ПРОФИЛАКТИКА ВЕНОЗНЫХ ТРОМБОЭМБОЛИЧЕСКИХ ОСЛОЖНЕНИЙ В ТЕРАПЕВТИЧЕСКОЙ И ХИРУРГИЧЕСКОЙ КЛИНИКЕ Профессор Ткачева О.Н. 2014

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ Госпитальная смертность от ТЭЛА % Большинство случаев смерти остаются нераспознанными и диагностируются только на аутопсии Госпитализация сама по себе является серьезным фактором риска ВТЭ Эффективная профилактика ВТЭ может снизить ее риск вдвое

Госпитализация Оценка факторов риска ВТЭ Оценка факторов риска кровотечений ВТЭ >кровотечений Кровотечения > ВТЭ Профилактика ДА Профилактика НЕТ Переоценка ВТЭ/кровотечения в течение 24 ч и далее в зависимости от изменений в клинической ситуации Venous thromboembolic diseases: NICE guideline (2010) Общие принципы профилактика ВТ Э

Особенности тромбопрофилактики у терапевтических больных ВТЭО происходят реже в клиниках терапевтического профиля, чем хирургического НО У терапевтических пациентов риск ВТЭО существенно недооценен, несмотря на наличие у них целого комплекса факторов риска венозных тромбозов

Причины недостаточной профилактики ВТЭО у терапевтических больных «Сложность» терапевтических больных - наличие у них нескольких заболеваний. В этом многообразии синдромов сложно увидеть факторы риска ВТЭ в отличие от хирургических пациентов, у которых операция является часто единственным и достаточным фактором риска для назначения антитромботических препаратов Некоторые из синдромов терапевтических пациентов могут стать факторами риска кровотечения

В основе тромбозов лежит взаимодействие врожденных и приобретенных факторов риска Три фактора (триада Вирхова) повреждение стенки сосуда замедление кровотока повышение свертываемости

Кто нуждается в профилактике ВТЭ? Факторы риска ВТЭ у терапевтических пациентов: перенесенная ВТЭ тромбофилии возраст > 60 лет рак иммобилизация в течение 3 и более суток застойная сердечная недостаточность (III-IV класс по NYHA) заболевания органов дыхания (дыхательная недостаточность, обострение ХОБЛ) артериальные тромбозы (инфаркт миокарда и инсульт) различные воспалительные заболевания, в том числе ревматические

Шкала оценки риска ВТЭ (Padua) Фактор риска Балл Рак (с метастазами и/или химия- или лучевой терапией в течение 6 мес.)3 Перенесенная ВТЭ в анамнезе 3 Постельный режим ( >3 суток)3 Известная тромбофилия в анамнезе (дефицит антитромбина III, протеина С или S, мутация фактора V Лейдена, гена протромбина G20210A, АФС) 3 Недавняя (в течение 1 месяца) травма и/или хирургическая операция 2 Пожилой возраст (70 лет)1 Сердечная и/или легочная недостаточность 1 Острый инфаркт миокарда или инсульт 1 Острое инфекционное и/или ревматическое воспаление 1 Ожирение (ИМТ 30 кг/м 2 )1 Гормонотерапия 1 Высокий риск ВТЭ: 4 баллов(2.2% ВТЭ с профилактикой и 11.8% ВТЭ без нее) низкий риск ВТЭ: все остальные (0.3% ВТЭ, ОР: 32.0; 95% ДИ, ) BarbarS, et al 2010

Шкала оценки риска ВТЭ (IMPROVE) (International Medical Prevention Registry on Venous Thromboembolism) Фактор рискаОР (ДИ 95%)Балл Перенесенная ВТЭ в анамнезе 5.0 ( )3 Известная тромбофилия в анамнезе ( )3 Рак ( )1 Пожилой возраст (>60 лет)1.8 ( )1 0-1 балл – низкий риск ВТЭ, 2 баллов – высокий риск ВТЭ 1 - отдаленные метастазы и/или химия- или лучевая терапия в течение 6 мес. 2 - дефицит антитромбина III, протеина С или S, мутация фактора V Лейдена, гена протромбина G20210A, АФС Spyropoulos AC, et al 2012

Шкала оценки риска кровотечений у терапевтических пациентов Факторы рискаОР (ДИ 95%) Баллы Активная желудочно-кишечная язва 4.15 ( )4.5 Кровотечение в последние 3 мес.3.64 ( )4 Снижение количества тромбоцитов < 50 х 10 9 /л 3.37 ( )4 Возраст 80 лет 2.96 ( )3.5 Печеночная недостаточность (МНО >1,5)2.18 ( )2.5 Выраженная почечная недостаточность (СКФ

Виды профилактики ВТЭ механическая ( компрессионный трикотаж и устройство прерывистой пневматической компрессии (УППК) фармакологическая (низкие дозы гепаринов, фондапаринукс ) Антиагреганты,флеботоники и местные средства (мази, гели) не относятся к средствам профилактики ВТЭО!

