Hormoniihipotalamo-hipofizari. Sistemul neuroendocrin hipotalamo- hipofizar Hipotalamusul este placa turnantă dintre SNC şi sistemul endocrin hipofizar. - презентация

1 Hormoniihipotalamo-hipofizari

2 Sistemul neuroendocrin hipotalamo- hipofizar Hipotalamusul este placa turnantă dintre SNC şi sistemul endocrin hipofizar Hipotalamusul este placa turnantă dintre SNC şi sistemul endocrin hipofizar Hormonii hipotalamici – neurohormonii – sunt sintetizaţi prioritar în neuronii hipotalamici 1. neuronii magnocelulari – produc hormonii neurohipofizari: vasopresină şi oxitocină; 2. neuronii parvicelulari - produc neurohormonii hipofizotropi: liberine şi statine 3. neuronii dopaminergici – produc dopamina.

3 Neurohormonii hipofizotropi Hipotalamusul controlează activitatea hipofizară prin intermediul a 2 tipuri de H: Hipotalamusul controlează activitatea hipofizară prin intermediul a 2 tipuri de H: H activatori – liberinele (liberine- releasing) H activatori – liberinele (liberine- releasing) H inhibitori – statinele sau inhibinele (inhibiting). H inhibitori – statinele sau inhibinele (inhibiting).

4 Hormonii hipotalamo-hipofizari TRH TRH GnRH GnRH GHRH GHRH GIH GIH CRH CRH PRH PRH PIH PIH ADH ADH Oxitocina Oxitocina TSH TSH Gonadotropinele FSH & LH Gonadotropinele FSH & LH GH (STH) GH (STH) ACTH ACTH PRL PRL

5 Tireoliberina (TRH) – thyreotropin-releasing hormone – este un tripeptid (Glu-His-Pro) ce stimulează eliberarea de TSH şi secreţia prolactinei (PRL) şi gonadotropinelor. Tireoliberina (TRH) – thyreotropin-releasing hormone – este un tripeptid (Glu-His-Pro) ce stimulează eliberarea de TSH şi secreţia prolactinei (PRL) şi gonadotropinelor. Somatoliberina (GRH) – growth-releasing hormone –polipeptid din 44 aminoacizi. Determină eliberarea de GH, neavând nici un efect asupra glicemiei, concentraţiei somatostatinei sau a hormonilor intestinali. Somatoliberina (GRH) – growth-releasing hormone –polipeptid din 44 aminoacizi. Determină eliberarea de GH, neavând nici un efect asupra glicemiei, concentraţiei somatostatinei sau a hormonilor intestinali. Corticoliberina (CRH) – corticotropin –releasing-hormone –format din 41 aminoacizi şi determină la nivel hipofizar producţia de ACTH şi a altor peptide derivate din POMC. Corticoliberina (CRH) – corticotropin –releasing-hormone –format din 41 aminoacizi şi determină la nivel hipofizar producţia de ACTH şi a altor peptide derivate din POMC. Gonadoliberina (GnRH ) – gonadotropin –releasing-hormone – este un decapeptid ce stimulează secreţia FSH şi LH. Gonadoliberina (GnRH ) – gonadotropin –releasing-hormone – este un decapeptid ce stimulează secreţia FSH şi LH. Prolactoliberina (PRH) – prolactin –releasing hormone – stimulează secreţia şi eliberarea PRL din celulele lactotrofe adenohipofizare. Prolactoliberina (PRH) – prolactin –releasing hormone – stimulează secreţia şi eliberarea PRL din celulele lactotrofe adenohipofizare. Somatostatina (GIH) – growth hormone inhibiting hormone - este un tetradecapeptid (14 aminoacizi. Are acţiune inhibirorie asupra secreţiei GH (STH), TSH cât şi asupra insulinei, glucagonului, gastrinei, colecistochininei, reninei. Somatostatina (GIH) – growth hormone inhibiting hormone - este un tetradecapeptid (14 aminoacizi. Are acţiune inhibirorie asupra secreţiei GH (STH), TSH cât şi asupra insulinei, glucagonului, gastrinei, colecistochininei, reninei. Prolactostatina (PIH) –prolactin inhibiting hormone – dopamină ce inhibă secreţia de PRL şi TSH. Prolactostatina (PIH) –prolactin inhibiting hormone – dopamină ce inhibă secreţia de PRL şi TSH.

6

7 Hormonii adenohipofizari Hormonii adenohipofizari sunt secretaţi de lobul anterior al hipofizei (adenohipofiza) şi se referă la hormonii tropi. Hormonii adenohipofizari sunt secretaţi de lobul anterior al hipofizei (adenohipofiza) şi se referă la hormonii tropi. Rolul: stimulează secreţia hormonilor periferici. Rolul: stimulează secreţia hormonilor periferici. Structura: sunt proteinopeptidici Structura: sunt proteinopeptidici Reglarea: H hipotalamusului Reglarea: H hipotalamusului prin retrocontrol prin retrocontrol Mecanismul de acţiune: membrano intracelular

8 Hormonii adenohipofizari: Clasificarea: Clasificarea: 1. Famila corticotropinei: peptide derivate din pro-opiomelanocortină: ACTH, β lipotropina, MSH, un fragment N terminal, peptid de legătură 2. Familia H somatomamotropi: STH, prolactina, lactogenul placentar 3. H glicoproteici: gonadotropinele (LH, FSH) şi TSH

9 Famila corticotropinei ACTH – 34 AA ACTH – 34 AA Reglarea: corticoliberină + Reglarea: corticoliberină + c% mare de cortizol – negativ c% mare de cortizol – negativ bioritm diurn bioritm diurn Rolul: Rolul: 1. controlează dezvoltarea cortexului adrenalelor şi sinteza de steroizi 2. Activează transformarea Col în pregnenalonă În ţesuturile extrasuprarenaliene 1. activează lipoliza în ţesutul adipos 2. Facilitează captarea Gl şi AA în muschi 3. Stimulează secreţia de insulină

10 Familia H somatomamotropi STH (GH) – 191 AA STH (GH) – 191 AA Transport: circulă în plasmă unit de proteinele sale de transport- Transport: circulă în plasmă unit de proteinele sale de transport- GH-BP şi îşi exercită efectul prin intermediul somatomedinelor (SM- IGF1 şi IGF2), factori de creştere de tip insulinic –IGF (insulin-like growth factors) ROLUL: ROLUL: 1. Controlează creşterea postnatală, dezvoltarea scheletului şi ţesuturilor moi 2. Reglează metabolismul glucidic, lipidic şi proteic

11 Metabolismul proteic: stimulează sinteza P şi încetineşte degradarea lor- anabolic Metabolismul proteic: stimulează sinteza P şi încetineşte degradarea lor- anabolic Metabolismul glucidic: măreşte c% Gl prin: micşorarea utilizării periferice a ei, inhibă glicoliza şi creşte gluconeogeneza - diabetogen Metabolismul glucidic: măreşte c% Gl prin: micşorarea utilizării periferice a ei, inhibă glicoliza şi creşte gluconeogeneza - diabetogen Metabolismul lipidic – este deplasat spre mobilizarea Tg de rezervă, creşte lipoliza şi nivelul AG din sânge. Metabolismul lipidic – este deplasat spre mobilizarea Tg de rezervă, creşte lipoliza şi nivelul AG din sânge. Metabolismul mineral: creşte retenţia ionilor de Ca, P, Mg Metabolismul mineral: creşte retenţia ionilor de Ca, P, Mg

12 PATOLOGIA PATOLOGIA Nanism Nanism Gigantism Gigantism Acromegalie Acromegalie

13 Creşterea excesivă dar armonioasă în înălţime (peste 2 m) – gigantism Creşterea excesivă dar armonioasă în înălţime (peste 2 m) – gigantism Fără disproporţii scheletice cu dezvoltare corespunzătoare a ţesuturilor moi Fără disproporţii scheletice cu dezvoltare corespunzătoare a ţesuturilor moi

