Клиническая фармация в ревматологии (часть II)
2 Клиническая фармация в ревматологии План лекции НПВП: механизм действия, классификация, аспекты эффективности и безопасности. НПВП: механизм действия, классификация, аспекты эффективности и безопасности. Влияние НПВП на показатели метаболизма суставного хряща. Влияние НПВП на показатели метаболизма суставного хряща. Понятие об НПВП-гастропатии. Современные подходы к лечению НПВП-гастропатии. Понятие об НПВП-гастропатии. Современные подходы к лечению НПВП-гастропатии. Применение глюкокортикостероидов (ГКС) в ревматологии. Применение глюкокортикостероидов (ГКС) в ревматологии. Современные аспекты эффективности и безопасности ГКС. Современные аспекты эффективности и безопасности ГКС. Схема применения ГКС в ревматологии. Схема применения ГКС в ревматологии.
3 Клиническая фармация в ревматологии Формы циклооксигеназы (ЦОГ) ЦОГ-1 конститутивная синтезирует простаноиды, которые поддерживают гомеостаз в: слизистой желудка слизистой желудка почках почках тромбоцитах тромбоцитах эндотелии сосудов эндотелии сосудовЦОГ-2 индуцированная (в большинстве тканей) синтезирует простаноиды, которые вызывают воспаление, боль и лихорадку образуются, в основном, в местах воспаления под влиянием цитокинов постоянное образование отмечается в: мозге мозге почках почках ЦОГ-3 ? ЦОГ-3 ?
4 Клиническая фармация в ревматологии Гомеостаз ВоспалениеГИ-цитопротекция Иммуносупрессия Дифференциация иммунных клеток Аллергический ответ Мужская фертильность Агрегация тромбоцитов Агрегация тромбоцитов Ноцицепция Функции лизоформ ЦОГ Фаза быстрого высвобождения простагландинов Формирование почек Женская фертильность Женская фертильность Онкогенез Онкогенез Лихорадка Ангиогенез Фаза медленного высвобождения простагландинов Резорбция кости Фосфолипазы ЦОГ-2 ЦОГ-1
5 Клиническая фармация в ревматологии НПВП с выраженной противовоспалительной активностью Салицилаты Ацетилсалициловая кислота Ацетилсалициловая кислота Дифлунизал Дифлунизал Лизинмоноацетилсалицилат Лизинмоноацетилсалицилат Пиразолидины Фенилбутазон Фенилбутазон Оксифенилбутазон Оксифенилбутазон Клофезон Клофезон Производные индолилуксусной кислоты Индометацин Индометацин Сулиндак Сулиндак Этодолак Этодолак Производные фенилуксусной кислоты Диклофенак Диклофенак Оксикамы Пироксикам Пироксикам Теноксикам Теноксикам Мелоксикам Мелоксикам КЛАССИФИКАЦИЯ НПВП
6 Клиническая фармация в ревматологии КЛАССИФИКАЦИЯ НПВП НПВП с выраженной противовоспалительной активностью Алканоны Набуметон Набуметон Производные пропионовой кислоты Ибупрофен Ибупрофен Напроксен Напроксен Фенопрофен Фенопрофен Флурбипрофен Флурбипрофен Кетопрофен Кетопрофен Тиапрофеновая кислота Тиапрофеновая кислота Производные сульфонанилидов Нимесулид Нимесулид Коксибы Целекоксиб Целекоксиб Рофекоксиб Рофекоксиб Вальдекоксиб Вальдекоксиб
7 Клиническая фармация в ревматологии КЛАССИФИКАЦИЯ НПВП НПВП со слабой противовоспалительной активностью Производные антраниловой кислоты Мефенамовая кислота Мефенамовая кислота Этофенамат Этофенамат Пиразолины Метамизол Метамизол Аминофеназон Аминофеназон Пропифеназон Пропифеназон Производные парааминофенола Фенацитин Фенацитин Парацетамол Парацетамол Производные гетеро акрил уксусной кислоты Кеторолак Кеторолак
8 Клиническая фармация в ревматологии КЛАССИФИКАЦИЯ НПВП Комбинированные препараты Артротек (диклофенак + мизопростол ) Артротек (диклофенак + мизопростол ) Долорен (диклофенак + парацетамол) Долорен (диклофенак + парацетамол) Абене (фенилбутазон + дексаметазон) Абене (фенилбутазон + дексаметазон) Аспифат (аспирин + сулькральфат) Аспифат (аспирин + сулькральфат)
