Рождественский Д.А., к.м.н. УП «Центр экспертиз и испытаний в здравоохранении», Республика Беларусь

ИТОГИ РЕГИСТРАЦИИ ЗА ГГ СТРУКТУРА РЫНКА В 2012 ГГ 2009 г – лекарственных средств 2012 г – лекарственных средств

1. Организация системы регистрации ЛС в Республике Беларусь выполнена по принципу Администрации по пищевым продуктам и лекарственным средствам (FDA) США. 2. Инспекция системы регистрации ЛС в Республике Беларусь выполнялась экспертами ВОЗ в 2003 и 2008 гг. 3. Лаборатория контроля качества лекарств УП «ЦЭИЗ» прошла первый этап переквалификации ВОЗ как экспертная лаборатория ВОЗ для рынка Восточной Европы. 4. С 2012 г лаборатории Республики Беларусь включены в систему OMCL Европейского директората по контролю качества лекарственных средств. 5. Государственная Фармакопея Республики Беларусь – создана на основе Европейской Фармакопеи, введена в действие с 2006 г, с 2007 г Республика Беларусь – наблюдатель Европейской фармакопейной комиссии. GMP GLP GCP ГФРБ

Закон Республики Беларусь от г «О лекарственных средствах». Контроль качества: Государственная Фармакопея Республики Беларусь II-Т.1 Общие методы контроля качества лекарственных средств. (EurPh 7.0); Т.2 Контроль качества вспомогательных веществ и лекарственного растительного сырья. (EurPh 5.0); Т.3 Контроль качества фармацевтических субстанций. (EurPh ) ТКП (02040) «Фармакопейные статьи предприятия. Порядок разработки и утверждения». И3 (утверждено постановлением Министерства здравоохранения Республики Беларусь от ). Постановление Министерства здравоохранения Республики Беларусь от г 20 «Об утверждении инструкции о порядке проверки качества зарегистрированных в Республике Беларусь лекарственных средств до поступления в реализацию, а также лекарственных средств, находящихся в обращении на территории Республики Беларусь…» (В редакции постановления от ). Экспертиза и государственная регистрация: Постановление Совета Министров Республики Беларусь от г 156 «Об утверждении перечня административных процедур…». Постановление Совета Министров Республики Беларусь от г «О порядке государственного контроля за качеством лекарственных средств, об утверждении положения о порядке хранения, транспортировки, изъятия из обращения, возврата производителю или поставщику, уничтожения лекарственных средств…». Постановление Министерства здравоохранения Республики Беларусь от г. 52 «О требованиях к документам на лекарственные средства, фармацевтические субстанции, заявляемые на государственную регистрацию (перерегистрацию), и документам, представляемым для внесения изменений в регистрационное досье на лекарственное средство (фармацевтическую субстанцию), ранее зарегистрированное в Республике Беларусь» (В редакции постановления 124 от ). Приказ Министерства здравоохранения Республики Беларусь от г. 610 «Об утверждении Инструкции о проведении экспертизы документов регистрационного досье на лекарственное средство, фармацевтическую субстанцию и документов, представляемых для внесения изменений в регистрационное досье ранее зарегистрированного лекарственного средства, фармацевтической субстанции» (В редакции приказа 237 от г) Пострегистрационное обращение: Постановление Министерства здравоохранения Республики Беларусь от г 52 «Об утверждении инструкции о порядке представления информации о выявленных побочных реакциях на лекарственные средства и контроля за побочными реакциями на лекарственные средства» (в редакции постановления от г 121). Законодательство по вопросам рекламы лекарственных средств. Доступны через портал:

Новое химическое соединение Новый компонент состава Новый способ назначения Новые показания Изменение лек. формы Новый режим дозирования Специфическая активность Общая активность Общая токсичность Специфическая токсичность Исследование фармакокинетики ( ) ТКП : Приложение Д

