БактерицидныеБактериостатические Нарушающие синтез компо ­ нентов микробной стенки структуру и функ ­ цию цитоплаз ­ матической мембраны синтез белка. - презентация

1

2 Бактерицидные Бактериостатические Нарушающие синтез компо ­ нентов микробной стенки структуру и функ ­ цию цитоплаз ­ матической мембраны синтез белка на уровне рибосом ( необратимо )*, нуклеиновых кислот синтез белка на уровне рибосом ( обратимо ) β - лактамы Гликопепти ­ ды Фосфомицин Циклосерин Полимиксины Грамицидин Противогрибко ­ вые антибиотики Аминогликозиды * Рифамицины Гризеофульвин Фторхинолоны Макролиды Азалиды Оксазолидиноны Фузафунгин Линкозамиды Тетрациклины Фузидины Хлорамфеникол не являются классическими антибиотиками, а являются синтетическими антимикробным и препаратами, которые по фармакологической характеристике близки к антибиотикам.

3 Антибиотики это вещества биологического происхождения, синтезируемые микроорганизмами или извлекаемые из растительных и животных тканей, а также их полусинтетические и синтетические аналоги, избирательно подавляющие жизнеспособность чувствительных к ним микроорганизмов. Известны следующие основные механизмы противомикробного действия антибиотиков : нарушение синтеза клеточной стенки бактерий ( по такому принципу действуют пенициллины, цефалоспорины ); нарушение проницаемости цитоплазматической мембраны ( например, полимиксинами ); нарушение внутриклеточного синтеза белка ( так действуют тетрациклины, левомицетин, аминогликозиды и др.); нарушение синтеза РНК ( рифампицин ).

4

5 Природные Короткого действия Депо - препараты Бензилпенициллина натриевая и калиевая соли Бициллин -5 Полусинтетические Антистафилок - новые Аминопенициллины АнтисинегнойныеКомбинированные Оксациллин Клоксациллин Ампициллин Амоксициллин Карбенициллин Азлоциллин Амоксиклав ( Амоксициллин + клавулановая кислота ) Хеликоцин ( Амоксициллин + Метронидазол ) стойкие к β - лактамазам кислотоустойчивые

6 Историческая справка Пенициллин ( ПЦЛ ) первый антибиотик, выделенный в 1928 г. А. Флемингом из гриба Pénicillium notatum. В гг. английский бактериолог Х. Флори, а также биохимики Е. Чейн и Н. Хитли работали над выделением и промышленным производством ПЦЛ сначала в Англии, затем в США. Впервые они использовали ПЦЛ для лечения бактериальных инфекций в 1941 г. В 1945 г. Флемингу, Флори и Чейни была присуждена Нобелевская премия по физиологии и медицине « за открытия пенициллина и его целебного действия при различных инфекционных болезнях ». В бывшем СССР первые образцы ПЦЛ получили микробиологи З. В. Ермольева и Т. И. Балезина в 1942 г. созданный ими Крустозин был получен из штамма гриба Pénicillium crustosum и спас жизни многих бойцов Советской Армии во время Второй мировой войны. Первый ингибитор β - лактамаз – клавулановая кислота получен из культуры Streptomyces clavuligeris только в начале 70- х годов ХХ века.