14 Nanism hipofizar hiposecreţie de STH în perioada copilăriei hiposecreţie de STH în perioada copilăriei Clinic: Clinic: vîrsta taliei < vîrsta cronologică vîrsta taliei < vîrsta cronologică înălţime < 3DS faţă de medie înălţime < 3DS faţă de medie ritm de creştere < 3 cm pe an ritm de creştere < 3 cm pe an antropometric armonios, proporţional antropometric armonios, proporţional dezvoltare pshică normală dezvoltare pshică normală

15 Se dezvoltă după închiderea cartilajelor de creştere Se dezvoltă după închiderea cartilajelor de creştere Creşterea disproporţională a oaselor (în lăţime şi grosime), a ţesuturilor moi, a organelor interne, cu mâini şi picioare late, arcade sprâncenoase proeminente, piramida nazală masivă, mandibula proiectată anterior, toracele cu aspect de dublă cocoaşă. Creşterea disproporţională a oaselor (în lăţime şi grosime), a ţesuturilor moi, a organelor interne, cu mâini şi picioare late, arcade sprâncenoase proeminente, piramida nazală masivă, mandibula proiectată anterior, toracele cu aspect de dublă cocoaşă. Proliferarea ţesutului conjunctiv, proliferarea cartilajului articular Proliferarea ţesutului conjunctiv, proliferarea cartilajului articular Creşterea c% de P, Ca, sintezei de proteină; AGL, cetogenezei, glicemiei Creşterea c% de P, Ca, sintezei de proteină; AGL, cetogenezei, glicemiei

16

17 Prolactina 199 AA 199 AA Reglarea: hipotalamus Reglarea: hipotalamus Stimulatori: estrogenii, contraceptivele perorale, hipoglicemia, starea de stres, efort fizic, graviditatea Stimulatori: estrogenii, contraceptivele perorale, hipoglicemia, starea de stres, efort fizic, graviditatea Inhibitori – dopamina Inhibitori – dopamina Rolul: Rolul: 1. Acţionează asupra glandei mamare controlând iniţierea şi întreţinerea lactaţiei 2. în timpul gestaţiei – (estrogenii, progesteronul, h placentar somatomamotrop) – dezvoltarea sînilor şi a aparatului secretor 3. După naştere – acţiune lactogenă

18 H hipofizari glicoproteici Structură: au structură dimerică αβ Structură: au structură dimerică αβ Subunitatea α – 96 AA (este identică la toţi), cuprinde 2 unităţi oligozaharidice legate de Arg Subunitatea α – 96 AA (este identică la toţi), cuprinde 2 unităţi oligozaharidice legate de Arg Subunitatea β - diferă de la un H la altul: pentru LH şi FSH – 115AA; TSH – 110 AA; cuprinde 2 unităţi oligozaharidice Subunitatea β - diferă de la un H la altul: pentru LH şi FSH – 115AA; TSH – 110 AA; cuprinde 2 unităţi oligozaharidice Subunitatea β – posedă activitate biologică, dar capacitatea de fixare cu R – aparţine dimerului αβ Subunitatea β – posedă activitate biologică, dar capacitatea de fixare cu R – aparţine dimerului αβ

19 TSH Reglarea: hipotalamus - prin TRH Reglarea: hipotalamus - prin TRH retroinhibiţie feedback (T3 şi T4) retroinhibiţie feedback (T3 şi T4) secreţia e inhibată de somatostatină secreţia e inhibată de somatostatină Mecanismul de acţiune: membrano- intracelular (AMPc) Mecanismul de acţiune: membrano- intracelular (AMPc) Acţiuni: Acţiuni: stimulează sinteza şi secreţia T3 şi T4 stimulează sinteza şi secreţia T3 şi T4 efect trofic asupra glandei tiroide efect trofic asupra glandei tiroide

20 Gonadotropinele Controlează funcţia glandelor sexuale Controlează funcţia glandelor sexuale FSH la femeie: promovează dezvoltarea foliculelor ovarieni, prepară foliculul pentru ovulaţie şi mediază eliberarea de estrogeni FSH la femeie: promovează dezvoltarea foliculelor ovarieni, prepară foliculul pentru ovulaţie şi mediază eliberarea de estrogeni FSH la bărbaţi: acţionează asupra celulelor Sertoli din testicul şi induce sinteza proteinei transportoare de testosteronă, promovează spermatogeneza FSH la bărbaţi: acţionează asupra celulelor Sertoli din testicul şi induce sinteza proteinei transportoare de testosteronă, promovează spermatogeneza LH – la femei: promovează sinteza de estrogeni şi de progesteronă, iniţiază ovulaţia LH – la femei: promovează sinteza de estrogeni şi de progesteronă, iniţiază ovulaţia LH la bărbaţi: stimulează producţia de testosteronă de către celulele intersteţiale LH la bărbaţi: stimulează producţia de testosteronă de către celulele intersteţiale

21 H neurohipofizari 1. Vasopresina 2. Oxitocina Structura: 9 AA şi diferă între ei prin 2 AA (peptide bazice) Structura: 9 AA şi diferă între ei prin 2 AA (peptide bazice) Sinteza: se sintetizează în hipotalamus (V- în nucleul supraoptic, O – în nucleul paraventricular sub forma unor precursori Sinteza: se sintetizează în hipotalamus (V- în nucleul supraoptic, O – în nucleul paraventricular sub forma unor precursori H cu neurofizina specifică sunt transportaţi în lungul axonilor şi depozitaţi în terminaţiile nervoase din neurohipofiză H cu neurofizina specifică sunt transportaţi în lungul axonilor şi depozitaţi în terminaţiile nervoase din neurohipofiză

22 Oxitocina Stimulează secreţia, contracţia celulelor mioepiteliale, ce înconjoară alveolele mamare Stimulează secreţia, contracţia celulelor mioepiteliale, ce înconjoară alveolele mamare Acţiune contractilă asupra musculaturii netede din uter Acţiune contractilă asupra musculaturii netede din uter Stimulată de estrogeni Stimulată de estrogeni Progesterona – inhibă receptivitatea uterului la oxitocină Progesterona – inhibă receptivitatea uterului la oxitocină

23 Vasopresina Acţiuni: Acţiuni: antidiuretică - acţionează asupra epiteliului tubilor contorţi distali şi colectori ai rinichilor crescînd fluxul transcelular de H2O din lumen în fluidul extracelular - creşte permeabilitatea pentru apă determinînd conservarea apei şi eliminarea unei urini hiperosmotice. antidiuretică - acţionează asupra epiteliului tubilor contorţi distali şi colectori ai rinichilor crescînd fluxul transcelular de H2O din lumen în fluidul extracelular - creşte permeabilitatea pentru apă determinînd conservarea apei şi eliminarea unei urini hiperosmotice. intervine în producerea senzaţiei de sete intervine în producerea senzaţiei de sete diminuează secreţiile digestive diminuează secreţiile digestive scade secreţia sudorală scade secreţia sudorală efect vasoconstrictor (în doze mari) efect vasoconstrictor (în doze mari)

24 În insuficienţa de vasopresină se dezvoltă afecţiunea diabetul insipid. În insuficienţa de vasopresină se dezvoltă afecţiunea diabetul insipid. Cauze: lezarea sistemului supraoptic ( traumatisme craniene, tumori, infecţii ) - scăderea secreţiei de vasopresină sau hormon antidiuretic ( ADH ) Cauze: lezarea sistemului supraoptic ( traumatisme craniene, tumori, infecţii ) - scăderea secreţiei de vasopresină sau hormon antidiuretic ( ADH ) se manifestă clinic prin: se manifestă clinic prin: poliurie hipoosmolară ( densitate < 1005, osmolaritate < 280 mOsm/l ) Se elimină de la 4 pînă 10 litri de urină în 24 ore. poliurie hipoosmolară ( densitate < 1005, osmolaritate < 280 mOsm/l ) Se elimină de la 4 pînă 10 litri de urină în 24 ore. polidipsie compensatoare ( prin stimularea centrului setei). polidipsie compensatoare ( prin stimularea centrului setei). deshidratare deshidratare Preparatele de vasopresină lichidează simptoamele afecţiunii. Preparatele de vasopresină lichidează simptoamele afecţiunii.