9 Клиническая фармация в ревматологии Ингибируют биосинтез гликозаминогликанов Ацетилсалициловая кислота Индометацин Ибупрофен Фенилбутазон Не влияют на биосинтез гликозаминогликанов Рофекоксиб Нимесулид Целекоксиб Диклофенак Стимулируют биосинтез гликозаминогликанов Парацетамол Тиапрофеновая кислота Рофекоксиб Влияние НПВП на метаболизм суставного хряща
10 Клиническая фармация в ревматологии Селективные ингибиторы ЦОГ-2 – выдающийся прорыв в терапии. Несмотря на то, что они не превосходят по эффективности стандартные противовоспалительные препараты, многочисленные клинические данные четко свидетельствуют о более высокой их переносимости, хотя в высоких дозах они проявляют некоторую активность по отношению к ЦОГ-1 Vane, Botting. IJCP 2000; 54: 7-9
11 Клиническая фармация в ревматологии НПВП-гастропатия 30-40% больных – диспепсические нарушения 30-40% больных – диспепсические нарушения 10-20% - бессимптомная язва желудка 10-20% - бессимптомная язва желудка 2-5% - желудочные кровотечения 2-5% - желудочные кровотечения
12 Клиническая фармация в ревматологии НПВП-гастропатия Факторы риска развития НПВП- гастропатии Пожилой возраст Пожилой возраст Наличие заболеваний желудка в анамнезе Наличие заболеваний желудка в анамнезе Совместный прием ГК Совместный прием ГК Одновременный прием 2 и более НПВП Одновременный прием 2 и более НПВП Длительная терапия НПВП (более 3 месяцев) Длительная терапия НПВП (более 3 месяцев) Пациенты с І (0) группой крови Пациенты с І (0) группой крови
13 Клиническая фармация в ревматологии Факторы риска НПВП- индуцированного остеоартроза Возраст более 60 лет Возраст более 60 лет Травмы и/или операции на суставе в анамнезе Травмы и/или операции на суставе в анамнезе Генетическая предрасположенность Генетическая предрасположенность Ожирение Ожирение
14 Клиническая фармация в ревматологии Факторы риска развития кардиоваскулярных осложнений при применении НПВП Возраст более 60 лет Возраст более 60 лет Сахарный диабет Сахарный диабет Артериальная гипертензия Артериальная гипертензия Застойная сердечная недостаточность Застойная сердечная недостаточность Снижение ОЦК (прием диуретиков, диарея, обильное потоотделение) Снижение ОЦК (прием диуретиков, диарея, обильное потоотделение)
15 Клиническая фармация в ревматологии « …гормональная терапия заменяет одно патологическое состояние другим, нередко даже более тяжелым» « …гормональная терапия заменяет одно патологическое состояние другим, нередко даже более тяжелым» Дж. Глин «Гораздо легче начать стероидную терапию, чем прекратить ее» «Гораздо легче начать стероидную терапию, чем прекратить ее» Е.М. Тареева
16 Клиническая фармация в ревматологии У здоровых людей при отсутствии стресса ежедневно секретируется мг кортизола Т 1\2 кортизола составляет минут
17 Клиническая фармация в ревматологии Биосинтез ГК Пучковая зона коры надпочечников человека секретирует кортизол и кортикостерон, которые синтезируются из холестерина
18 Клиническая фармация в ревматологии Биоритмы ГК Циркадный ритм содержания кортикостерона в плазме крови крыс, нмоль\л Время суток СамкиСамцы
19 Клиническая фармация в ревматологии Биоритмы ГК Прием ГК должен проводиться в ранние утренние часы: Прием ГК должен проводиться в ранние утренние часы: Для пациентов, длительно принимающих ГК, возможно применение 2\3 дозы в и 1\3 дозы позже, но до Для пациентов, длительно принимающих ГК, возможно применение 2\3 дозы в и 1\3 дозы позже, но до 12.00
20 Клиническая фармация в ревматологии Механизм действия ГК Противовоспалительный эффект: 1) анти экссудативный (стабилизирующее действие на биологические мембраны, уменьшение капиллярной проницаемости) 2) антипролиферативный (угнетение пролиферации фибробластов и их активности в отношении синтеза коллагена) 3) стабилизация лизосомальных мембран (ограничение выхода протеолитических ферментов и предупреждение деструктивных процессов)
