OBAT-OBAT ANTI KONVULSAN (ANTISEIZURE) Oleh: dr.H. Ahmadi NH, Sp KJ KaBag Psikiatri Bag Farmakologi. - презентация

1 OBAT-OBAT ANTI KONVULSAN (ANTISEIZURE) Oleh: dr.H. Ahmadi NH, Sp KJ KaBag Psikiatri Bag Farmakologi

2 PENDAHULUAN Epilepsi (seizure), sindroma heterogen, ggn kronis dg seizure berulang (recurrent seizures), episode dlm waktu tertentu akibat disfungsi otak oleh letupan-2 (discharges) abnormal neuron serebral. Penyebab banyak: penyakit saraf, infeksi, neoplasma, cedera kepala, toksik, ggn metabolisme, keturunan, dll. Epilepsi 20 % takterkendali, 80 % dpt dikendalikan dengan obat. Pemilihan obat, bergantung klasifikasi seizure

3 PERKEMBANGAN Terapi epilepsi: - Trephining (pukulan bgn tubuh ttt utk buang darah yg dianggap sbg penyebab penyakit) - Cupping (dikop dg gelas terbalik, utk perbaikan sirkulasi darah) - ramuan ekstrak tanaman dan hewan

4 Thn 1985 : kalium bromida Thn 1912 : phenobarbital Thn 1938 : phenytoin Thn 1960 : dikembangkan, dipasarkan > 13 obat antiseizure baru. Thn 1990 : dikembangkan senyawa-2 baru dg bukti efikasi dan empiris

5

6

7

8 Pengembangan obat baru: - uji skrining - rasionalitas Senyawa yg dicari : bekerja melalui satu dari tiga (3) mekanisme: - penguatan transmisi GABA ergik (inhibotorik) - pengurangan transmisi eksitatorik - modifikasi konduktans ionik

9 FARMAKOLOGI DASAR Kimia: thn 1990, tersedia 16 obat antiseizure, 13 obat diklasifikasi dlm 5 grup kimia: - barbiturate, - hydantoin, - oxazolidinedione, - Succinimide dan - Acetylurea

10 Farmakokinetik: - sifat farmakokinetik hampir sama, - kelarutan terbatas, absorbsi baik 80 % -100 % mencapai sirkulasi - kecuali phenytoin, benzodiazepine, valproic acid dan tiagabine, obat antiseizure tdk terikat kuat dg protein plasma. - distribusi sebagian besar keseluruh cairan tubuh - waktu paruh umumnya lebih dari 12 jam

11 Mekanisme kerja Bangsa yunani kono: epilepsi tanda kesurupan dewa Budaya lain, akibat ilmu sihir jahat Penting patofisiologi seluler penyakit dan mekanisme kerja obat. Psinsip mekanisme kerja obat: kanal ion akibat perubahan voltase, fungsi sinap inhibitorik dan eksitatorik Efek transmisi sinaptik, penguatan inhibisi oleh GABA dpt melalui: kerja langsung kompleks kanal ion klorida- reseptor GABA (spt: benzodiazepine, barbiturate, topiramate) atau ambilan kembali (reuptake) atau metabolisme GABA (spt: gabapentine, tiagabine, vigabatrin)

12 Obat yg digunakan pd seizure parsial dan tonik-klonik umum Obat utama: phenytoin (dan turunannya), carbamazepine, valproate, barbiturate. Obat baru: lamotrigine, gabapentin, oxcarbazepine, topiramate, dan vigabatrin.

13 PHENYTOIN Antiseizure nonsedasi tertua (1938) dikenal sbg diphenylhidantoin, fosphenytoin (parenteral) Mekanisme kerja; pd bbrp sistem fisiologis, mengubah konduktans Na+, K+, dan Ca+, potensial membran, konsentrasi Asam amino dan neurotransmiters norepinephrine, acetylcholine, gamma aminobutyric acid (GABA). Klinis: seizure parsial dan seizure tonik-klonik umum

14 MEPHENYTOIN, ETHOTOIN,DAN PHENACEMIDE Mephenytoin dan ethotoin, efektif seizure parsial dan seizure tonik-klonik umum Mephenytoin lebih toksik dr phenytoin; dermatitis, agranulositosis, hepatitis. Ethotoin kurang efektif drpd phenytoin

15 CARBAMAZEPINE Mrpk senyawa trisiklik,mirip imipramine dan anti depresan lain. Efektif pd depresi bipolar, neuralgia trigeminal, seizure parsial dan seizure tonik-klonik umum

16 OXCARBAZEPINE Waktu paruh 1-2 jam, lbh cpt drpd cbmzpn 8-12 jam Taksisitas dan induksi enzim hepar lebih < drpd carbamazepine interaksi obat kecil Efek samping: hiponatremia, Diekskresi sbg glukuronida Efektif seizure parsial dan seizure tonik-klonik umum, dosis klinis 50 % > cbmzpn