25 Parathormonul –PTH (paratiroidian) Structura: polipeptid unicatenar- 84 AA Structura: polipeptid unicatenar- 84 AA Biosinteză: Biosinteză: 1. În ribosomi: pre-pro-PTH (115 AA) 2. În cisternele RE: pre-pro-PTH – 25AA---- proPTH (90AA) 3. În aparatul Golgi: proPTH – 6 AA --- PTH (84AA) PTH- sintetizat incontinuu şi într-un ritm constant, independent de c% Ca extracelular

26 Reglarea: se reglează la nivelul degradării intraglandulare, dependentă de c% Ca: Reglarea: se reglează la nivelul degradării intraglandulare, dependentă de c% Ca: 1. Creşterea Ca în sânge – accelerează degradarea PTH 2. micşorarea calciemiei – diminuează degradarea PTH şi stimulează eliberarea lui Metabolism: T1/2 scurt. Degradarea PTH are loc în ficat. Metabolism: T1/2 scurt. Degradarea PTH are loc în ficat. Mecanismul de acţiune: membrano- intracelular (AMPc) Mecanismul de acţiune: membrano- intracelular (AMPc)

27 Acţiunile PTH creşterea c% de Ca şi micşorarea c% de P creşterea c% de Ca şi micşorarea c% de P Paratirina exercită acţiune asupra metabolismului fosfo-calcic prin intermediul vitaminei D. Paratirina exercită acţiune asupra metabolismului fosfo-calcic prin intermediul vitaminei D. Ţesuturi ţintă: Ţesuturi ţintă: 1. Ţesutul osos 2. Rinichiul 3. intestinul

28 În os: PTH acţionează asupra diferenţierii şi activităţii osteoblaştilor, osteoclaştilor şi osteocitelor avînd ca rezultat: În os: PTH acţionează asupra diferenţierii şi activităţii osteoblaştilor, osteoclaştilor şi osteocitelor avînd ca rezultat: 1. resorbţia osului, 2. degradarea matricei organice 3. solubilizarea substanţei minerale eliberarea Ca şi P în fluidul extracelular eliberarea Ca şi P în fluidul extracelular La nivel renal: La nivel renal: 1. creşte reabsorbţia Ca (100%), Mg 2. inhibă reabsorbţia ionilor fosfat; K, HCO 3 3. Micşorează excreţia H; NH4 hipercalciemie, hipofosfatemie, hiperfosfaturie hipercalciemie, hipofosfatemie, hiperfosfaturie

29 În intestin: PTH promovează absorbţia Ca indirect: În intestin: PTH promovează absorbţia Ca indirect: prin stimularea prin stimularea 1 α -hidroxilazei renale care transformă 25- hidroxi D3 inactiv în 1,25 dihidroxi D3 activ

30 Tulburările funcţiei glandelor paratiroide. Hipofuncţia (hipoparatiroidismul) se manifestă prin: Hipofuncţia (hipoparatiroidismul) se manifestă prin: 1. excitabilitate crescută a sistemului neuromuscular (convulsii musculare). Cauza este conţinutul scăzut de Ca2+ în sînge şi lichidul intercelular. 1. excitabilitate crescută a sistemului neuromuscular (convulsii musculare). Cauza este conţinutul scăzut de Ca2+ în sînge şi lichidul intercelular. 2. Conţinutul scăzut de Ca2+ în mediul extracelular facilitează depolarizarea membranelor, provocată de curentul de Na+ îndreptat spre interiorul celulei şi măreşte excitabilitatea celulelor nervoase şi musculare. 2. Conţinutul scăzut de Ca2+ în mediul extracelular facilitează depolarizarea membranelor, provocată de curentul de Na+ îndreptat spre interiorul celulei şi măreşte excitabilitatea celulelor nervoase şi musculare. 3. Aceste efecte pot fi înlăturate prin administrarea Ca2+, paratirinei şi vitaminei D. 3. Aceste efecte pot fi înlăturate prin administrarea Ca2+, paratirinei şi vitaminei D.

31 Hiperfuncţia (hiperparatiroidismul) apare în cazul sintezei ridicate de paratirină sau în cazul utilizării îndelungate incorecte a preparatului de paratirină. apare în cazul sintezei ridicate de paratirină sau în cazul utilizării îndelungate incorecte a preparatului de paratirină. Primară –determinată de adenom sau hiperplazie Primară –determinată de adenom sau hiperplazie Secundară – sd malabsorbţiei – ca o reacţie compensatoare în hipocalcemia de lungă durată, provocată de tulburarea proceselor de absorbţie – c% de Ca – normală sau scăzută, pe cînd a P – crescut (forma renală) sau scăzut în forma intestinală Secundară – sd malabsorbţiei – ca o reacţie compensatoare în hipocalcemia de lungă durată, provocată de tulburarea proceselor de absorbţie – c% de Ca – normală sau scăzută, pe cînd a P – crescut (forma renală) sau scăzut în forma intestinală

32 are loc mobilizarea masivă a depozitelor endogene de Ca din oase pînă la resorbţia unor zone osoase - uşor apar fracturi spontane ale oaselor (dureri, fracturi, deformări osoase). are loc mobilizarea masivă a depozitelor endogene de Ca din oase pînă la resorbţia unor zone osoase - uşor apar fracturi spontane ale oaselor (dureri, fracturi, deformări osoase). În sînge creşte C% Ca2+ şi fosfaţilor. În sînge creşte C% Ca2+ şi fosfaţilor. Calciu se depune în organele interne şi ţesuturi ceea ce duce la calcifierea vaselor, rinichilor - nefrolitiaza şi mai rar nefrocalcinoză Calciu se depune în organele interne şi ţesuturi ceea ce duce la calcifierea vaselor, rinichilor - nefrolitiaza şi mai rar nefrocalcinoză

33 Calcitonina Produsă de celulele C adiacente celulelor foliculare ale tiroidei Produsă de celulele C adiacente celulelor foliculare ale tiroidei Structura: polipeptid din 32 AA Structura: polipeptid din 32 AA T1/2- 5 minute T1/2- 5 minute Reglarea - stimulatori ai secreţiei de calcitonină: Reglarea - stimulatori ai secreţiei de calcitonină: 1. creşterea c% de Ca în sânge mai mult de 2,5mmol/l 2. Catecolaminele (R – β adrenergici) 3. Gastrina 4. Colecistochinina 5. glucagonul

34 Calcitonina Efectul biologic: micşorarea nivelului de Ca şi P în sînge Efectul biologic: micşorarea nivelului de Ca şi P în sînge La nivelul osului: La nivelul osului: 1. inhibă resorbţia osoasă 2. favorizează translocarea fosfatului din lichidul extracelular în fluidul periosteal şi în celulele osoase CT stimulează formarea de os prin: creşterea absorbţiei de calciu creşterea absorbţiei de calciu depunere de calciu în os depunere de calciu în os reducerea mobilizării calciului reducerea mobilizării calciului

35 Efectele renale: Efectele renale: 1.efect nul sau redus 1.efect nul sau redus 2. în doze farmacologice, creşte eliminarea de Ca, P, Na, K, uraţi 2. în doze farmacologice, creşte eliminarea de Ca, P, Na, K, uraţi 3. În doze fiziologice, scade excreţia de Ca şi oxiprolină 3. În doze fiziologice, scade excreţia de Ca şi oxiprolină Efectele asupra tractului gastrointestinal: Efectele asupra tractului gastrointestinal: în doze mari creşte absorbţia de Ca în doze mari creşte absorbţia de Ca în doze mici, scade absorbţia de Ca în doze mici, scade absorbţia de Ca

36 Tulburările secreţiei de CT Hipercalcitoninemii: Hipercalcitoninemii: fiziologică: creşteri moderate şi tranzitorii în sarcină, lactaţie. fiziologică: creşteri moderate şi tranzitorii în sarcină, lactaţie. patologică: creşterea excesivă a CT în carcinomul medular tiroidian patologică: creşterea excesivă a CT în carcinomul medular tiroidian Hipocalcitoninemiile: osteoporozele postmenopauzale. Hipocalcitoninemiile: osteoporozele postmenopauzale.