21 Клиническая фармация в ревматологии Механизм действия ГК Иммунодепрессивный: Иммунодепрессивный: - избирательное торможение функции и развития иммунокомпетентных лимфоидных клеток - не обусловлен проявлением неспецифического цитостатического действия
22 Клиническая фармация в ревматологии Механизм действия ГК Пермиссивный (под влиянием ГК увеличивается количество рецепторов к физиологически активным веществам - катехоламинам) Пермиссивный (под влиянием ГК увеличивается количество рецепторов к физиологически активным веществам - катехоламинам) Ингибируют циклооксигеназу, активатор плазминогена Ингибируют циклооксигеназу, активатор плазминогена
23 Клиническая фармация в ревматологии Синтетические ГК Преднизолон (5 мг\таб) Преднизолон (5 мг\таб) Метилпреднизолон (4 мг\таб) Метилпреднизолон (4 мг\таб) Триамцинолон (4 мг\таб) Триамцинолон (4 мг\таб) Дексаметазон (0,75 мг\таб) Дексаметазон (0,75 мг\таб) При необходимости замены одного препарата другим действует правило «таблетка на таблетку»
24 Клиническая фармация в ревматологии Фармакокинетика ГК хорошо всасываются из ЖКТ хорошо всасываются из ЖКТ проходят через слизистые оболочки и гистогематические барьеры (кроме фторированных ГК) проходят через слизистые оболочки и гистогематические барьеры (кроме фторированных ГК) биотрансформацию проходят в печени биотрансформацию проходят в печени
25 Клиническая фармация в ревматологии Биодоступность –при пероральном приеме колеблется от 50 до 100% –прием пищи не влияет на биодоступность ГК –при локальном приеме биодоступность от 30 до 90% –антацидные препараты существенно снижают биодоступность ГК Фармакокинетика ГК
26 Клиническая фармация в ревматологии Биодоступность при накожном применении увеличена: –у детей –при нанесении на пораненную кожу –после мытья Фармакокинетика ГК
27 Клиническая фармация в ревматологии Фармакокинетика ГК ГК проникают через плаценту: гидрокортизон – 67 % гидрокортизон – 67 % преднизолон – 51 % преднизолон – 51 % дексаметазон – 2-3 % дексаметазон – 2-3 %
28 Клиническая фармация в ревматологии Особенности синтетических ГК Триамцинолон (меньше задерживает натрий и воду, но более выраженное катаболическое действие) Триамцинолон (меньше задерживает натрий и воду, но более выраженное катаболическое действие) Дексаметазон приводит к значительной задержке натрия и воды Дексаметазон приводит к значительной задержке натрия и воды
29 Клиническая фармация в ревматологии Общая характеристика ГК Препарат Сравн. про- тивовоспа- лительная активность Задержка натрия Экви- валент- ная доза (мг) Биол. период полужиз- ни (ч) С короткой активностью Гидрокортизон Кортизон 0, Преднизон Преднизолон Метилпреднизол он Триамсинопон С длительной активностью Бетаметазон , Дексаметазон ,
30 Клиническая фармация в ревматологии Побочные эффекты ГК Катаболический: - - остеопороз (уменьшают влияние витамина D на всасыавние кальция) - - снижение мышечной массы - - слабость - - у детей – подавление роста - - угнетение метаболизма суставного хряща - - гиповитаминоз (D, A, E, B c )
31 Клиническая фармация в ревматологии Побочные эффекты ГК Метаболический: - - активация липолиза (накопление жира) - - активация глюконеогенеза (диабетогенное действие) - - усиливают всасывание жиров
32 Клиническая фармация в ревматологии Побочные эффекты ГК Влияние на ЦНС: - - замедляется -ритм на ЭЭГ - - повышение внутричерепного давления - - нарушения поведения (эйфория, депрессия, психоз)
33 Клиническая фармация в ревматологии Побочные эффекты ГК Влияние на ЖКТ: - - ульцерогенное действие (стимуляция избыточного количества соляной кислоты и пепсина) - - диспепсия (тошнота, рвота)