17 PHENOBARBITAL Antiseizure tua, ckp aman, obat pilihan utk seizure pd bayi Empat turunan barbituric acid klinis sbg antiseizure: phenobarbital, mephobarbital, primidone, dan metharbital Mekanisme kerja blm jelas, inhibisi dan tranmisi eksitatorik, selektif neuron abnormal. Klinis seizure parsial dan seizure tonik-klonik umum Kadar terapeutik micro gr/ml

18 PRIMIDONE Primidone di kenal thn 1950, dimetabolisme mjd phenobarbital dan phenylethylmalonamide (PEMA) ke 3 senyawa tsb mrpk antikonvulsan aktif Mekanisme kerja mirip phenytoin Lebih efektif drpd phenobarbital, efektif seizure parsial dan seizure tonik-klonik umum Obat pilihan utk seizure parsial kompleks, cbmzpn dan phenytoin > kuat drpd primidone Absorbsi baik, kadar puncak 3 jam po, tdk terikat kuat dg protein plasma, 70 % dlm sirkulasi sbg obat bebas, konjugasi dan ekskresi Efektif kadar dlm plasma 8-12 micro gr/ml, kadar metabolitnya micro gr/ml. dosis mg/kg/hari.

19 VIGABATRIN Mrpk obat baru dg efek inhibisi dari GABA Mekanisme kerja inhibitor reversibel GABA transferase (GABA T) dg GABA di sinap efek inhibitorik, vigabatrin juga potensiasi GABa dg menghambat transpor GABA. Klinis seizure parsial dan sindroma west.dosis 500 mg 2 x sampe 2-3 gr/hr Efek samping: ngantuk, pusing, agitasi, bingung dan psikosis. Adanya Ggn mental sblmnya kontra indikasi relatif. Efek jangka panjang ggn lapang pandang. Absorbsi cpt, kadar puncak 1-3 jam, waktu paruh 6-8 jam dg efektivitas lebih lama, berikatan dg protein plasma minimal, eleminasi dan ekskresi dlm ginjal

20 LAMOTRIGINE Mekanisme kerja, spt phenytoin berkaitan dg kanal Na+, inaktivasi kanal Na+ terutama pd epilepsi fokal.utk epilepsi umum, termasuk serangan absen melibatkan aktivasi Ca2+ Klinis sbg terapi tambahan dan monoterapi seizure parsial, jg efektif seizure absen dan mioklonik pd anak Efek merugikan: pening, sakit kepala, diplopia, mual, somnolen, dan ruam kulit (hipersensitivitas) dpt dihindari dg pemberian perlahan-bertahap. Farmakokinetik, absorbsi baik, waktu paru 24 jam orang normal, pasien jam, ikatan dg protein plasma 55 %, metabolisme dlm hepar dan ekskresi dlm urin. Dosis mg/hari. Pasien dg pemberian valproat dosis awal lomotrigine dikurangi 25 mg/hari.

21 FELBAMATE Mekanisme blm jelas, inhibisi NMDA (N- methyl-D-aspartate), waktu paruh 20 jam (berkurang jk bersama phenytoin atau cbmzpn) Metabolisme dlm hepar, konjugasi dan ekskresi dlm urin. Felbamat kan kadar phenytoin dan valproic acid dlm plasma dan cbmzpn. Dosis lazim dws mg/hr

22 GABATENTIN Sgb spamolitik dan efektif anti seizure Mekanisme glm jelas, beda dg anseizure lain, mengubah metabolisme GABA non sinaptik atau reuptake GABA. Klinis sbg tambahan seizure parsial dan tonik-klonik, dosis mg/hari 2-3 x.efektif utk nyeri neuropatik Efek merugikan somnolen, pusing, ataksia, sakit kepala, tremor. Farmakokinetik, absorbsi baik, tak terikat protein plasma, metabolisme dlm hepar, tdk menginduksi enzim hepar. Waktu paruh 5-8 jam, Eliminasi-ekskresi dlm ginjal

23 TOPIRAMATE Mrpk monosakarida, struktur beda dg antiseizure lain. Mekanisme spt phenytoin dan cbmzpn, menyekat kanal Na, inhitorik GABA, eksitatorik AMPA (alfa-amino-3- hydroxy-5-methyl-isoxazole-4-propionate). Absorbsi cepat 2 jam, waktu paruh jam, ikatan protein plasma minimal 15 %, metabolisme menengah % tdk ter btk metabolit aktif, ekskresi btk asal dlm urin. Klinis efektif seizure parsial dan seizure tonik-klonik umum. Spektrum luas dan efektif sindrom Lenonox- Gestaut, sindrom west, seizure absen. Dosis mg/hari. Efek samping; ngantuk, kelelahan, parestesi, kegelisahan, bingung, urolitiasis

24 TIAGABINE Inhibitor ambilan GABA neuron, glia Obat tambahan seizure parsial Terikat kuat dg protein plasma Dosis mg/hr

25 Obat seizure umum Obat lain utk epilepsi dll BG.Katzung. Farmakologi Dasar dan Klinik. Buku 2 Edisi 8. Penebit Salemba Merdeka.Bab 24. Hal