37

38 Hormonii tiroidieni Sunt derivaţi ai AA: Sunt derivaţi ai AA: 1. T3- triiodtironina 2. T4- tiroxina, tetraiodtironina

39 Etapele sintezei 1. Biosinteza tireoglobulinei – glicoproteină (10%-glucide +5900AA – 110 Tyr) compusă din 4 subunităţi, codificate de diverse ARNm. La toate etapele sintezei, pînă la secreţie –are loc glicozilarea TG – necesară pentru formarea structurii terţiale şi cuaternare a Tg. La toate etapele sintezei, pînă la secreţie –are loc glicozilarea TG – necesară pentru formarea structurii terţiale şi cuaternare a Tg. După sinteză catenele se împachetează şi secretate în coloid. După sinteză catenele se împachetează şi secretate în coloid.

40 Sinteza 2. captarea ionilor de iodură din plasmă I pătrunde în organism sub formă de ioni de iodură (alimente, apă, sare de bucătărie) I pătrunde în organism sub formă de ioni de iodură (alimente, apă, sare de bucătărie) Captarea din plasmă se realizează prin 2 mecanisme active energodependente: Captarea din plasmă se realizează prin 2 mecanisme active energodependente: 1. E situat pe membrana capilară, captează I din plasmă şi îl transferă în citozolul celulei tiroidiene 2. E situat pe membrana apicală, transferă I în spaţiul coloidal

41 3. Organificarea iodului: Constă în oxidarea iodului ( tireoperoxidazei) şi iodurarea unor resturi tirozil din tireoglobulină I +H 2 O 2 +2H I +2H 2 O 2 Prin iodurarea resturilor de tirozil se obţin mono- sau diiod- tirozine (MIT sau DIT) 4. Condensarea resturilor de MIT şi DIT cu formarea de T3 şi T4 (părţi componente a tireoglobulinei) MIT+DIT=T3DIT+DIT=T4

42 5. Secreţia lui T3 şi T4 în sânge: Are loc prin endocitoza picăturilor de coloid în membrana apicală (internalizarea TG), fuziunea picăturilor cu lisosomii şi hidroliza TG – cu eliminarea T3 şi T4 în sânge. Are loc prin endocitoza picăturilor de coloid în membrana apicală (internalizarea TG), fuziunea picăturilor cu lisosomii şi hidroliza TG – cu eliminarea T3 şi T4 în sânge. Transportul: Transportul: A. Legaţi de proteine: A. Legaţi de proteine: 1. Globulina tiroxinoliantă – 75% 2. Prealbumina -15% 3. Albumina – 10% B. liberi: FT3 – 0,3%; FT4- 0,03% B. liberi: FT3 – 0,3%; FT4- 0,03% T1/2 T3= 2 zile T1/2 T3= 2 zile T1/2 T4 = 6-7 zile T1/2 T4 = 6-7 zile

43 Biosinteza şi secreţia hormonilor tiroidieni. Se realizează în cîteva etape: 1.Sinteza Tireoglobulinei 2. Caprtarea Ionilor de iodură din plasmă 3.Organificarea Iodului 4. Iodurarea resturilor de Tir 5.Condensarea cu formarea Iodtironinelor 6.Secreţia prin endocitoză 7.Hidroliza tireoglobulinei Membrana bazală 2900AA-110 Tir

44 Reglarea secreţiei Axul hipotalamo-hipofizar – TSH Axul hipotalamo-hipofizar – TSH mecanism de autoreglare (autocontrol) – la deficit de I, creşte captarea I din plasmă şi secretă mai mult T3 mecanism de autoreglare (autocontrol) – la deficit de I, creşte captarea I din plasmă şi secretă mai mult T3 Mecanism intratiroidic: Mecanism intratiroidic: Surplusul de iodură inhibă sinteza şi secreţia H tiroidieni (efectul Wolff-Chaikoff)

45

46 Mecanismul de acţiune: citozolic şi membrano- intracelulat (AMPc) Mecanismul de acţiune: citozolic şi membrano- intracelulat (AMPc)

47 Mecanismul T 3 şi T 4 Celulele ţintă se află Celulele ţintă se află În toate organele – prioritar în Receptorii pentru T3 şi T4 se găsesc în nucleu Receptorii pentru T3 şi T4 se găsesc în nucleu Deci mecanismul este cirozolic nuclear- facilitează transcripţia ARNm pentru un şir de enzime: Na + K + ATP azei, (utilizează 45% de E), GlicerolfosfatDH, malic enzima, Deci mecanismul este cirozolic nuclear- facilitează transcripţia ARNm pentru un şir de enzime: Na + K + ATP azei, (utilizează 45% de E), GlicerolfosfatDH, malic enzima,

48 Acţiunile biologice La nivel nuclear – produc creşterea sintezei de ARN m – sinteza de proteine - stimulează creşterea şi diferenţierea celulară La nivel nuclear – produc creşterea sintezei de ARN m – sinteza de proteine - stimulează creşterea şi diferenţierea celulară La nivelul membranei plasmatice –stimulează Na-K- ATP-aza La nivelul membranei plasmatice –stimulează Na-K- ATP-aza Activează enzimele de O/R din mitocondrii, cresc numărul de mitocondrii, cresc în dimensiuni cristele Activează enzimele de O/R din mitocondrii, cresc numărul de mitocondrii, cresc în dimensiuni cristele Controlul metabolismului oxidativ, proceselor de ardere prin care se obţin ATP şi căldură – acţiune calorigenă Controlul metabolismului oxidativ, proceselor de ardere prin care se obţin ATP şi căldură – acţiune calorigenă Creşte viteza metabolismului bazal: Creşte viteza metabolismului bazal: a. Diminuează rezervele energetice lipidice şi glucidice- măresc lipoliza în ţesutul adipos şi glicogenoliza în ficat b. Intensifică catabolismul proteinelor

49 Variaţii patologice Producerea h tiroidieni în exces - hipertireoidiile Producerea h tiroidieni în exces - hipertireoidiile

50 Deficitul secreţiei h tiroidieni – hipotireoidiile Deficitul secreţiei h tiroidieni – hipotireoidiile Deficitul congenital de HT - cretinism Deficitul congenital de HT - cretinism Deficitul secreţiei HT la adulţi - mixidem Deficitul secreţiei HT la adulţi - mixidem

51 Hipertireoidiile HT în exces determină: HT în exces determină: Metabolismul proteic: intensifică catabolismul proteinelor (BA negativ) Metabolismul proteic: intensifică catabolismul proteinelor (BA negativ) Metabolismul lipidic: intensifică lipoliza – mobilizarea depozitelor adipoase – creşte c% de AGL şi scade nivelul Col ( creşte metabolizarea şi eliminarea lui biliară). Metabolismul lipidic: intensifică lipoliza – mobilizarea depozitelor adipoase – creşte c% de AGL şi scade nivelul Col ( creşte metabolizarea şi eliminarea lui biliară). Metabolismul glucidic: Metabolismul glucidic: 1.se accelerează răspunsul glicogenolitic la catecolamine – creşte glicogenoliza şi gluconeogeneza – scăderea toleranţei la glucoză – hiperglicemia 2. Accelerează metabolizarea insulinei 3. Scade sensibilitatea tisulară la insulina exogenă

52 Hipertireoidiile H tiroidieni în exces: H tiroidieni în exces: scăderea în greutate - intensifică lipoliza – mobilizarea depozitelor adipoase scăderea în greutate - intensifică lipoliza – mobilizarea depozitelor adipoase atrofia musculară - intensificarea catabolismului proteinelor (BA negativ) – apare incapacitatea muşchiului de a fosforila creatina, eliberarea E lisosomale musculare. Defectul de fosforilare explică slăbiciunea şi oboseala musculară atrofia musculară - intensificarea catabolismului proteinelor (BA negativ) – apare incapacitatea muşchiului de a fosforila creatina, eliberarea E lisosomale musculare. Defectul de fosforilare explică slăbiciunea şi oboseala musculară Modificările tegumentelor, pielii: pielea – catifelată, caldă, transpirată (datorată vasodilataţiei cutanate şi termogenezei indusă de HT). Modificările tegumentelor, pielii: pielea – catifelată, caldă, transpirată (datorată vasodilataţiei cutanate şi termogenezei indusă de HT). creşte t corpului - decuplarea FO creşte t corpului - decuplarea FO Exoftalm – hipertrofia şi deformarea muşchilor extraoculari Exoftalm – hipertrofia şi deformarea muşchilor extraoculari