34 Клиническая фармация в ревматологии Побочные эффекты ГК Другие: - - повышение АД - - задержка натрия и жидкости - - нарушения менструального цикла - - лихорадка - - расстройства сна - - гипокалиемия - - акне - - замедление регенерации ран
35 Клиническая фармация в ревматологии Побочные эффекты ГК Другие: Другие: - в физиологических дозах (5-7,5 мг) стимулируют, а в больших угнетают метаболизм суставного хряща - недостаточность коры надпочечников - запаздывание полового развития у детей - гипертрихоз
36 Клиническая фармация в ревматологии Основные варианты ГК-терапии при ревматических заболеваниях Локальная (внутрисуставная) Локальная (внутрисуставная) Локальная (местная) Локальная (местная) Системная Системная низкие дозы низкие дозы высокие дозы высокие дозы альтернирующая альтернирующая пульс-терапия пульс-терапия «мини-пульс» терапия «мини-пульс» терапия сочетанная (с цитостатиками) сочетанная (с цитостатиками)
37 Клиническая фармация в ревматологии Основные показания к локальному применению ГК при ревматических заболеваниях Основные показания к локальному применению ГК при ревматических заболеваниях Моно-, олигоартрит с умеренной или высокой местной активностью Моно-, олигоартрит с умеренной или высокой местной активностью Преимущественное поражение 1-2 суставов при полиартрите Преимущественное поражение 1-2 суставов при полиартрите При РА в начале базисной терапии при высокой местной активности 1-2 суставов При РА в начале базисной терапии при высокой местной активности 1-2 суставов Предотвращение деформаций в качестве компонента программы реабилитации Предотвращение деформаций в качестве компонента программы реабилитации
38 Клиническая фармация в ревматологии Литература 1. Фармацевтична енциклопедія / Н.М. Авраменко, Ю.М. Азаренко, Л.М. Алексєєва та ін. ; за ред. В.П. Черних. 2-ге вид., доп. – Киев : Морион, – 1632 c.: іл. 16 с. 2. Клінічна фармація : навч. посіб. для студ. вищ. навч. закл. / І.А. Зупанець, І.С. Чекман, C.Б. Попов та ін. ; під ред. І А. Зупанця, І.С. Чекмана. –– Х. : Вид-во НФаУ : Золоті сторінки, – 176 с. 3. Клінічна фармація (фармацевтична опіка): підруч. для студ. вищ. мед. (фармац.) навч. закл. / І.А. Зупанець, В.П. Черних, Т.С. Сахарова, С.Б. Попов, Н.П. Безугла, Є.Ф. Грінцов, С.В. Місюрьова, Н.В. Бездітко та ін. – Харків: НФаУ : Золоті сторінки, – 704 с. 4. Клінічна фармакологія : підруч. для студ. вищ. навч. закл. : у 2 т. / С.В. Нальотов, І.А. Зупанець, Т.Д.Бахтєєва та ін. ; за ред. І.А. Зупанця, С.В. Нальотова, О.П. Вікторова. – Х.: Вид-во НФаУ : Золоті сторінки, – Т. 1. – 348 с.; Т. 2. – 312 с. 5. Зупанец И.А.Фармацевтическая опека : атлас / И.А.Зупанец, В.П. Черных, С.Б. Попов и др. ; под ред. И.А. Зупанца, В.П. Черныха. – Киев : Фармацевт Практик, – 146 с. 6. Клінічна фармакологія : підручник / О.Я. Бабак, О.М. Біловол, Н.П. Безугла, В.І. Волков, І.А. Зупанець ; за ред. О.Я. Бабака, О.М. Біловола, І.С. Чекмана. – 2-е вид., перероб. та доп. – К. : Медицина, – 776 с. 7. Наказ МОЗ 284 від р. «Про затвердження протоколів провізора (фармацевта) при відпуску безрецептурних лікарських засобів». 8. Наказ МОЗ України від р. 769 «Про затвердження концепції розвитку фармацевтичного сектора галузі охорони здоровя України на 2011–2020 роки». 9. Наказ МОЗ України від р. 898 «Про затвердження Порядку здійснення нагляду за побічними реакціями лікарських засобів, дозволених до медичного застосування». 10. Основи клінічної медицини: симптоми та синдроми в практичній фармації : навч. посіб. / І.А. Зупанець, С.Б. Попов, Ю.С. Рудик [та ін.]; за ред. В.П. Черних, І.А. Зупанця. Х. : Золоті сторінки, с.
39 Клиническая фармация в ревматологии