BIOCHIMIA - studiază chimia vieţii 1833 – Anselme Payen – descoperă diastaza (amilaza) 1896 – Eduard Buchner – studiază fermentaţia alcoolică 1903 – Carl. - презентация

1 BIOCHIMIA - studiază chimia vieţii 1833 – Anselme Payen – descoperă diastaza (amilaza) 1896 – Eduard Buchner – studiază fermentaţia alcoolică 1903 – Carl Neuberg – părintele biochimiei

2 1950 – James D. Watson, Francis Crick, Maurice Wilkins – structura ADN- ului 1962 premiul Nobel pentru Medicină 1958 – George Beadle, Edward Tatum – rolul genelor premiul Nobel pentru Fiziologie şi Medicină 1988 – Colin Pitchfork – analiza ADN în criminalistică

3 BIOCHIMIA 1. Structuri celulare implicate în procesele biochimice 2. Apa – rolul ei în procesele biochimice 3. Macro- şi microelementele cu implicaţii biochimice 4. Enzimele 5. Vitaminele 6. Metabolismul oxidativ 7. Metabolismul glucidic 8. Metabolismul proteic 9. Metabolismul lipidic 10. Acizi nucleici 11. Metabolismul hormonal

4 Structuri celulare implicate în procesele biochimice - celula – unitatea structurală şi de reproducere a organismelor vii

5 - membrană semipermeabilă - asigură schimburile cu exteriorul celulei - menţine pH-ul celular - menţine compoziţia constantă a mediului intern şi potenţialul electric Membrana celulară

6 Compoziţie - lipide – fosfolipide, colesterol, glicolipide - proteine – vehiculante – transportă aminoacizi, ioni, glucoză - canaliculare – canale hidrofile pentru molecule mici - receptoare – comunicarea între celule - enzimatice – au proprietăţi catalitice - semnalizatoare – markeri individuali

7 Reticulul endoplasmatic - sistem canalicular, anastomozat - membrană cu strat dublu lipidic - RE neted – conţine enzime implicate în sinteza glucidelor, fosfolipidelor, acizilor graşi - RE rugos – conţine pe suprafaţă ribozomii

8 Lizozomii - formaţiuni granulare sferice, 0,4-1 μm - conţin enzime: proteaze, nucleaze, fosfataze, glicozidaze, lipaze - enzime latente; pH 5 - săculeţe de sinucidere - lipsa congenitală a unor enzime lizozomale – acumularea substratului - boala von Gierke – deficit de glucozo-6-fosfatază acumulare de glicogen - boala Gaucher – deficit de glucocerebrozidază - boala Tay-Sachs – deficit de hexozaminidază A (β-N-acetil-hexozaminidază) - deficit de glucozo-6-fosfat-dehidrogenază susceptibilitate crescută a hematiilor faţă de oxidanţi

9 Peroxizomii - în cantitate mare în ficat - conţin enzime ce degradează aa şi AG - are loc sinteza de H 2 O 2 care este inactivat de catalază Ribozomii - liberi sau ataşaţi de RE - corpusculii lui Palade - sinteza polipeptidelor şi proteinelor

10 Mitocondriile - 2 membrane lipidice - membrana externă – enzime implicate în CATC, MAO - membrana internă – sisteme de transport - matricea – enzime pentru β-oxidarea AG, CATC - criste – oxizomi – enzimele lanţului respirator compuşi macroergici termocentralele celulelor

11 Aparatul Golgi - transformă compuşii sintetizaţi în organism - sortarea proteinelor - oficiu poştal celular

12 Nucleul - membrană lipoproteică dublă - conţine ADN, ARN, nucleotide, proteine (histone) - ADN ARN m proteine

13 Apa – rolul ei în procesele biochimice % din greutatea corporală - depinde de: - vârstă - sex - adipozitate - tipul ţesutului - forme – apa liberă - apa structurată - apa legată - distribuţie – intracelular 55% - K +, PO extracelular 45% - Na +, Cl -

14 Structură moleculară - tetraedru neregulat - între molecule există legături de hidrogen - este un dipol electric - disociază H 2 O H + + HO -

15 Rol în organism - structural – în structura celulei, ţesuturilor - biochimic – reactant, produs de reacţie - solvent - mediu transportor - lubrifiant - termoreglator

16 Sisteme tampon - menţin pH-ul constant - compoziţie - acid slab + bază conjugată - bază slabă + acid conjugat - ecuaţia Henderson-Hasselbach