7 Пенициллины ( ПЦЛ ) – группа антимикробных препаратов природного и полусинтетического происхождения, объединенная наличием в структуре 6- аминопенициллановой кислоты, которая состоит из β - лактамного и тиазолидинового колец. Фармакокинетика I. Природные ПЦЛ Соли бензилпенициллина ( калиевая, натриевая ) имеют одинаковый спектр противо - микробного действия, который ограничивается преимущественно грамположительной микрофлорой ; вводятся только парентерально вследствие разрушения в же ­ лудке под влиянием соляной кислоты, к ним быстро развивается антибиотикорезистентность вследствие их неустойчивости к действию бактериальных β - лактамаз. Бензилпенициллин натриевая соль вводится в / м, в / в, в полости, калиевая соль – пре - имущественно в / м. Калиевая соль бензилпенициллина содержит много калия, ее не рекомендуется применять у больных с почечной недостаточностью. Соли бензилпенициллина хорошо проникают в органы, ткани и жидкости организма, за исключе ­ нием, тканей глаза, простаты и ликвора в нормальных физиологических условиях ( но при воспалении оболочек мозга преодолевают гематоэнцефаличешский барьер ( ГЭБ ) и проникают в ликвор ). Бензилпенициллин быстро всасывается из места введения и достигает максимальной концентрации препарата в крови через мин., но концентрация действующего вещества в плазме сохраняется недолго, в связи, с чем крат ­ ность инъекций составляет 6-8 раз в сутки. Это привело к применению в медицин ­ ской практике плохо растворимых солей бензилпенициллина : бензилпенициллин новокаиновой соли ( бензил - пенициллина прокаин ) и бензатин бензилпенициллина ( бициллин -1), а также комбинированных препаратов на их основе ( бициллины -3,5). Пролонгированные формы бензилпенициллина или депо - пенициллины ( бициллины - 1,3,5) образуют с водой суспензии, которые можно вводить только внутримы ­ шечно, поскольку они разрушаются в кислой среде желудка. Они медленно всасыва ­ ются из места введения, создавая депо в мышечной ткани, что позволяет поддержи ­ вать концентрацию антибиотика в крови значительное время и сократить, таким обра ­ зом, частоту введения препарата. Бензилпенициллин новокаиновая соль вводится только внутримышечно, внутривенное и эндолюмбальное введения запрещаются.

8 Фармакокинетика Максимальная концентрация бензилпенициллина новокаиновой соли в крови после введения наблюдается через мин., кратность введения 1-2 раза в сутки. Бицил ­ лин -1 вводят 1 раз в неделю или 2 раза в месяц ( в зависимости от дозы ), бициллин -5 – 1 раз в 2-3 недели. Пролонгированные ПЦЛ полностью диффундируют в жидкость и очень слабо в ткани, поэтому не создают высоких концентраций в очаге воспаления и применяются в основном для долечивания сифилиса ( кроме нейросифилиса и профи ­ лактики ревматизма, скарлатины ). Феноксиметилпенициллин кислотоустойчив, назначается внутрь при приеме внутрь быстро всасывается в щелочной среде тонкого кишечника. Терапевтическая концентрация в крови создается через 30 мин. и сохраняется в течение 3-6 ч. Период полувыведения из плазмы – мин. На % связывается белками плазмы. Вы ­ сокие концентрации регистрируются в почках, меньше – в печени, коже, стенке тон ­ кой кишки. Проходит через плацентарный барьер, в небольшом количестве обнару ­ живается в грудном молоке. Метаболизируется в печени (30-35 %). У новорожден ­ ных, пожилых людей и при почечной недостаточности период полувыведения увели ­ чивается. Степень связывания с белками плазмы для различных природных ПЦЛ колеб ­ лется в небольших пределах и в среднем составляет %. Все природные ПЦЛ в небольшом количестве проникают через плацентарный барьер и в грудное молоко, выводятся преимущественно почками в неизмененном виде (50-70 %) и малая доля – в виде метаболитов. II. Полусинтетические ПЦЛ Полусинтетические ПЦЛ получают путем химической модификации, присоеди ­ няя раз - личные радикалы к молекуле 6- аминопенициллановой кислоты. Вследствие та ­ кой модификации появляется устойчивость к действию β - лактамаз, кислотоустойчивость, эффективность при назначении внутрь и расширение спектра действия.

9 Фармакокинетика Среди анти стафилококковых пенициллиназорезистентных ПЦЛ основным препа ­ ратом является оксациллин. Другие препараты этой группы в Украине не зарегистри ­ рованы. После приема внутрь быстро и полностью всасывается из желудочно - кишеч ­ ного трак - та ( ЖКТ ). Устойчив в слабокислой среде Связывание с белками плазмы крови составляет 93 %. Максимальная концентрация после в / м введения достигается через 1-2 ч. и быстро уменьшается через 4 ч. При парентеральном введении в крови достигаются более высокие концентрации, чем при приеме внутрь. Не проникает че ­ рез не поврежденный ГЭБ, проникает через плацентарный барьер, обнаруживается в грудном молоке. Около % препарата после приема внутрь и более 40 % после в / м введения быстро выводится с мочой. Аминопенициллины – кислотостойкие препараты, поэтому их назначают per os. Натриевую соль ампициллина вводят внутримышечно и внутривенно. Амоксициллин является производным ампициллина, близким к нему по спектру активности. Имеет лучшие фармакокинетические показатели : при приеме внутрь всасывается в 2,5 раза лучше, биодоступность (95 %) не зависит от приема пищи, дает более высокие и ста ­ бильные концентрации в крови, диарея возникает значительно реже, чем при лечении ампициллином ; в нижних отделах пищеварительного тракта концентрация низкая, в связи с чем он не применяется при кишечных инфекциях. Антисинегнойные ( антипсевдомоназные ) ПЦЛ ( карбоксипенициллины и уреидо - пенициллины ) относятся к пенициллиназонестойким антибиотикам. Антипсевдомоназ ­ ные ПЦЛ являются кислотонестойкими препаратами, поэтому в клинической прак ­ тике их используют только парентерально. Фармакокинетические параметры амоксициллина и клавуланата похожи и при комбинированном приеме существенно не меняются. Амоксициллин / клавуланат характеризуется высокой биодоступностью при приеме внутрь, хорошим проникнове ­ нием в раз - личные ткани и жидкости организма ( исключение составляют ГЭБ и гематоофтальми - чешский барьеры.