53 Hipertireoidiile Modificări la nivelul cordului: tahicardia, creşte debitul cardiac ( dar cu eficienţă scăzură faţă de necesarul de O al ţesuturilor), scăderea forţei de contracţie a miocardului - în exces HT au acţiune cardiostimulatoare directă:cresc AMPc în miocard, cresc nr R cardiaci β adrenergici, inhibă MOA ţ cardiac – în rezultat creşte sensibilitatea ţesutului la catecolamine Modificări la nivelul cordului: tahicardia, creşte debitul cardiac ( dar cu eficienţă scăzură faţă de necesarul de O al ţesuturilor), scăderea forţei de contracţie a miocardului - în exces HT au acţiune cardiostimulatoare directă:cresc AMPc în miocard, cresc nr R cardiaci β adrenergici, inhibă MOA ţ cardiac – în rezultat creşte sensibilitatea ţesutului la catecolamine Modificările digestive: mărirea apetitului (creşterea consumului de O2 şi decuplării FO) şi hipermotilitatea gastrointestinală (creşterii tonusului sistemic vegetativ parasimpatic) Modificările digestive: mărirea apetitului (creşterea consumului de O2 şi decuplării FO) şi hipermotilitatea gastrointestinală (creşterii tonusului sistemic vegetativ parasimpatic) Modificări ale SNC: labilitate emoţională, nervozitate, hiperchinezie, tremor fin al extremităţilor - determinate de creşterea sensibilităţii ţesutului nervos la catecolamine Modificări ale SNC: labilitate emoţională, nervozitate, hiperchinezie, tremor fin al extremităţilor - determinate de creşterea sensibilităţii ţesutului nervos la catecolamine

54 Hipertireoidiile Modificările sistemului hematopoetic: cresc masa de hematii (accelerează disocierea O din HbO2 prin creşterea c% de 2,3 difosfoglicerat şi scade activitatea pompei de sodiu din eritrocite). Scad numărul leucocitelor prin scăderea neutrofilelor Modificările sistemului hematopoetic: cresc masa de hematii (accelerează disocierea O din HbO2 prin creşterea c% de 2,3 difosfoglicerat şi scade activitatea pompei de sodiu din eritrocite). Scad numărul leucocitelor prin scăderea neutrofilelor Funcţia de reproducere: HT determină creşterea c% plasmatice a globulinelor ce transportă H sexuali (testosteronul şi estrogenilor) – creşte nivelul seric al estrogenilor legaţi, dar creşte şi c% estrogenilor liberi ca urmare a măririi conversiei testosteronului în estradiol şi a androstendionului în estronă. Funcţia de reproducere: HT determină creşterea c% plasmatice a globulinelor ce transportă H sexuali (testosteronul şi estrogenilor) – creşte nivelul seric al estrogenilor legaţi, dar creşte şi c% estrogenilor liberi ca urmare a măririi conversiei testosteronului în estradiol şi a androstendionului în estronă. Se observă şi răspuns crescut al gonadotropinelor la stimularea cu gonadoliberină - creşte LH şi FSH plasmatic. În consecinţă: cicluri anovulatorii şi creşterea infertilităţii Se observă şi răspuns crescut al gonadotropinelor la stimularea cu gonadoliberină - creşte LH şi FSH plasmatic. În consecinţă: cicluri anovulatorii şi creşterea infertilităţii LABORATOR: T3, T4 – măriţi; TSH- micşorat LABORATOR: T3, T4 – măriţi; TSH- micşorat

55

56 Cea mai folosită clasificare a etiologiei hipotiroidismului este aceea în funcţie de etajul afectat din axul hipotalamo-hipofizo-tiroidian, anume: Cea mai folosită clasificare a etiologiei hipotiroidismului este aceea în funcţie de etajul afectat din axul hipotalamo-hipofizo-tiroidian, anume: - hipotiroidism primar în afecţiuni ale tiroidei; - hipotiroidism primar în afecţiuni ale tiroidei; - hipotiroidismul secundar în afecţiuni ale hipofizei; - hipotiroidismul secundar în afecţiuni ale hipofizei; - hipotiroidism terţiar în afecţiuni ale hipotalamusului; - hipotiroidism terţiar în afecţiuni ale hipotalamusului; - hipotiroidism prin rezistenţă periferică la acţiunea hormonilor tiroidieni. - hipotiroidism prin rezistenţă periferică la acţiunea hormonilor tiroidieni.

57 Cretinism Deficitul congenital de HT determină: Deficitul congenital de HT determină: Întîrzierea apariţiei nucleelor epifizare de osificare, nediferenţierea osoasă – creşterea liniară încetinită, membrele disproporţionat de scurte faţă de trunchi şi capul mare. Întîrzierea apariţiei nucleelor epifizare de osificare, nediferenţierea osoasă – creşterea liniară încetinită, membrele disproporţionat de scurte faţă de trunchi şi capul mare. reţinerea dezvoltării psihice - caracter infantil al creierului, hipoplazia neuronilor, întîrzierea mielinizării şi reducerea vascularizaţiei. reţinerea dezvoltării psihice - caracter infantil al creierului, hipoplazia neuronilor, întîrzierea mielinizării şi reducerea vascularizaţiei. În normă timp de 48 ore după naştere TSH scade până la normă; în cretinism – rămîne în c% mari În normă timp de 48 ore după naştere TSH scade până la normă; în cretinism – rămîne în c% mari

58 Hipotireoidiile Edem mucinos cu infiltraţia tegumentelor – acumularea mucopolizaharidelor, acidului hialuronic şi condroitinsulfatului B în derm Edem mucinos cu infiltraţia tegumentelor – acumularea mucopolizaharidelor, acidului hialuronic şi condroitinsulfatului B în derm Creştere în greutate- infiltratul cu mucopolizaharide din ţesut determină retenţie de lichide şi aspectul infiltrat al bolnavului Creştere în greutate- infiltratul cu mucopolizaharide din ţesut determină retenţie de lichide şi aspectul infiltrat al bolnavului Tegumente reci (vasoconstricţia cutanată, scăderea fluxului sanguin şi consumului de O2), uscate, descuamarea accelerată a pielii şi hipercheratoză (reducerea secreţiei glandelor sudoripare şi sebacee), de o culoare palid-carotenică (lipsa transformării carotenului în vitamina A). Tegumente reci (vasoconstricţia cutanată, scăderea fluxului sanguin şi consumului de O2), uscate, descuamarea accelerată a pielii şi hipercheratoză (reducerea secreţiei glandelor sudoripare şi sebacee), de o culoare palid-carotenică (lipsa transformării carotenului în vitamina A).

59

60 Hipotireoidiile Bradicardie – deficitul de HT determină şi micşorarea numărului de R β ai miocardului – secundar scade debitul cardiac şi a alurii ventriculare Bradicardie – deficitul de HT determină şi micşorarea numărului de R β ai miocardului – secundar scade debitul cardiac şi a alurii ventriculare Din partea SNC: scade capacitatea intelectuală, diminuă memoria recentă, apar defecte de vorbire, predomină somnolenţa şi letargia. Din partea SNC: scade capacitatea intelectuală, diminuă memoria recentă, apar defecte de vorbire, predomină somnolenţa şi letargia. Aparatul reproducător: suferă o involuţie a caracterelor sexuale primare şi secundare: atrofie testiculară, atrofie utero-ovariană, mucoasă vaginală uscată – scăderea libidoului, impotenţă, oligospermie, tulburări menstruale, avorturi frecvente. Aparatul reproducător: suferă o involuţie a caracterelor sexuale primare şi secundare: atrofie testiculară, atrofie utero-ovariană, mucoasă vaginală uscată – scăderea libidoului, impotenţă, oligospermie, tulburări menstruale, avorturi frecvente.