17 Sisteme tampon - H 2 CO 3 / HCO Na 2 HPO 4 / NaH 2 PO 4 - preteină / proteinat - hemoglobină / hemoglobinat - pH normal = 7,4 - variaţii fiziologice – somn, vârstă Modificări pH 7,42 – alcaloză pH = 7 – stare comatoasă pH = 7,6-7,8 – comă pH = 6,8 – deces pH = 8 - deces

18 Macro- şi microelementele cu implicaţii biochimice şi fiziologice - macroelemente - microelemente Sodiu -142 mEq/L - distribuţia apei în organism şi reglarea presiunii osmotice - realizarea echilibrului ionic - transmiterea inpulsului nervos - contracţia muşchiului cardiac

19 Potasiu - 3,1- 5,1 mEq/L - funcţia neuronilor - contractilitatea musculară - respiraţia celulară - activitatea cardiacă Calciu - 4,5- 5,3 mEq/L - reduce excitabilitatea neuromusculară - reglează secreţia glandelor endocrine - coagularea sângelui - activează enzime - integritatea şi permeabilitatea membranei celulare

20 Fosfor - 0,78-1,51 mmoli/L - 75% - hidroxiapatita din oase - 25% - combinaţii organice – fosfolipide, nucleotide, acizi nucleici, compuşi macroergici Magneziu - 1,5- 2,5 mEq/L - activator enzimatic - menţine structura ADN, ARN, ribozomi

21 Fier - femei – 0,8-1,3 mg/L - bărbaţi – 0,9-1,5 mg/L - structura hemoglobinei, metaloproteinelor (mioglobină, citocromi) - grupări prostetice ale enzimelor - induce sau stimulează procesele oxidative Mangan - cofactor enzomatic – oxidoreductaze, transferaze, hidrolaze, liaze - structura SOD

22 Seleniu - structura deiodinazei, glutation-peroxidazei - protecţie faţă de speciile oxidante Sulf - structura tioaminoacizilor, proteinelor - structura enzimelor – citocrom c oxidaza - structura unor grupe funcţionale enzimatice – coenzima A

23 ENZIME - enzime sau fermenţi - proteine sintetizate în celule - catalizează reacţiile biochimice biocatalizatori - avantaje faţă de catalizatorii chimici - viteză mare de reacţie - condiţii blânde de reacţie – 37 o C, p. atm., pH - specificitate de reacţie - reglarea directă sau indirectă a activităţii - catalizează reacţii endoterme prin intermediul unor reacţii exoterme

24 ENZIME Structura enzimelor - proteine simple - heteroproteine – partea proteică – apoproteină (apoenzimă) – specificitate de substrat - partea neproteică – cofactor – acţiunea catalitică - organică (coenzimă), - anorganică (ioni metalici) - nucleoproteine

25 Structura enzimelor - primară - succesiune de aa - secundară – orientarea spaţială – leg. de H - terţiară – leg. disulfidice, ionice, de H, hidrofobe - cuaternară – complexe tridimensionale; leg. necov, hidrofobe Situsuri catalitice Reglarea activităţii enzimatice

26 ENZIME Denumirea enzimelor - I - substrat + -ază (urează, glucozidază) - II – natura procesului catalizat + -ază (oxidază, hidrolază, transferază) - III – Comisia de Enzimologie a Uniunii Internaţionale de Biochimie şi Biologie Moleculară (IUBMB) – substrat + reacţia + -ază (glucozo-6-fosfat-dehidrogenază) - cod EC xxxx

27 Denumirea enzimelor - EC – alcool dehidrogenaza EC 1. – oxido-reductază EC 1.1. – acţionează asupra compuşilor cu gr. CH-OH EC – NAD + sau NADP + este acceptorul de H EC – NAD + este acceptorul de H

28 Denumirea enzimelor - EC – nicotinamid-N-metil transferaza EC 2. – transferază EC 2.1. – transferă un grup de 1 at. de C EC – transferă un grup metil EC – donorul este metionina S-adenozil-L-metionina + nicotinamida S-adenozil-L-homocisteina + 1-metil-nicotinamida