10 Фармакодинамика Механизм действия ПЦЛ Механизм действия ПЦЛ заключается в блокировании так называемых пенициллин - связывающих белков. Данные белки являются бактериальными ферментами, уча ­ ствующими в синтезе пептидогликанов клеточной мембраны ( пептидогликана муреи - на ). В результате связыва ­ ния ПЦЛ с пенициллинсвязывающими белками происходит их инактивация и нару ­ шение синтеза клеточной мембраны, это приводит к гибели бактерий, то есть к бакте ­ рицидному эффекту ПЦЛ. Особенности ПЦЛ : а ) наибольшее действие на грамположительные ( Г +) микроорганизмы, клеточная стенка которых со - держит от 40 до 90 % пептидогликанов ( грамотрицательные ( Г - ) – только 5 %); 2) влияние только на делящиеся клетки, потому что растущим микробным клеткам необходим материал для построения клеточной стенки ; 3) низкая токсичность, большая широта терапевтического действия ; 4) хорошая всасываемость, распределение и проникновение в ткани. I. Природные ПЦЛ Все природные ПЦЛ характеризуются узким спектром противомикробной актив ­ ности Они эффективны преимущественно в отношении грамположительных микроорганизмов (Bacillus spp, Listeria monocytogenes, Erysipelothrix rhusiopathiae), грамотрицательных кокков (Neisseria meningitidis, Neisseria gonorrhoeae), некоторых анаэро - бов (Peptostreptococcus spp, Fusobacterium spp), спирохет (Treponema spp, Borrelia spp, Leptospira spp.) Грамотрицательные микроорганизмы обычно устойчивы к при - родным ПЦЛ, за исключением Haemophilus ducreyi и Pasteurella multocida. II. Полусинтетические ПЦЛ В отличие от других ПЦЛ, оксациллин устойчив к гидролизу многими β - лактамазами, поэтому применяется только при инфекциях, вызванных стафилококками, произ - водящими β - лактамазы.

11 Фармакодинамика Аминопенициллины – антибиотики широкого спектра действия. Все они разру ­ шаются бета - лактамазами как грамположительных, так и грамотрицательных бакте ­ рий. По сра - внению с естественными ПЦЛ антимикробный спектр аминопенициллинов включает чувствительные штаммы энтеробактерий, E. coli, Proteus mirabilis, Salmonella spp, Shigella spp, Haemophilus influenzae; кроме этого, ампициллин и амоксициллин луч - ше природных пенициллинов действуют на Listeria monocytogenes и чувствительные энтерококки. Из всех пероральных бета - лактамов амоксициллин имеет наибольшую активность в отношении Str. р neumoniae. Важное клиническое значение имеет его действие на H. pylori. Антипсевдомоназные ПЦЛ по спектру противомикробной активности близки к полу - синтетическим аминопенициллинам, но в отличие от них эффективны в отноше ­ нии многих штаммов бактерий Pseudomonas aeruginosa, Proteus spp, некоторых штам ­ мов бактерий Enterobacter spp. et Morganella spp, а также Bacreroides fragilis. Уреидопенициллины превосходят карбоксипенициллины по эффективности в отноше - нии большинства штаммов бактерий Pseudomonas aeruginosa и других псевдомоназ, а также большинства штаммов бактерий семейства Enterobacteriaceae. Клавулановая кислота ( и другие бета - лактамазы, тазобактам и сульбактам ), бла ­ годаря наличию в своей структуре бета - лактамного кольца образуют стабильный комплекс с бета - лактамазами бактерий, что приводит к необратимому угнетению ак ­ тивности бета - лактамаз и, тем самым, предотвращает инактивацию антибиотика. Комбинирование клавулановой кислоты с амоксициллином позволило расширить ан ­ тимикробный спектр амоксициллина за счет H. influenzae, Moraxella с atarrhalis, ста ­ филококков, продуцирующих бета - лактамазы, гонококков, неспорообразующих ана ­ эробов, Klebsiella spp.