61 Hipotireoidiile Metabolismul lipidic: creşte nivelul seric al Tg, Col, LDL; pe cînd c% AGL nu se modifică sau puţin scăzută. Metabolismul lipidic: creşte nivelul seric al Tg, Col, LDL; pe cînd c% AGL nu se modifică sau puţin scăzută. Sinteza şi metabolizarea proteinelor sunt încetinite Sinteza şi metabolizarea proteinelor sunt încetinite Scade rata absorbţiei glucozei din intestin şi e împedicată intrarea Gl în ţesuturi; degradarea insulinei este încetinită Scade rata absorbţiei glucozei din intestin şi e împedicată intrarea Gl în ţesuturi; degradarea insulinei este încetinită LABORATOR: T3, T4 – micşoraţi; TSH- mărit LABORATOR: T3, T4 – micşoraţi; TSH- mărit

62 Pancreasul

63 Numele celulelor Productul % din nr de celule Rolul Celule beta InsulinInsulina si amilina Insulin50-80% Scad c% Gl Celule alfa Glucagon 15-25% cresc c% Gl cresc c% Gl Celule delta Somatostatin Somatostatin a Somatostatin3-10% Inhiba secreţia de I,G, STH, HCl, gastrină Celule PP Polipeptidul pancreatic 1% Cresc secreţia de I, pepsină, HCl

64 Insulina Structura: 51 AA Structura: 51 AA Lanţul A- Lanţul A- 21 AA Lanţul B – 30 AA Lanţul B – 30 AA

65 C peptide Proinsulin Insulina MW O endopeptidază Ca 2+ -dependentă Lanţul A PC2 (PC3) PC3 Lanţul B

66 1- Insulina se sintetizează în formă inactivă - preproinsulină 2- În RE «signalele peptidazelor» clivează preproinsulina pînă la proinsulină (86 AA). 3- Proinsulina este transferată spre aparatul Golgi. sub acţiunea endo – şi carboxipeptidazei proinsulina trece în insulină şi peptidul C. Peptidul C se găseşte în sînge în cantităţi echimolare cu insulina (alcătuit din 31 AA) Peptidul C scade odată cu scăderea I circulante şi creşte în timpul perioadelor de remisiune a diabetului. Biosinteza

67 GIP:peptidul gastro-intestinal/ acţiune anticipată Celulele beta secreţia de insulină Gastrina GIP Secretina Glucagon Celulele alfa Glicemia AA (Arg, Liz) Somatostatina Celulele delta – – Adrenalina plasmatică Activitate parasimpatică Activitate simpatică – glicemia – Stimulare/ inhibiţie de secreţie Reglarea secreţiei hormonilor pancreatici.

68 Metabolismul Insulinei Se secretă in circulaţia portală Se secretă in circulaţia portală 50% se degradează în ficat 50% se degradează în ficat 50% se degradază în alte ţesuturi şi rinichi 50% se degradază în alte ţesuturi şi rinichi Pătrunde în celulele pentru degradarea enzimatică prin endocitoză mediată de receptori Pătrunde în celulele pentru degradarea enzimatică prin endocitoză mediată de receptori T1/2: min. T1/2: min. Circulă ca monomer liber Circulă ca monomer liber

69 Mecanismul de acţiune al Insulinei: R a – suprafaţa externă: subunitatea conţine situsul de fixare pentru insulină subunitatea posedă activitate tirozin kinazică membrana citoplasmatică

70 Semnalul transmis de către R Insulinic PO 4 PO 4 IRS-1 + ATP IRS-1 PO 4 Insulina se fixează la subunitate şi activează domeniul protein kinazic al subunităţii Insulin autofosforilarea subunităţii GLUT4 Cascadă de fosforilări ale altor substrate activitatea Tyr kinazică Răspunsul biologic – a.activarea inositol 3-P; b.c% AMPc (activează PDE) c.Activarea unor factori de transcriere Translocarea transportorului de Glucoză spre membrana citoplasmatică

71 Metabolic şi mitogenic u Reglarea transportului şi metabolismului de glucoză u Reglarea metabolismului de lipide u Reglarea transcripţiei de alte gene Effectele insulinei: molecular şi celular

72

73

74 DIABETUL ZAHARAT Definiţie Diabetul zaharat este un sindrom metabolic caracterizat prin hiperglicemie cronică determinată de scăderea absolută sau relativă ( insulinorezistenţă) a secreţiei de insulină. În paralel cu tulburările metabolismului glucidic apar şi perturbări ale metabolismului protidic, lipidic şi hidroelectrolitic.

75 Alterările metabolismului glucidic hiperglicemia: hiperglicemia: a. Micşorarea transportului de glucoză în ţesuturi b. Mărirea gluconeogenezei c. Activarea glicogenolizei şi inhibarea glicogenezei Glucozuria – micşorarea reabsorbţiei Gl Glucozuria – micşorarea reabsorbţiei Gl

76 Alterările metabolismului lipidic: Lipogeneza inhibată (lipsa NADPH+H) Lipogeneza inhibată (lipsa NADPH+H) Lipoliza activată Lipoliza activată Sporeşte β oxidarea AGL – supraproducţie de Acetil-CoA – cetogeneză şi sintezei de Col Sporeşte β oxidarea AGL – supraproducţie de Acetil-CoA – cetogeneză şi sintezei de Col

77 Alterările metabolismului proteic: Scăderea pătrunderii AA în ţesutul muscular şi creşterea captării lor în ficat Scăderea pătrunderii AA în ţesutul muscular şi creşterea captării lor în ficat Micşorarea sintezei de proteine ( CPP) Micşorarea sintezei de proteine ( CPP) Creşterea catabolismului protreic Creşterea catabolismului protreic Metabolizarea AA prin DO –cu formarea de cetoacizi (piruvat) – gluconeogenezei Metabolizarea AA prin DO –cu formarea de cetoacizi (piruvat) – gluconeogenezei Creşterea ureogenezei – mărirea c% de uree Creşterea ureogenezei – mărirea c% de uree Glicarea proteinelor Glicarea proteinelor

78 Deficienţa de Insulină duce la: Hiperglicemie Hiperglicemie Se activează lipoliza- creşte nivelul AGL; Tg, VLDL, LDL; decreşte HDL Se activează lipoliza- creşte nivelul AGL; Tg, VLDL, LDL; decreşte HDL Cetoacidoză - creşte conversia AG la corpi cetonici (acetonă, a.acetoacetic şi -hidroxibutiric) Cetoacidoză - creşte conversia AG la corpi cetonici (acetonă, a.acetoacetic şi -hidroxibutiric) Glicarea proteinelor – Hb A1C Glicarea proteinelor – Hb A1C Diureza osmotică, Diureza osmotică, plasma hiperosmolaritate, plasma hiperosmolaritate, dehidratare, hipovolemia, polidipsia dehidratare, hipovolemia, polidipsia Depleţia de K + intracelular şi circular Depleţia de K + intracelular şi circular

79 Peptid din 29 AA (PM= 3450 da) 2- Glucagonul : hormon hiperglicemiant 50% din glucagon este degradat în ficat. T1/2= 3 min

80 Sinteza glucagonului Signal Peptide 2 HN- IP GLP-I GLP-IICOOH PREPROGLUCAGON (160 aa) GRPP Celulele + IP Glucagon GRPP IP GLP-I GLP-IICOOH Signal Peptide 2 HN- IP GLP-I GLP-IICOOH Glucagon GRPP RE Glucagon fragment major de proglucagon Glucagon GRPP- glicentina

81 PROCESINGUL în INTESTIN Signal Peptide 2 HN- IP GLP-I GLP-IICOOH PREPROGLUCAGON (160 aa) GRPP Enterocite + IP Glucagon GRPP IP GLP-I GLP-IICOOH Signal Peptide 2 HN- IP GLP-I GLP-IICOOH Glucagon GRPP Passage dans le REG Glucagon GRPP Glicentine GLP-II + + GLP-I Celulele duodenale Oxintomodulin GRPP Stimulează secreţie insulinei

82 D- Reglarea secreţiei de glucagon CCK : colecistokinina Celule alfa secreţia de glucagon CCK gastrina Glicemie – Insulina Somatostatina Secretina, AGL, acetoacetatul – – Agoniştii b adrenergici Agoniştii alfa adrenergici - AA (gluco-) 0,1 ng/ml

83 Interacţiuni la nivel de pancreas Mecanisme paracrine Cellules Celulele somastostatina glucagon insulina amilina (-) (+) (-)

84 Mecanismul de acţiune al glucagonului- membrano citozolic R G AC ATP Adenilat ciclaza AMPc Protein kinazele AMPc dependente AMPc