Испытания БЭ/БД I ФАЗАII ФАЗАIII ФАЗА Новый АФИ в составе Изменение вспомогательного вещества ( ) Новый путь введения/способ применения ( ) ( ) Новое показание к применению ( ) Изменение лекарственной формы ( ) Новый режим дозирования ( ) ( ) Результаты КИ представляются в виде отчета по форме согласно: Приложения Н ТКП Надлежащая клиническая практика – для отечественных ЛС и национальных испытаний с регистрацией на территории РБ. CPMP/ICH/137/95 (E3) Note for guidance on structure and content of clinical study reports, 1995 – для зарубежных ЛС и национальных испытаний для регистрации за пределами РБ. Приказ МЗ РБ от г. 610 (в ред. от )

Вид лекарственного средства Назначаемые испытания Примечание Оригинальное ЛСНе назначаются При условии соответствия досье требованиям регистрации Первый генрик на рынке РБПострегистрационные Последующие генрики на рынке РБ Предрегистрационные по одному из показаний Биоаналоги вне зависимости от очередности Предрегистрационные по критическому показанию С оценкой иммуногенности ЛС для высокотехнологичных отраслей медицины (трансплантология и др.) Предрегистрационные За исключением ЛС, испытанных в странах с высоким уровнем активности в данной области

Постановление МЗ РБ 52 от г (в редакции 124 от )

Выбор испытуемых серий и дозировок: Допускаются отличия не более 5% в содержании АФИ в испытуемых дозах. Применение процедуры исключения всей линейки доз из испытания по результатам испытания только 1 дозировки (процедура «биовейвера»): Кинетика АФИ линейна для данного диапазона, лекарственная форма непродленного действия. Соотношение компонентов для всех дозировок постоянно: Если АФИ>5% от массы ЛФ подтвердить постоянство отношения АФИ/НФИ; Если АФИ

Указать, какой метод использован для анализа биообразцов; Описать правильность валидации аналитического метода: Указать диапазон калибровочной кривой и его совпадение с диапазоном измеряемых концентраций. Каким уравнением описывается калибровочная кривая. Калибровочная кривая должна быть построена не менее чем по 5 точкам (исключая точку «0»). Кривая симметрично охватывает реально определенный диапазон концентраций. ПКО должен в 10 раз превышать уровень шума. Правильность выбора контролей качества: Минимальный КК должен составлять 25% от максимума калибровочной кривой, но при этом быть не более 3ПКО и не более 5% от показателя C max. Срединный КК должен составлять 50%, а максимальный КК должен составлять 75% от максимума калибровочной кривой. Оценка избирательности (selectivity): анализ 6 модельных образцов в среде валидации, содержащих ЛС в ПКО и внутренний стандарт. Уровень сигнала в 10 раз превышает уровень шума. Оценка специфичности (specifity): отсутствие посторонних пиков (консерванта, ОТС-лекарств – если таковые допускались протоколом). Оценка правильности (accuracy, CV, δ): не менее чем 5 измерений по 3 концентрациям, приемлемое значение – не более 15%. Оценка точности (precision, S r ): не менее чем 5 измерений по 3 концентрациям, приемлемое значение – не более 20% в ПКО и не более 15% в остальных точках. Оценка стабильности при хранении: значения правильности и точности для контрольных проб которые хранились не менее 24 ч при комнатной температуре, всего периода консервации – при наихудших условиях, не менее чем при 3 циклах «заморозки-разморозки».

Указать общее количество проведенных анализов, наличие ре анализов. Представлены ли данные по прогонам и расположению в них контролей качества (20% прогона – контроли качества). Оценка приемлемости прогонов: Показатели точности и правильности внутри прогона; Показатели точности и правильности между прогонами; Внутри прогона: при 6 КК могут выпадать значения не более 2 из них, при условии выпадения не более 50% в каждой точке; при 9 КК могут выпадать значения не более 3 из них, при условии выпадения не более 50% в каждой точке. Хроматограммы прогонов: Количество хроматограмм не менее 5% от числа анализов (при 18 добровольцах – 1 человек, при 24 добровольцах – 2 человека); Хроматограммы имеют идентификацию прибора, динамика изменения площади пика отражает динамику изменения концентрации по временным точкам, соотношение площадей пиков в точках Т max приблизительно равно соотношению С max для данного добровольца.