29 Localizarea enzimelor - nespecifică – în toate ţesuturile - specifică – pepsina, tripsina, H. tiroidieni - la nivel celular – membrană – GGT - citoplasmă – glicoliză, sinteza de acizi graşi - nucleu – ADN-giraza, ADN-polimeraza - lizozomi – enzime degradative - ribozomi – sinteza de proteine - RE – sinteza de glicogen, glicoproteine, CYP mitocondrii – respiraţia celulară, fosforilarea oxidativă, MAO, fosfolipaza A 2 - aparatul Golgi – procesarea proteinelor

30 Proenzime - zimogeni - activare prin – hidroliză limitată a unui peptid terminal - îndepărtarea unui oligopeptid din interiorul moleculei - metode de activare - chimică – mediul acid – pepsinogen pepsină - autocatalitică – tripsinogen tripsină - catalitică -

31

32 Izoenzime - au aceleaşi proprietăţi enzimatice, dar structură primară uşor diferenţiată, proprietăţi cinetice şi electroforetice diferite - sunt specifice enzimelor cu structură cuaternară - evidenţiate în acelaşi organism - numerotate în funcţie de proprietăţile electroforetice – N - ex. – lactatdehidrogenaza – LDH LDH 5

33 - creatinkinaza (creatinfosfokinaza) – CPK, CK - M 2, MB, B 2

34 Sisteme multiemzimatice - asociaţii enzimatice în cadrul unei căi metabolice Ex. complexul piruvat-dehidrogenaza - piruvat dehidrogenaza - lipoilreductaz-transacetilaza - lipoat dehidrogenaza

35 Clasificarea enzimelor - după sistemul IUBMB 1.Oxidoreductaze 2.Transferaze 3.Hidrolaze 4.Liaze 5.Izomeraze 6.Ligaze

36 1. Oxido-reductaze ox 1 + red 2 red 1 + ox Dehidrogenaze - H de la grupe funcţionale ( -CH 2 -OH, -CHO, -CH 2 -NH 2 ), nucleotide (NADH, NADPH) la substrat în absenţa oxigenului - oxidare anaerobă AH 2 + B A + BH 2 CH 3 -CH 2 -OH + NAD + CH 3 -CHO + NADH + H + ADH

37 1. 2. Oxidaze - H de la substrat la oxigen H 2 O sau H 2 O 2 - oxidare aerobă AH 2 + ½ O 2 A + H 2 O AH 2 + O 2 A + H 2 O 2

38 1. 3. Oxigenaze - introduc atomi de oxigen în moleculă Monooxigenaze (hidroxilaze) AH + O 2 + BH 2 A-OH + B + H 2 O - CYP CYP450 (hemoproteină) – substratul şi O 2 - NADPH-CYP450 reductaza - fosfatidilcolina RH + O 2 + 2H + + 2e – ROH + H 2 O

39 Dioxigenaze A + O 2 AO 2

40 1. 4. Hidroperoxidaze - catalaza H 2 O 2 + H 2 O 2 2 H 2 O + O 2 H 2 O 2 + AH 2 2 H 2 O + A - superoxid dismutaza (SOD)

41 2. Transferaze A + BC AB + C Aminotransferaze acid aspartic + acid α-cetoglutaric oxal-acetat + acid glutamic TGO (AST, ASAT) acid glutamic + acid piruvic acid α-cetoglutaric + α-alanina TGP (ALT, ALAT)

42 2. 2. Kinaze α-glucoza + ATP glucozo-6-fosfat + ADP hexozil transferaza Glicoziltransferaze glu-UDP + -(glu) n- 1- glicogen + UDP hexokinaze I, II, III, IV

43 2. 4. Metiltransferaze S-adenozil-metionina + dopamina 3-metoxi-tiramina + S-adenozil-homocisteina COMT serina + acid tetrahidrofolic glicina + metilen tetrahidrofolat serin-hidroximetil transferaza

44 3. Hidrolaze AB + H 2 O A-OH + BH -fosfataze, proteaze, fosfolipaze, tiolaze, lipaze tripsina trigliceride + H 2 O glicerol + acizi graşi lipaza

45 4. Liaze - catalizează eliminarea din molecule CO 2, H 2 O, NH 3 acid glutamic GABA + CO 2 glutamat decarboxilaza Decarboxilaze Dehidraze acid citric acid cis-aconitic + H 2 O citrat dehidraza

46 5. Izomeraze - catalizează transformarea izomerilor optici sau structurali Epimeraze (racemaze) L-serina D-serina serin racemaza Mutaze glu-6-fosfat glu-1-fosfat fosfogluco mutaza