85

86 Glucozo 1-P Glicogen Glicogen sintaza Glucagon Insulină Glucagon – – Eliberare de glucoză Forma de stocare a glucozei Fosforilaza

87 Glucose Glucose 6-P Glucokinaza/hexokinaza Glucozo-6-fosfataza Glucagon Insulină Glucagon – – Eliberare de glucoză utilizare de glucoză

88 medulosuprarenala medulosuprarenala Cortexul Cortexul Zona Glomerulară Zona Glomerulară Zona Faciculată Zona Faciculată Zona Reticulată Zona Reticulată Cortex Medulla

89 H medulosuprarenali

90 Hormonii medulosuprarenalieni Adrenalina- A Adrenalina- A Noradrenalina- NA Noradrenalina- NA Structura: Tyr Structura: Tyr Sinteză: Sinteză:

91 Biosinteza

92 Depozitarea şi reglarea Depozitate în granule - cromafine (în complexul ce include CA, cromogranina A, Mg, Ca şi ATP) Depozitate în granule - cromafine (în complexul ce include CA, cromogranina A, Mg, Ca şi ATP) Reglarea: prin stimulare nervoasă a medularei (semnal pentru eliberare – acetilcolina), dependentă de influxul ionilor de Ca- conţinutul granulelor cromafine este eliberat în sânge – în c% mai mari A, mai mici NA Reglarea: prin stimulare nervoasă a medularei (semnal pentru eliberare – acetilcolina), dependentă de influxul ionilor de Ca- conţinutul granulelor cromafine este eliberat în sânge – în c% mai mari A, mai mici NA sinteza CA – ACTH, glucocorticoizii (stres) sinteza CA – ACTH, glucocorticoizii (stres) Hipoglicemia şi nicotina – eliberarea A Hipoglicemia şi nicotina – eliberarea A Obturarea arterei carotide – eliberarea NA Obturarea arterei carotide – eliberarea NA

93 Metabolizmul şi inactivarea CA Are loc în: interiorul neuronului celulele efectoare, după efectul biologic ficat şi rinichi (T1/2=30 secunde) Catabolismul are loc sub acţiunea a 2 E: Catecol-orto-metil-transferazei (COMT) MAO (E a membranei interne a MC)- Cu++ sub influienţa ambelor E se formează - acidul vanilmandelic eliminat renal şi unii intermediari: metanefrina şi normetanefrina (cu urina)

94 Mecanismul de acţiune Membrano citozolic

95 α1-receptorii adrenergici au afinitate pentru NA şi A (mai mare pentru NA) au afinitate pentru NA şi A (mai mare pentru NA) Efecte: Efecte: a. -contracţia musculaturii netede: vase, uter, pupilă (muşchi radiari) b. celule hepatice - Glicemia Mecanism de acţiune: α1receptorii sunt cuplaţi cu Gq - activarea fosfolipazei C (PLC): Mecanism de acţiune: α1receptorii sunt cuplaţi cu Gq - activarea fosfolipazei C (PLC): a. IP3 - creşterea Ca++ citosolic prin mobilizarea lui din RE b. DAG stimulează protein kinazaC (PKC) determină fosforilarea proteinlor ţintă α1-blocant: PRAZOSIN α1-blocant: PRAZOSIN

96 α 2 -receptorii adrenergici au afinitate pentru ambele catecolamine NA şi A au afinitate pentru ambele catecolamine NA şi A Efecte: Contracţia musculaturii netede: vase, intestin pe glandele sudoripare transudaţia Mecanism de acţiune: α 2 receptorii sunt cuplaţi cu Proteina Gi - inhibă adenilciclaza - AMPc intracelular α 2 -blocant: YOHIMBIN

97 β1-receptorii adrenergici au afinitate pentru ambele catecolamine NA + A Efecte: predomină în miocard + pe proprietăţile inimii Hepatocit- glicogenoliza, gluconeogeneza - glicemia ţesut adipos - lipoliza Mecanism de acţiune: sunt cuplaţi cu Proteina Gs stimulează adenilatciclaza - AMPc. β1-blocant: METOPROLOL β-blocant neselectiv: PROPRANOLOL

98 β2-receptorii adrenergici au afinitate mare pentru A, în timp ce NA se leagă foarte slab Efecte: predomină în musculatura netedă - relaxare vase coronare, din muşchi scheletici, cerebrale VD Bronşii -BD uter intestin Mecanism de acţiune: sunt cuplaţi cu Proteina Gs stimulează adenilatciclaza - AMPc. β2-blocant: BUTOXAMINA

99 β3-receptorii adrenergici recent caracterizaţi, localizaţi în ţesutul adipos (în special în ţesutul adipos brun) Efecte: termogenic, anti-obezitate, antidiabetic. au afinitate mare pentru NA, în timp ce A se leagă foarte slab (opus β2-receptorilor).

100 Efecte: 1. adaptarea organismului la agresiuni interene, externe, fizice sau psihice (frig, stres,emoţii, hipogkicemie) 2. A – dilatarea vaselor 3. Creşterea consumului de O şi a producţiei de căldură 4. A în muşchii scheletici – activează glicogenoliza; în ficat – creşte glicogenoliza şi gluconeogeneza; în ţesut adipos – creşte lipoliza 5. Creează o situaţie pasivă de tensionare 6. NA- provoacă constricţia vaselor 7. Generează agresie

101 Hormonii medulosuprarenali (adrenalina şi noradrenalina). 1.

102 Feocromocitomul. este o tumoare benignă secretantă de CA, care se manifestă prin: este o tumoare benignă secretantă de CA, care se manifestă prin: 1. HTA permanentă, însoţită de hiperhidroză (transpiraţii intense), 2. tahicardie, aritmii cardiace 3. paloare, 4. poliurie.

103 H corticosuprarenali

104

105 Structura

106

107

108

109 Mecanism de acţiune Citozolic nuclear Transport: în sânge circulă legaţi de proteine: GC - transcortina-75%; serumalbumina- 15% Aldo – se leagă de serumalbumină (40%) Sunt metabolizaţi prin hidrogenarea dublei legături de la C4; a grupării cetonice de la C3 şi conjugaţi cu acid glucuronic. Se elimină prin urină sub formă de 17- cetosteroizi (10%).

110 Reglarea secreţiei GC 1. axul hipotalamo-hipofizar- ACTH 2. Stresul, emoţiile 3. Ritm circadian

111

112 Reglarea secreţiei Aldo 1. Variaţiile ionilor de Na şi K: [K+]plasmatic secreţia ALDO excreţia K+ [Na+] plasmatic secreţia ALDO reabsorbţiaNa+ 2. Sistemul renină-angiotensină-aldosteron eliberării de ALDO este stimulată Ag. II şi Ag. III 3) ACTH - efect minor

113

114 1) Efecte metabolice ale GC a) Metabolismul glucidic: GC cresc glicemia prin: - absorbţia intestinală a glucozei, - neoglucogeneza hepatică - cantitatea de glucoză - glicogenoliza produsă de adrenalină şi glucagon - utilizarea întracelulară a glucozei ( afinitatea receptorilor pentru insulină, în special muşchi şi adipocit) de unde secundar glicemia – diabet steroid

115 1) Efecte metabolice ale GC b)Metabolismul proteic: În ţesuturile periferice – rol catabolic : catabolismul şi anabolismul proteic - bilanţ azotat negativ (atrofie musculară). În ficat: - efect anabolic asupra P şi AN captarea AA folosiţi pentru: Neoglucogeneză Sinteza de proteine plasmatice

116 c)Metabolismul lipidic: - GC cresc lipoliza la nivelul ţesutului adipos: Lipide AGL corpi cetonici Energie În organele centrale (faţă, trunchi,abdomen) – favorizează depunerea de grăsimi. important: în inaniţie sau stres, GC schimbă metabolismul energetic de pe utilizarea glucidelor pe utilizarea lipidelor - rezervarea glucozei.