12 Показания к применению Бензилпенициллин Инфекции, вызванные S. pyogenes ( стрептококковый тонзиллит, скарлатина ). Инфекции, вызванные S. pneumoniae ( внебольничная пневмония, менингит ). Инфекции, вызванные E. faecalis ( в комбинации с гентамицином ). Лечение и профилактика клостридиальной инфекции ( средство выбора ). Менингококковая инфекция ( средство выбора ). Сифилис ( средство выбора ). Лептоспироз. Актиномикоз. Как средство эмпирической терапии при : инфекционном эндокардите нативного клапана ( в комбинации с гента ­ мицином ); абсцедирующие пневмонии ( в комбинации с метронидазолом ). Бензатин бензилпенициллин Сифилис. Стрептококковый тонзиллит у детей. Скарлатина ( лечение и профилактика ). Профилактика ревматизма. Феноксиметилпенициллин Стрептококковый тонзиллит у детей. Профилактика эндокардита при стоматологических процедурах. Скарлатина. Инфекции полости рта и десен.

13 Показания к применению Оксациллин В настоящее время применение оксациллина целесообразно исключительно при ста - филококковых инфекциях ( в основном внебольничных ). Стафилококновые инфекции различной локализации ( средство выбора ). Инфекции предполагаемой стафилококковой этиологии. Неосложненные инфекции кожи и мягких тканей ( фурункул, карбункул, пиодермия и др.). Инфекционный эндокардит у внутривенных наркоманов ( средство выбора ). Острый гнойный артрит ( средство выбора ). Амоксициллин Средство выбора при неосложненных внебольничных респираторных инфек ­ циях у взрослых и детей в амбулаторной практике, при этих заболеваниях не уступает по эффективности ингибиторозащищенным аминопенициллинам. Входит в основные схемы эрадикационной терапии при язвах желудка и двенадцатиперстной кишки. Нетяжелая внебольничная инфекции верхних и нижних дыхательных путей : пневмония ( средство выбора ); обострение хронического бронхита ; острый средний отит ( средство выбора ); острый синусит ( средство выбора ); стрептококковый тонзиллит - ангина ( средство выбора ). Кишечные инфекции ( дизентерия, сальмонеллез ). В схемах эрадикации H. pylori. Профилактика эндокардита при стоматологических вмешательствах.

14 Показания к применению Ампициллин Инфекции, вызванные E. faecalis ( средство выбора ). Менингит, вызванный листериями и гемофильной палочкой ( в комбинации с аминогликозидами ). Инфекции нижних дыхательных путей : внебольничная пневмония среднетяжелого течения ( средство выбора ); обострение хронического бронхита. Вторичный гнойный менингит у детей и пожилых ( в комбинации с цефало - споринами III поколения ). Кишечные инфекции ( шигеллиоз, сальмонеллез ). Инфекционный эндокардит естественного клапана ( в комбинации с гента ­ мицином ) ( средство выбора ). Карбенициллин Инфекции, вызванные чувствительными к карбенициллину штаммами P. aerugi­nosa ( в комбинации с аминогликозидами или фторхинолонами ). В на - стоящее время показания к применению карбенициллина ограничены в свя - зи с высоким уровнем устойчивости микробов к препарату.