Алгоритм принятия решения о целесообразности применения профилактики ВТЭ при госпитализации терапевтического пациента Все пациенты, поступающие в терапевтический стационар, оцениваются на риск развития ВТЭ: для пациентов > 40 лет, находящихся на постельном режиме, следует рассматривать проведение профилактики антикоагулянтами 1 Наличие у пациента хотя бы одного из факторов риска кровотечений: кровотечение в последние 3 мес. внутричерепное кровотечение в последние 12 мес. потенциальный источник кровотечения (напр., желудочно-кишечная язва, бронхоэктазы) снижение количества тромбоцитов < 50 х 10 9 /л печеночная недостаточность (МНО > 1.4) эффективная антикоагулянтная терапия (напр., варфарин с МНО > 2.0 или гепарины), избавляющая от необходимости тромбопрофилактики люмбальная пункция или спинальная/эпидуральная анестезия, проведенная или ожидаемая в течение 4 ч и 12 ч соответственно Фармакологическая профилактика НМГ или фондапаринуксом Механическая профилактика с дальнейшей оценкой риска ВТЭ Нет Да 1 - для пациентов < 40 лет при наличии значительной иммобилизации необходимо также рассматривать тромбопрофилактику, при отсутствии иммобилизации профилактика ВТЭ не показана (Сohen A. и Dombrowski M., 2012 г.)

Проведение профилактики ВТЭ должно рассматриваться у всех больных старше 40 лет, находящихся на постельном режиме 3 дня и более и имеющих хотя бы один из факторов риска ВТЭ Все больные, поступающие в блок интенсивной терапии, считаются пациентами высокого риска ВТЭ и нуждаются в ее профилактике

Общие рекомендации всем больным Избегать дегидратации (за исключением особых клинических ситуаций) Ранняя физическая активизация Аспирин или другие антиагреганты не рассматриваются как профилактика ВТЭ При очень высоком риске ВТЭ (напр., рак или перенесенный ВТЭ) и при наличии противопоказаний для фармакологической и механической профилактики – временный кава-фильтр в НПВ с целью профилактики ТЭЛА

Профилактика ВТЭ: гепарины НМГ, доказавшие не меньшую эффективность, чем НФГ сравнительный анализ исследований с НМГ и НФГ у терапевтических пациентов показал одинаковую их эффективность в профилактике ВТЭ и меньший риск кровотечений при использовании НМГ Двукратное введение низких доз НФГ не уступает по эффективности трехкратному

Профилактика ВТЭ: НМГ и фондапаринукс По данным мета-анализа гепарины снижают риск ТГВ на 60 % (ОР 0.40; 95% ДИ ) и ТЭЛА на 42% (ОР 0.58; 95% ДИ ) с повышением риска больших (ОР 2.18; 95% ДИ ) и малых кровотечений (ОР 1.74; 95% ДИ ) в сравнении с плацебо или отсутствием лечения (Alikhan R, et al 2006) Профилактические дозы фондапаринукса в течение 6-14 дней оказались эффективнее плацебо на 47% (95% ДИ ) в профилактике фатальных и не фатальных ТГВ и ТЭЛА у 644 терапевтических больных (Сohen AT, 2009) В сравнительных исследованиях фондапаринукс оказался таким же эффективным, как эноксапарин в дозе 40 мг/сут, но уступил последнему в дозе 30 мг 2 раза/сут Следует помнить о необходимости снижения дозы НМГ и фондапаринукса у пациентов со сниженной функцией почек

Мультицентровое, в 3 параллельных группах, рандомизированное, двойное слепое, плацебо- контролируемое Цель: оценить эффективность и безопасность двух доз эноксапарина, 20 и 40 мг, Назначение п\к, 1 раз\сут, в течение 10 ± 4 дней, для профилактики венозного тромбоза у пациентов, госпитализированных по поводу острых терапевтических состояний. MEDENOX

Критерии включения Сердечная недостаточность (NYHA класс III или IV) Выявленная острая дыхательная недостаточность или обострение хронической дыхательной недостаточности Острые инфекции, острые ревматические заболевания, обострения воспалительных заболеваний кишечника Больные, отягощенные одним из факторов риска MEDENOX

Возраст старше 75 лет Рак, настоящий или в анамнезе Тромбоз в анамнезе Ожирение (BMI > 30 кг/м 2 у мужчин и > 28.6 кг/м 2 у женщин) Варикозное расширение вен Гормонотерапия Хроническая сердечная недостаточность Хроническая дыхательная недостаточность Факторы риска развития тромбозов MEDENOX