117 d)Metabolismul hidromineral: GC cresc retenţia de NaCl şi apă (funcţie mineralo-corticoidă) volemia producerea edemului în corticoterapie (efect advers) demineralizarea osoasă (efect advers)

118 Favorizează pierderile de Ca şi P din oase – prin inhibarea creşterii matricei colagenice a osului, inhibarea osteoblastelor – osteoporoza şi calciuria Favorizează pierderile de Ca şi P din oase – prin inhibarea creşterii matricei colagenice a osului, inhibarea osteoblastelor – osteoporoza şi calciuria Rol antiinflamator – inhibă sinteza şi secreţia Pg Rol antiinflamator – inhibă sinteza şi secreţia Pg Rol în răspunsul imun- provoacă liza ţesutului limfatic, modificând imunitatea celulară şi scad producţia de anticorpi Rol în răspunsul imun- provoacă liza ţesutului limfatic, modificând imunitatea celulară şi scad producţia de anticorpi Acţiune antiproliferativă - inhibă procesele de formare a substanţelor de tip histaminic şi serotoninic – prin scăderea numărului de mitoze celulare Acţiune antiproliferativă - inhibă procesele de formare a substanţelor de tip histaminic şi serotoninic – prin scăderea numărului de mitoze celulare Efect permisiv - facilitează acţiunea altor H: CA, glucagonul, adrenalina, insulina Efect permisiv - facilitează acţiunea altor H: CA, glucagonul, adrenalina, insulina

119 Efectele hormonilor mineralocorticoizi Menţinerea homeostaziei hidrice şi electrolitice controlul volemiei, TA, echilibrului Na+-K rol în menţinerea funcţiilor vitale (life-saving hormone). lipsa ALDO duce la moarte prin şoc în 3 zile -2 săptămâni. Ţesutul ţintă: rinichiul, la nivelul căruia determină retenţia ionilor de Na şi eliminarea celor de H, K, NH4 Reabsorbţia pasivă de Cl-şi HCO3- Retenţia sodiului – antrenează şi retenţia de apă.

120

121 2. Efecte extrarenale: Reabsorbţia de Na+ şi secreţia de K+ la nivelul: Glandelor sudoripare: economisirea NaCl pentru menţinerea volemiei - sudaţie cu NaCl rol în adaptarea la cald. 3. Efecte pe muşchi şi nervi: activitatea pompei Na+/K+

122 Patologia A. tulburări congenitale - datorate unor perturbări enzimatice la nivelul biosintezei A. tulburări congenitale - datorate unor perturbări enzimatice la nivelul biosintezei B. Tulburări dobândite – se manifestă prin hipo- sau hiperfuncţia corticosuprarenalei B. Tulburări dobândite – se manifestă prin hipo- sau hiperfuncţia corticosuprarenalei

123 tulburări congenitale 1. Lipsa 3 beta DH (pregnenalonei în progesteron) – disfuncţia corticosuprarenalei şi a gonadelor, având consecinţă tulburări psihosomatice grave, nedezvoltarea glandelor sexuale. 1. Lipsa 3 beta DH (pregnenalonei în progesteron) – disfuncţia corticosuprarenalei şi a gonadelor, având consecinţă tulburări psihosomatice grave, nedezvoltarea glandelor sexuale. Lipsa 21-hidroxilazei – secreţie excesivă de androgeni, cu apariţia fenomenelor de virilizare la bărbaţi şi masculinizare la femei Lipsa 21-hidroxilazei – secreţie excesivă de androgeni, cu apariţia fenomenelor de virilizare la bărbaţi şi masculinizare la femei Lipsa 11-hidroxilazei – hipersecreţie de aldosteron şi HTA Lipsa 11-hidroxilazei – hipersecreţie de aldosteron şi HTA Lipsa 18-hidroxilazei – scăderea sintezei de Aldo, concomitent cu creşterea celorlalţi H Lipsa 18-hidroxilazei – scăderea sintezei de Aldo, concomitent cu creşterea celorlalţi H Deficitul de 17-hidroxilază – sinteza crescută de Aldo cu apariţia aldosteronismului primar. Deficitul de 17-hidroxilază – sinteza crescută de Aldo cu apariţia aldosteronismului primar.

124 Tulburări dobândite Hipofuncţia corticosuprarenalei – boala Addison Hipofuncţia corticosuprarenalei – boala Addison hiposecreţie de mineralocorticoizi (aldosteron) hiposecreţie de mineralocorticoizi (aldosteron) Pierderi excesive de Na, Cl- dehidratare Pierderi excesive de Na, Cl- dehidratare hipotensiune arterială, hiperpotasemie hipotensiune arterială, hiperpotasemie Hipoglicemie, tulburări cardiace Hipoglicemie, tulburări cardiace slăbirea forţei musculare slăbirea forţei musculare hiperpigmentare tegumentară generalizată a tegumentelor şi mucoaselor, mai evidentă la plici şi pe cicatrici hiperpigmentare tegumentară generalizată a tegumentelor şi mucoaselor, mai evidentă la plici şi pe cicatrici anorexie, vomă, diaree, scădere în greutate, transpiraţii anorexie, vomă, diaree, scădere în greutate, transpiraţii

125

126 Hiperfuncţia - Sindromul Cushing caracterizată prin hipersecreţie de glucocorticoizi (cortizol) caracterizată prin hipersecreţie de glucocorticoizi (cortizol) Hiperglicemie Hiperglicemie Glucozurie Glucozurie Retenţie de Na, Cl, H2O cu apariţia de edeme Retenţie de Na, Cl, H2O cu apariţia de edeme HTA HTA obezitate, cu depozitarea grăsimii pe faţă, gât, trunchi - facies in luna plina obezitate, cu depozitarea grăsimii pe faţă, gât, trunchi - facies in luna plina piele subţire, cu vergeturi violacee, hirsutism, acnee, amenoree piele subţire, cu vergeturi violacee, hirsutism, acnee, amenoree slăbiciune musculară, osteoporoză slăbiciune musculară, osteoporoză

127

128

129 Hormonii sexuali Masculini: C19, se sintetizează în celulele Leydig din testicule: Masculini: C19, se sintetizează în celulele Leydig din testicule: 1. testosteronul 2. Dihidrotestosteronul Feminini: C18 steroizi, ciclul A – aromatic; lipseşte CH3 din poziţia 10; în poziţia 3 – gr. OH: Feminini: C18 steroizi, ciclul A – aromatic; lipseşte CH3 din poziţia 10; în poziţia 3 – gr. OH: Estrogeni: estrona, estradiolul, estriolul Estrogeni: estrona, estradiolul, estriolul H Progestageni- progesterona (secretată de corpul galben şi placentă în ultima perioadă a sarcinii) H Progestageni- progesterona (secretată de corpul galben şi placentă în ultima perioadă a sarcinii)

130 Hormonii sexuali

131 Biosinteză

132 Rolul H sexuali masculini: Rol în diferenţierea celulară Rol în diferenţierea celulară Rol în spermatogeneză Rol în spermatogeneză Contribuie la dezvoltarea caracterelor sexuale secundare şi a comportamentului la bărbaţi Contribuie la dezvoltarea caracterelor sexuale secundare şi a comportamentului la bărbaţi Rol anabolizant, concretizat în dezvoltarea scheletului şi a muşchilor Rol anabolizant, concretizat în dezvoltarea scheletului şi a muşchilor

133 Rolul estrogenilor Estrogenii asigură decurgerea următoarelor pocese: Estrogenii asigură decurgerea următoarelor pocese: 1. dezvoltarea organelor sferei genitale. 2. dezvoltarea caracterilor secundare (dezvoltarea cartilajelor laringenului, formarea timbrului vocii, dezvoltarea glandelor mamare). 3. apariţia instinctul sexual. 4. desfăşurarea sarcinii şi procesului de naştere 5. Rol anabolizant (slab) asupra oaselor şi cartilagiilor 6. Efect vasodilatator periferic şi de disipare a energiei calorice

134 Progesterona – efecte: 1. Reduce acţiunea estrogenilor în proliferarea epiteliului vaginal şi uterin 2. Măresc funcţia secretorie a epiteliului uterin în vederea implantării ovulului fecundat 3. Reduc motilitatea uterului 4. Stimulează dezvoltarea glandelor mamare în vederea lactaţiei 5. Micşorează fluxul sanguin periferic 6. Scad disiparea căldurii

135 Figure Target Tissues for Endocrine Hormones