15 Показания к применению Уреидопенициллины Инфекции нижних дыхательных путей. Инфекции мочевыводящих путей ( осложненные и неосложненные ). Интраабдоминальные инфекции. Инфекции кожи и мягких тканей. Септицемия. Гинекологические инфекции ( включая эндометрит и аднексит в послеродовом периоде ). Бактериальные инфекции у пациентов с нейтропенией ( в комбинации с аминогликозидами ) Инфекции костей и суставов. Смешанные инфекции ( вызванные грамположительными / грамотрицательными микроорганизмами аэробных и бактерий ). Амоксициллин / клавуланат Внебольничные инфекции верхних и нижних дыхательных путей : пневмония легкой и средней тяжести ; пневмония деструктивная и абсцедирующие ( средство выбора ); обострение хронического бронхита ( средство выбора ); острый средний отит ; острый синусит, обострение хронического синусита ( средство выбора ); рецидивирующий тонзиллофарингит, эпиглоттит ( средство выбора ). Неосложненные инфекции кожи и мягких тканей. Внебольничная интраабдоминальные инфекции ( средство выбора ). Внебольничные гинекологические инфекции органов малого таза ( в комби ­ нации с доксициклином ): эндометрит ; сальпигоофорит. Раны после укусов животных ( средство выбора ). Профилактика в абдоминальной хирургии и акушерстве - гинекологии ( средство выбора ).

16 Показания к применению Амоксициллин / клавуланат Неосложненные инфекции кожи и мягких тканей. Внебольничная интраабдоминальные инфекции ( средство выбора ). Внебольничные гинекологические инфекции органов малого таза ( в комби ­ нации с доксициклином ): эндометрит ; сальпигоофорит. Раны после укусов животных ( средство выбора ). Профилактика в абдоминальной хирургии и акушерстве - гинекологии ( средство выбора ). Ампициллин / сульбактам Инфекции кожи и мягких тканей. Внебольничные интраабдоминальные инфекции. Внебольничные гинекологические инфекции. Внебольничная деструктивная или абсцедирующая пневмония. Профилактика в абдоминальной хирургии и акушерстве - гинекологии. Тикарциллин / клавуланат Внебольничные и нетяжелые госпитальные инфекции вне отделений интен ­ сивной терапии : легкие – абсцесс, эмпиема ; интраабдоминальные, малого таза.

17 Противопоказания применения Повышенная индивидуальная чувствительность, аллергические заболевания, микозы. Побочные действия ПЦЛ и другие бета - лактамные антибиотики вызывают лекарственную аллергию чаще других лекарственных средств. Аллергия к ПЦЛ обычно обусловлена продукцией спе - цифических IgE, а также образованием иммунных комплексов с антителами других классов. Аллергические реакции при первом применении ПЦЛ объясняются наличием « скрытой сенсибилизации » – малыми количествами лекарств в молочных продуктах, материнском молоке, яйцах, рыбе, а также перекрестными реакциями с грибами, пара - зитирующими на коже и ногтях человека. Различают следующие типы аллергических реакций на ПЦЛ : 1. Ранние аллергические реакции ( крапивница, анафилактичешский шок ) – обыч ­ но воз - никают в течение 30 мин. после применения препарата. Эти реакции опосредованы IgE и возникают при повторном введении препарата. 2. Отсроченные аллергические реакции также опосредованы IgE, но развива ­ ются че - рез 2-72 ч. после повторного применения препарата. Отсроченные реакции могут про - являться крапивницей, зудом, бронхоспазмом, отеком гортани. 3. Поздние аллергические реакции развиваются не ранее чем через 72 ч. и проявляют - ся обычно пятнисто - папулезной сыпью, крапивницей, артралгией, лихорадкой. Хотя поздние реакции могут быть обусловлены IgE, обычно в их основе лежат другие, до сих пор неизвестные, иммунные механизмы. К редким побочным эффектам ПЦЛ можно отнести синдром Стивенса - Джон ­ сона, синдром Лайела, интерстициальный нефрит, системный васкулит, гемолити ­ ческую анемию, нейтропению, неврит.

18 INN, (Торговое название) Форма выпуска Азлоциллин ( Секуропен ) пор. д / и 1,0 Амоксиклав ( Амоксициллин + Клавулановая кислота ) табл. 0,625 Амоксициллин ( Хиконцил ) табл. 0,5 Ампициллин ( Ампициллина тригидрат ) табл. 0,5; пор. д / и 0,5 Бензилпенициллина натриевая и калиевая соли ( Пе - нициллин ) пор. д / и ЕД Бициллин -5 пор. д / и ЕД Карбенициллин пор. д / и 1,0 Клоксациллин ( Клоксапен ) табл. 0,5; пор. д / и 0,5 Оксациллин ( Оксациллина натриевая соль ) табл. 0,5; пор. д / и 0,5 Хеликоцин ( Амоксициллин + Метронидазол ) табл. 36

