено ошибок процесса, а результаты лабораторного расследования неоднозначны

Серии, содержащие ЗПС Серии, содержащие ЗПС В принципе возможен выпуск серий, содержащих ЗПС анализов готового продукта Для этого, однако, необходимо соблюдение ряда условий (следующий слайд)

Допустимые дефекты Определение «допустимого дефекта» Допустимый дефект д.б. незначительным (отсутствие риска для здоровья потребителя и утраты полезности) Примеры: внешний вид, размеры, прочность ТДЛФ Связь с управлением рисками качества (Q9) Установление предельного уровня допустимых дефектов в серии Консультация (согласование) с регуляторным органом

Статистические методы контроля качества Уровень приемлемого качества (AQL) AQL обычно устанавливается на уровне «среднего значения процесса (10-30 серий) Таблицы статистических методов контроля качества по качественному признаку ИСО 2859

Действия при получении ЗПС При получении любого результата аналитик должен сверить его со спецификацией При получении ЗПС аналитик должен информировать своего руководителя Необходимо повторить анализ на том же образце (желательно сохранить исходный раствор) Анализ лучше поручить другому оператору

Число параллельных определений В методике анализа (SOP) д.б. указано, что является «регистрируемым результатом» SOP может предусматривать несколько (2-3) параллельных определений Мнения специалистов расходятся относительно возможности указания в SOP точного числа параллельных определений Переконтроль (общее правило): два повторных определения, оценка на основании 3-х результатов Максимально допустимое число определений - 6

Средние значения Средние значения нескольких определений – распространенная практика Однако ей следует пользоваться с осторожностью (д.б. SOP) Среднее значение нескольких результатов можно брать только при анализе одной пробы Недопустимо использовать среднее значение положительных и отрицательных результатов (89%, 89%, 92%) Среднее значение не применимо в испытаниях на однородность (дозировка, растворение)

Учет ЗПС Отбрасывать ЗПС можно лишь в случае доказанной ошибки анализа или отбора пробы (нерепрезентативная проба) Если ошибка анализа не доказана, но подозревается, ЗПС сохраняется и учитывается при оценке серии

Забракование серии Если ЗПС подтверждается и разброс результатов соответствует ожидаемому, в отношении серии выносится отрицательное заключение Решение забраковать серию не избавляет от поиска причин ЗПС (влияние на другие серии и продукты)

«Выпадающие значения» «Выпадающие значения» Можно отбрасывать «выпадающие значения» результатов биологических испытаний Этого не следует делать с результатами химических анализов

Повторный отбор образцов от серии Не потому что получен ЗПС Если доказано, что первый образец нерепрезентативен (ошибка отбора пробы) Если первый образец полностью использован В случае забракования серии - для углубленного анализа причин (без ограничений)

Рекомендации FDA (1998) Анализ Достоверный результат? НР? Отбросить результат Повторить анализ Уровень 1 Лаборатория Ошибка найдена? Отбрось первичный результат Повтори анализ (на той же пробе) Ошибка выборки найдена? Ошибка в производстве? НР? Неоднозначный результат Выпуск серии? Уровень 3 Выпуск серии Документирование (СА, если нужно) Отбраковка серии Дальнейшее расследование Устранение недостатков Закрыть вопрос Документировать Уровень 2. Проба, производство НР при повторном анализе? Повторная проба при необходимости

Схема расследования результатов анализов ЗПС (результатов, выходящих за пределы спецификации) АНАЛИЗ ПО СПЕЦИФИКАЦИИ ЗПС ? Выпуск нет ЗПС? допустимый дефект? Выпуск Профилактические меры ЗПС? Повторная проба Отчет об отклонении Решение о дальнейших действиях Расследование ЗПС – I (лаб. анализ) Ошибка анализа найдена? Переконтроль (тот же р-р) техническая ошибка да нет Новый р-р из первой пробы нет да Расследование ЗПС II (проба/продукт) да Ошибка отбора пробы да Отклонение в продукте нет да Повторный анализ ЗПС? Забракование Дополнительные пробы и анализ для информации да Выпуск нет да нет

Анализ субстанций. Количественное определение Схема 1 Выполни 2 определения ОСО n > Табл.1 ОСО n > Табл.2 Выполни 1 дополнительное определение Среднее в пределах? Образец соответствует n < 6? Образец не соответствует Расследуй причины низкой воспроизводимости нет да нет ОСО – относительное стандартное отклонение

Таблица 1. Если ОСО n выше указанных значений, требуются дополнительные анализы макс. до n= 6 n – число определений, В = верхний предел ,00,110,290,420,520,60 1,50,170,440,630,780,90 2,00,220,590,851,041,20 2,50,280,731,051,291,50 =/>30,33 0,88 (?) 1,261,551,80 B n

Таблица 2. Если ОСО n выше указанных значений, дополнительные анализы бессмысленны n – число определений, В = верхний предел ,01,340,950,770,670,60 1,52,011,421,161,010,90 2,02,681,901,551,551,341,20 2,53,352,371,941,681,50 =/>34,022,852,322,322,011,80 B n