ОДНОКРАТНЫЙ ПРИЕМ C max = % (или в lg шкале -0,223 0,223) AUC 0-t = % (или в lg шкале -0,223 0,223) AUC 0- = % (или в lg шкале -0,223 0,223) C max /AUC – различия недостоверны РАСШИРЕНИЕ ГРАНИЦ ЭКВИВАЛЕНТНОСТИ В ЗАВИСИМОСТИ ОТ CV МНОГОКРАТНЫЙ ПРИЕМ C max, SS = % (или в lg шкале -0,357 0,357) AUC τ,SS = % (или в lg шкале -0,223 0,223) C max /AUC SS – различия недостоверны ΔC/C SS – различия недостоверны T>75%C SS – различия недостоверны Внутренний CV (%)Нижний предел Верхний предел 3080,00125, ,23129, ,62134, ,15138, ,84143,19

В 2013 г с интервалом 2 месяца 2 лаборатории проводят исследование одних и тех же серий Азитромицина. Условия теста растворения идентичны (900 мл объем среды, 75 rpm скорость вращения мешалки, температура 37±0,5°С, идентичные методы анализа, оба метода валидированы).

В период с февраля по май 2010 частота развития реокклюзий стентов у кардиологических пациентов возросла с 2,0 до 9,1% по 2 областям Республики Беларусь. Во всех случаях это сопровождалось поступлением извещений о подозреваемой терапевтической неэффективности генерического ЛС клопидогреля. При регистрации ЛС компания обосновала исключение исследования ТСКР в 3-х средах и представила данные по среде с рН=2,0. Выполненный ТСКР маркетируемой формы установил высвобождение АФИ в кислой среде желудка, приводящее нарушению образования активного метаболита.

Сеткина С.Б. и соавт., 2013

Относительное содержание примесей ПлавиксГенерик 1Генерик 2 Сумма примесей 13,94,50,5 Продукт разложения (примесь А)111,511,25,0 Продукт энантиомерной инверсии (примесь С)13,44,90,3 примесь Апримесь С

1. МНН указывается в соответствии с номеклатурой ВОЗ; 2. Фармакотерапевтическая группа проставляется в соответствии с АТХ классификацией (ATC code) ВОЗ; 3. Для оригинального лекарственного средства текст инструкции должен соответствовать SPC, утвержденной регуляторными органами страны выдавшей CPP. 4. Для генерического лекарственного средства текст инструкции должен соответствовать инструкции оригинального лекарственного средства в разделах показания, противопоказания и побочное действие, в остальных частях SPC данного продукта. 5. Для биотехнологических лекарственных средств в части показаний текст инструкции должен соответствовать объему клинического изучения лекарственного средства. ЛССтрана производства Беларусь Микардис (Телмисартан) Снижение СС заболеваемости и смертности у пациентов в возрасте >55 лет, с высоким риском СС- заболеваний Снижение СС заболеваемости и смертности у пациентов в возрасте >55 лет Йодбаланс (калия йодид) Лечение диффузного эутиреоидного зоба Профилактика эндемичного зоба, лечение диффузного эутиреоидного зоба Де-нолH. pylori инфекции у взрослых. H. pylori инфекции у взрослых и детей, диарейный синдром УтрожестанЗГТ у женщин в перименопаузе и пременопаузе Невынашивание беременности, ПМС, ановуляторные циклы, ЗГТ в перименопаузе и пременопаузе Беталок ЗОК (метопролол) Лечение АГ, стабильной стенокардии, ХСН Лечение АГ, стабильной стенокардии, ХСН, ОКС Примеры необоснованного расширения инструкций по медицинскому применению при подаче на регистрацию/перерегистрацию

Постановлением Министерства здравоохранения Республики Беларусь от утверждена новая редакция ТКП «Надлежащая производственная практика». Кодекс вступил в силу г. В ноябре-декабре 2013 г состоится пересмотр Закона Республики Беларусь «О лекарственных средствах». Отказ от системы перерегистрации ЛС; Введение ТСКР при выполнении контроля качества ЛС на рынке; Введение разделов по регулированию биопрепаратов, изменение системы фармаконадзора. В 2014 г будет принят нормативный акт по регистрации цен на ЛС в его основу положен принцип референтного ценообразования. В 2014 г Республика Беларусь начнет переход на CTD- формат регистрационного досье.