47 6. Ligaze (sintetaze) - C-C; C-N; C-S; C-O acid piruvic + H 2 CO 3 + ATP acid oxal-acetic + ADP + Pa + H 2 O piruvat carboxilaza acid acetic + CoA-SH + ATP Acetil-CoA + AMP + PP + H 2 O acil coenzima A sintaza

48 Centrul activ al enzimei E + S ES E + P Etape - recunoaşterea substratului, fixarea substratului - transformarea substratului - eliberarea produsului de reacţie - refacerea enzimei Centru activ (situs activ) – preformat, după activarea enzimei -COOH – acid glutamic, acid aspartic, lizină -OH – serină, tirozină -SH – cisteină -heterociclu – histidină - aminoacizi adiacenţi centrului catalitic

49

50 Centru activ (situs activ) – format din: - centrul de recunoaştere - centrul catalitic Ex. acetilcolinesteraza - centru de recunoaştere – centru anionic – COO - din acid aspartic - centru catalitic (esterazic) - OH din serină, rest histidină

51 Modelul Fischer (clasic) Modelul Koshland (centru activ indus)

52 Specificitatea enzimelor - de reacţie – enzima catalizează un singur tip de reacţie - lactat-dehidrogenaza, glucozo-6-fosfataza - excepţie – enzime piridoxalfosfat dependente (transaminare, decarboxilare, aldolizare)

53 - de substrat – enzima acţionează asupra unui substrat sau grupuri de substrate înrudite chimic - tipuri - absolută – anhidraza carbonică, ureaza, catalaza - relativă – alcool dehidrogenaza - largă – hidrolaze, proteaze (tripsina, pepsina)

54 - stereochimică – enzima transformă un singur tip de izomer sau determină formarea unui tip de izomer geometric sau optic - proteaze – pentru L-aa - maltaza – legături α-glicozidice - lactat dehidrogenaza – acid L-lactic în acid piruvic - enzime glucolitice – doar izomerii D ai glucozei - succinat dehidrogenaza – acid succinic în acid fumaric (nu acid maleic)

55 Cinetica enzimatică Energia de activare în reacţiile catalizate enzimatic - reacţiile enzimatice - exergonice - endergonice - substrat activat - energie liberă de activare – 1 mol substrat la temp. T, în stare de tranziţie (kcal/mol) - enzimele reduc energia de activare E

56 Creşterea vitezei reacţiei enzimatice - fixarea substratului optimă pentru atacul enzimatic - adaptarea indusă a structurii enzimatice - interacţiunea gr. NH 2 sau COOH din centrul catalitic cu substratul - fixarea covalentă a unei porţiuni de substrat

57 Viteza reacţiei enzimatice V = m substrat transformat în produs de reacţie / unitatea de timp Exprimarea vitezei de reacţie mol/s, mg/s, mol/min, mg/min Nr de turnover = nr. molec substrat transf de 1 moleculă de enzimă în 1 s UI = cantit de enzimă care transformă 1 μmol substrat, la 25 o C, pH optim Katal = cantit de enzimă care transformă 1 mol substrat în 1 s

58 Factori care influenţează activitatea enzimatică - mediu – temperatură, pH - substrat - concentraţia - enzimă – concentraţia - produşi de reacţie Influenţa temperaturii - pozitiv – modifică energia liberă de activare reduce durata reacţiei - temperatura optimă - negativ – afectarea structurii proteice a enzimei

59 Influenţa pH-ului - pH optim – acid (pepsina, enzime lizozomale), neutru, bazic (tripsina, chimotripsina) -modificarea pH-ului - modificarea gradului de ionizare a grupelor funcţionale - denaturarea structurii proteice - ionizarea substratului

60 Influenţa concentraţiei enzimei v = k · [E] v = [P] / t k · [E] = [P] / t [E] = [P] / k · t[E] ~ [P]

61 Influenţa concentraţiei substratului v 1 = k 1 · [E] · [S] v 2 = k 2 · [ES] v 0 = k 3 · [ES] v 1 = v 2 + v 0 k 1 · [E] · [S] = k 3 · [ES] + k 2 · [ES] k 1 · [E] · [S] = [ES] (k 2 + k 3 ) KMKM

62 [E] = [E T ] – [ES] K M · [ES] = [E T ] [S] – [ES] [S] K M · [ES] + [ES] [S] = [E T ] [S] v 0 = k 3 · [ES] ecuaţia Michaelis-Menten