Дизайн исследования Период лечения Наблюдение Плацебо Эноксапарин 20 мг Эноксапарин 40 мг Отбор пациентов День 1 Включение Рандомизация День 6-14 Билатеральная венография День Конец наблюдения День 3 MEDENOX

1102 пациента в 60 центрах / 9 стран Средний возраст Средний возраст лет; 50% мужчин Среднее число факторов риска Среднее число факторов риска: 2 [от 0 до 7] Средняя продолжительность лечения Средняя продолжительность лечения:7 дней [от 0 до 14], дней у 84% пациентов Характеристика пациентов MEDENOX

Конечные точки безопасности Смертность между 1 днем и 110 днем 1 днем и 14 днем Кровотечения между 1 днем и 14 днем 78.6% (n=866) оценены на наличие тромбоза Флебография больных Дуплексное сканирование больных MEDENOX

Развитие венозных тромбозов к 14 Дню p= p= NS 14.9 % 5.5 % 4.9% 1.7% 15.0 % 4.5% (%) -63% -65% MEDENOX

Кровотечения. День 14 NS Пациенты (%) n=27 n=36 n=34 n=4 n=5 n=4 n=6 Большие кровотеч. Малые кровотечения Гематомы в месте инъекции MEDENOX

Тромбоцитопения. 14 День Пациенты (%) n=3 n=4 n=2n=3 n=8 n=6 Тяжелые Умеренные Легкие NS MEDENOX

Развитие венозного тромбоза. День 110 p= p= NS 17.1% 7.0% 6.5% 2.2% 17.5% 5.3% (% ) -59% -66% MEDENOX

Анализ выживаемости. День 100 Placebo Enox. 20 mg Enox. 40 mg Kaplan Meier Estimate: Logrank Test, enox 40 mg versus placebo: p=0.31, Hazard Ratio: 0.90; 95%CI [0.7 to 1.1] (1073)(1022)(983)(965)(943)(231) Выживаемость Дни NSNS MEDENOX

Заключение Клексан 40 mg, п\к, 1 раз\сут, в течение 6-14 дней снизил риск развития венозных тромбозов на 63% (5,5% в группе Клексана 40 и 14,9% в группе плацебо) Эффект сохранился через 3 месяца наблюдения Эффект сохранялся без увеличения количества побочных эффектов, в частности кровотечений и тромбоцитопении. MEDENOX

Профилактика ВТЭ: продолжительность Оптимальная продолжительность профилактической антикоагулянтной терапии у терапевтических пациентов остается неясной В трех больших исследованиях с НМГ (MEDENOX, PREVENT и ARTEMIS) длительность профилактики была от 6 до 14 дней В двух недавних исследованиях продление лечения НМГ на 28 дней (дополнительно к 10 начальным) привело к значимому снижению риска ВТЭ, но также и к значимому повышению риска больших кровотечений В исследовании EXLАIM преимущества продленной профилактики эноксапарином отсутствовали у пациентов, находившихся на постельным режиме, старше 75 лет и женщин

Профилактика ВТЭ: гепарининдуцированная тромбоцитопения Гепарин-индуцированная тромбоцитопения II типа у терапевтических пациентов встречается реже, чем у хирургических С целью ее предотвращения пациентам, принимающим гепарин более недели, начиная с 4-го дня, необходимо мониторировать уровень тромбоцитов крови При наличии ГИТ в анамнезе профилактику ВТЭ следует проводить фондапаринуксом

Тромбозы в общей хирургии Одна из главных причин послеоперационной летальности – 5% Часто приводят к инвалидизации пациентов Существенно повышают стоимость лечения Требуют дополнительных расходов на лечение и уход «Профилактика послеоперационных венозных тромбоэмболических осложнений», Консенсус, 2000

Ортопедия артропл. т/б сустава артропл. кол. сустава Онкология Проктология Торакальная хирургия Гинекология Общая хирургия (1) CLAGETT G.P., Chest-1995 ; 108(4) S : (2) ELIAS A., FESSINGER J-N., Maladie thrombo-embolic veineuse, Masson ed., Paris, 1995 Без профилактики ТЭЛА % 4 % 1,6 % Фатальная ТЭЛА 5 % 2,85 % 0,2 % 0,9 % ТГВ % % % % 35 % 31 % 18 % 25 % Послеоперационные тромбоэмболические осложнения

ТЭЛА/венозный тромбоз в анамнезе Варикозные вены Онкологические заболевания Характер и длительность операции П/о осложнения Общая анестезия Возраст > 40 лет Ожирение Дегидратация/полицитемия Инфекция/сепсис Лечение эстрогенами НК Дыхательная недостаточность Постельный режим Травма Послеродовый период Тромбофилии Факторы риска Консенсус «Профилактика послеоперационных венозных тромбозов» 2000

ЧАСТОТА РАЗВИТИЯ ТЭЛА ПОСЛЕ ВЫПИСКИ у больных, перенесших различные общехирургические операции

Степени риска послеоперационных венозных тромбоэмболических осложнений * * C. Samama и M. Samama в модификации

Способы профилактики венозных тромбоэмболических осложнений * Указанные мероприятия следует проводить у всех без исключения пациентов.