63 [S] foarte mică faţă de K M [S] foarte mare faţă de K M v o ~ [S] v o ~ v max [S] = K M

64 Ecuaţia Lineweaver-Burk

65 Reacţii enzimatice cu mai multe substraturi - participă mai multe substraturi E + A + B E + C + D Mecanisme 1. tip ping-pong E + A EA E + C + B EB E + D

66 - ex. reacţiile de transaminare

67 2. tip secvenţial 2.a. ordonat E + A EA 2.b. aleatoriu + B EAB ECD - C E ED - D E + A EA E + B EB EAB ECD ED - C - D EC E E - D - C

68 Modificarea activităţii enzimatice - inducţie enzimatică - inhibiţie enzimatică Inhibiţia enzimatică - reversibilă – competitivă, necompetitivă, uncompetitivă - ireversibilă

69 1. Inhibiţia competitivă - substratul şi inhibitorul se fixează pe centrul activ E + S ES E + P E + I EI

70 - condiţii S şi I au afinitate pentru centrul activ ex. - competiţie PABA, sulfamide reacţii enzimatice cu 2 substraturi acid aspartic + acid α-cetoglutaric oxalacetat + acid glutamic TGO (AST, ASAT)

71 reacţii reversibile cofactorii metalici – Ca 2+, Mg 2+ R-O-PO 3 H 2 R-OH + H 3 PO 4 fosfataza alcalină

72 2. Inhibiţia necompetitivă - S şi I se fixează pe centri diferiţi E ESI +S ES E + P +I EI +S +I - ex. - ioni ai metalelor grele – gr. SH - chelatarea cationilor din centrul activ

73 3. Inhibiţia uncompetitivă E + S ESESI +I

74 4. Inhibiţia ireversibilă E + I EI - ex. - agenţi alchilanţi - compuşi organofosforici - agenţi anticoagulanţi - α 1 -antitripsina

75 Utilizarea inhibitorilor în medicină şi farmacie - medicamente - antivirale - aciclovir - antibiotice β-lactamice – peniciline, cefalosporine - anticanceroase - metotrexat - diuretice – inhibitoare ale anhidrazei carbonice - antiinflamatoare – COX 1 (AAS), COX 2 - antihipertensive – IEC (captopril) - antidepresive – IMAO (fenelzina) - antiglaucomatoase, miastenia gravă – anticolinesterazice - hipocolesterolemiante – I-HMG-CoA-reductaza (simvastatin) - antidot - alcool

76 Reglarea activităţii enzimatice Reglarea activităţii prin: - sinteza de proenzime - legare covalentă - enzime alosterice - enzime constitutive - enzime inductibile

77 Legare covalentă - activitatea enzimei este controlată prin fixarea sau îndepărtarea unor grupe de atomi - ex. - fosforilare – defosforilare - metilare – demetilare - acetilare – deacetilare - adenilare – deadenilare - proteoliză parţială – tripsinogen tripsină fosfataza + ATP - ADP + H 2 O -H 3 PO 4 kinaza E-OH E-O-PO 3 H 2

78 Enzime alosterice - interacţiune necovalentă cu liganzi în centri diferiţi de centrul activ - catalizează reacţii dintr-o cale metabolică - conţin 2 centri – activator, inhibitor - nu respectă ecuaţia Michaelis-Menten - interacţiunile cu liganzii - homotrope - heterotrope 2 tipuri – K – K M se modifică, v max constant - V - K M constant, v max se modifică

79 Modele structurale pentru interacţiunea enzimă-ligand a. simetric (concertat) (MWC)

80 b. secvenţial

81 Aplicaţiile enzimelor în medicină şi farmacie 1. Reactivi analitici - dozarea medicamentelor - dozarea compuşilor endogeni: glucoza, uree, acid uric - dozarea unor compuşi exogeni – alcool - tehnica ELISA 2. Agenţi terapeutici - streptokinaza, urokinaza - reptilase (Bothrops atrox, Bothrops jararaca) - hialuronidaza - asparaginaza - enzime proteolitice – tripsina, chimotripsina

82 3. Indicatori paraclinici - AST, ALT - cresc în infecţii virale hepatice, ALT persistă mai mult - infarct miocardic – creşte AST - distrofie musculară – creşte AST - CPK (CK) - creşte – copii, afecţiuni musculare, hipertermia malignă - CK 2 şi CK 3 crescute - afecţiuni miocardice, transplant - CK 1 crescut - leziuni cerebrale, neurochirurgie - fosfataza alcalină - creşte - obstrucţia căilor biliare, afecţiuni ale oaselor

83 - amilaza – creşte în pancreatita acută, traumatisme abdominale, radiografie abdominală - lipaza - creşte în pancreatita acută - scade - steatoree - colinesteraza - scade în hepatită, ciroză, infecţii acute, infarct miocardic, intoxicaţii cu insecticide organofosforice - creşte în tumori cerebrale - deficit – apnee după suxametoniu - fosfataza acidă – creşte în cancerul de prostată

84 Coenzime - anorganice - ioni metalici - organice - nevitaminice - vitaminice 1. Coenzime anorganice - ioni metalici - stabilizează structura, în centrul catalitic - tipuri de enzime - metaloenzime - metalul este fixat pe proteină – SOD, anhidraza carbonică - metaloporfirine – citocromi - metaloflavine – xantinoxidaza (2Mo, 8Fe, 2FAD) - enzime activate de metale (amilaza salivară – Ca 2+ ; carboxilaze – Mn 2+, ureaza – Ni 2+ )

85 hem B hem A 2. Coenzime organice nevitaminice Hemul – A, C, M, L hem C - grupare prostetică – citocromi a, c; catalază, peroxidază - donori sau acceptori de e - Fe 2+ Fe 3+ -e - +e-+e-

86 - hem L - lactoperoxidază - hem M - mieloperoxidază

87 Coenzima Q (ubiquinona) - descoperită în surse - endogenă - sintetizată în organism din tirozină şi acetil-CoA - exogenă – alimente (macrou, hering, inimă de porc) ( 14-32%) - localizare - membrana mitocondrială, RE, peroxizomi, lizozomi

88 - absorbţie – ca şi vitaminele liposolubile - transportor de hidrogeni - acţiune antioxidantă – cancer, boli neurodegenerative, migrenă

89 Acidul lipoic - aciltransferaza, piruvat-dehidrogenaza

90 Tetrahidrobiopterina - fenilalanin-4-hidroxilaza - tratamentul fenilcetonuriei (Sapropterin)

91 S-adenozil-metionina - metiltransferaze - sinteza poliaminelor: spermina şi spermidina noradrenalină adrenalină

92 ATP - transfer de fosfat, pirofosfat, adenil

93 Vitamine - liposolubile – A, D, E, K - hidrosolubile – B 1, B 2, B 3 (niacina), B 5 (acid pantotenic), B 6, B 7 (biotina), B 9 (acid folic), B 12, C

94 Vitamina A - derivat poliizoprenic - lichid uleios, insolubilă în apă, solubilă în solvenţi organici - UV – fluorescenţă verzuie descoperită, sintetizată

95 - surse – retinilesteri, caroteni - ficat 6500 μg, morcov 835 μg, brocoli frunze 800 μg, unt 684 μg - ouă 140 μg, piersici 96 μg - Momordica cochinchinensis, uleiul de palmier

96 contraceptive +

97 - abs %

98 Efecte biologice - necesar zilnic – 1 mg retinol, 6 mg β-caroten (sex, vârstă, starea fiziol.) - retinol, acid retinoic – creşterea şi diferenţierea celulelor (RAR, RXR) - menţinerea integrităţii epiteliului - vedere - acid retinoic – acnee, psoriazis - retinilfosfat – tranferul resturilor glicozil

99 - anticanceros – reduc rata diviziunii celulare - antioxidant – prin beta-caroteni Deficit de vitamina A - cauze - aport insuficient - tulburări de absorbţie - tulburări de depozitare în ficat - creşterea eliminării renale - carenţa de proteine - expunerea la oxidanţi

100 Deficit de vitamina A – simptomatologie cazuri de orbire la copii - xerodermie - nictalopie - xeroftalmie - ulceraţii ale corneei - retinita pigmentară - spoturi Bitot - anemie - reducerea rezistenţei la infecţii, HIV

101 Hipervitaminoza A - niveluri plasmatice = 10 x necesarul zilnic - intoxicaţia acută – dureri abdominale, greţuri, vomă, cefalee, ameţeli, descuamarea pielii - intoxicaţia cronică – dureri osoase, articulare, căderea părului, uscăciune şi fisuri ale buzelor, anorexie, hipertensiune intracraniană benignă, hepatomegalie - exces de caroten – colorarea tegumentelor în galben - risc de malformaţii la derivaţii de sinteză