Послеоперационная профилактика ТГВ в общей хирургии: Клексан в сравнении с НФГ Мета-анализ 3-х открытых, рандомизированных, многоцентровых исследований 892 пациента, возраст>40 лет, время операции >40 мин, с одним (по крайней мере) риск-фактором Абдоминальные, гинекологические, торакальные или урологические операции под общим наркозом Три группы Клексан / НФГ исследования: l Клексан группы - подкожное введение 20,40 и 60 мг за 2 часа перед операцией, затем 1 раз в день в течение 7 дней Критерий эффективности: l НФГ группы: IU НФГ подкожно за 2 часа перед операцией, затем каждые 8 часов в течение 7 дней. Критерий эффективности: ТГВ, обнаруженные с помощью меченного йодом (125) фибриногена (1) SAMAMA M.,BERNARD P., BONNARDOT J.P. et coll. Low molecular weight heparin compared with unfractionned heparin in prevention of post-operative thrombosis. Br. J. Med ; 75 :

Исследование III (КЛЕКСАН 60 мг) 3,8 7,6 Послеоперационная профилактика ТГВ в общей хирургии: Клексан в сравнении с НФГ (1) SAMAMA M.,BERNARD P., BONNARDOT J.P. et coll. Low molecular weight heparin compared with unfractionned heparin in prevention of post-operative thrombosis. Br. J. Med ; 75 : I (КЛЕКСАН 20 мг) 2,8 3,8 Исследование II (КЛЕКСАН 40 мг) 2,8 2,7 Частота ТГВ % КЛЕКСАН НФГ

Профилактика ТГВ Клексаном в общей хирургии в сравнении с НФГ Многоцентровое, открытое пациентов старше 40 лет Общехирургическая операция продолжительностью более 60 минут 2 группы: одна иньекция КЛЕКСАНА (20 мг/день) две иньекции гепарина IU /день продолжительность лечения 7-10 дней Критерий эффективности: Доплер-тест и/или плетизмография, проведенные на 7-10 день или раннее при появлении подозрения наТГВ Критерии переносимости: пре- и постоперативные кровотечения, число гематом и трансфузий (1) GAZZANIGA G.M., Deep venous thrombosis prophylaxis in general surgery, International Surgery 1993 ; 78 :

Профилактика ТГВ Клексаном в общей хирургии в сравнении с НФГ (1) GAZZANIGA G.M., Prophylaxie des Thromboses Veineuses Profondes en chirurgie gйnйrale, International Surgery 1993; 78: Эффективность Переносимость Тромбоз ГВТЭЛА Смерть Гематомы Боль в месте иньекции % событий КЛЕКСАН 20 мг/день Гепарин 2 x IU/день n = 1122 p = 0,0001

Многоцентровое, двойное слепое, рандомизирован ное 1427 пациентов НФГ (n=709) 3 х 5000 МЕ/день КЛЕКСАН (n=718) 20 мг/день Профилактика ТГВ Клексаном в общей хирургии в сравнении с НФГ p

Клексан: эффективность и безопасность в акушерстве Клексан более эффективно предупреждает развитие ТГВ и ТЭЛА и более безопасен, чем нефракционированный гепарин в акушерстве (Fejgin MD, Lourwood DL., 1994) Применение Клексана во время родов и в послеродовом периоде высокоэффективно и безопасно Dulitzky M et al., Obstet Gynecol, 1996, 87(3):380-3

Рекомендуемые дозы Клексана в зависимости от степени риска Умеренная степень риска – 20 мг\сут п.к : Þ Холецистэктомия; Þ Резекция желудка; Þ Осложненная аппендэктомия Þпереломы голени у больных моложе 40 лет ÞКесарево сечение ÞАмпутация матки и др. Введение проводится в течение 7-10 дней, начиная за 2 часа до операции

Рекомендуемые дозы Клексана в зависимости от степени риска Высокая степень риска – 40 мг\сут п\к : ÞГастрэктомия; ÞПанкреатоэктомия; ÞКолонэктомия Þоперации остеосинтеза, протезирование на бедре, тазобедренном и коленном суставах ÞЭкстирпация матки Введение проводится в течение 7-10 дней, начиная за 12 часов до операции.

СПАСИБО ЗА ВНИМАНИЕ