19 Цефалоспориновые антибиотики являются бицикличными соединениями, состоящи - ми из β - лактамного и дигидротиазинового колец, создающих 7- аминоцефалоспорино - вую кислоту – общее ядро молекулы цефалоспоринов. Историческая справка Цефалоспорины ( ЦФС ) были впервые выделены из культур гриба Cephalosporium acremonium в 1945 г. итальянским ученым Джузеппе Бротзу. Он отметил, что культура этого гриба продуцировала вещества, эффективно уничтожавшие возбудите ­ ля тифа Salmonella typhi, обладающего бета - лактамазной активностью. Исследователи из уни - верситета Оксфорда выделили из гриба Acremonium chrysogenum цефалоспорин C в качестве основного ядра для будущих ЦФС. Первым антибиотик из группы ЦФС, вошедшим в клиническую практику, был цефало - тин, полученный американской фармацевтической компанией Эли Лилли в 1964 г. Особенности цефалоспоринов Близкие к пенициллинам по строению и фармакологическим свой ­ ствам. Низкая токсичность и хорошая фармакокинетика. Хорошая сочетаемость с другими антибактериальными средствами. Высокая устойчивость по сравнению с пенициллинами к действию стафилококковых β - лактамаз.

20 Пути введения I поколение II поколение III поколениеIV поколениеV поколение Паренте ­- ральные Цефалотин Цефазолин Цефапирин Цефуроксим Цефамандол Цефокситин Цефотетан Цефметазол Цефотаксим Цефтриаксон Цефтазидим Цефтризоксим Цефоперазон Цефепим Цефпиром Цефтобипрол Перораль ­- ные Цефалексин Цефадроксил Цефрадин Цефаклор Цефуроксим аксетил Цефпрозил Цефиксим Цефтибутен

21 Фармакокинетика Пероральные ЦФС хорошо всасываются в желудочно - кишечном тракте ( ЖКТ ), хотя биодоступность отдельных препаратов может значительно варьировать. Напри ­ мер, для цефиксима она составляет %, тогда как для цефалексина, цефадроксила, цефаклора этот показатель достигает 95 %. Всасывание цефаклора, цефиксима и цефтибутена может несколько замедляться в присутствии пищи, поэтому эти лекар ­ ственные средства целесообразно принимать до еды. Цефуроксим аксетил при всасы ­ вания гидролизуется с высвобождением активного цефуроксима, причем пища спо ­ собствует этому процессу, в целях усиления эффективности этот антибиотик следует использовать во время еды. Парентеральные ЦФС хорошо всасываются при введе - нии. ЦФС распределяются во многих тканях, органах ( кроме простаты ) и секретах. Высо ­ кие концентрации накапливаются в легких, почках, печени, мышцах, коже, мягких тканях, костях, синовиальной, перикардиальной, плевральной и перитонеальной жид ­ костях. В желчи наиболее высокие уровни создают цефтриаксон и цефоперазон. Це - фуроксим и цефтазидим хорошо проникают во внутриглазную жидкость. Способность преодолевать гематоэнцефаличешский барьер ( ГЭБ ) и создавать терапевтические кон ­ центрации в ликворе наиболее выражена у ЦФС III поколения – цефотаксима, цеф - триаксона и цефтазидима, а также цефепима, относящегося к IV поколению. Как следствие, именно эти лекарственные средства являются препаратами выбора для ле ­ чения менингеальных инфекций. Цефуроксим умеренно проходит через ГЭБ только при воспалении оболочек мозга.

22 Фармакокинетика Большинство ЦФС практически не метаболизируются, за исключением цефотак­сима, который биотрансформируется с образованием активного метаболита. Экскретируются препараты преимущественно почками, при этом в моче создаются очень высокие концентрации. Цефтриаксон и цефоперазон имеют двойной путь выведе­ния – почками и печенью. Период полувыведе- ния (Т 1/2 ) большинства ЦФС колеблется в пределах 1-2 ч. Длительный Т 1/2 имеют цефиксим, цефтибутен (3-4 ч.) и цеф­триаксон (до 8,5 ч.), что обеспе- чивает возможность назначать их всего 1 раз в сутки.

23 Фармакодинамика Механизм действия ЦФС ЦФС ковалентно связываются с так называемыми пенициллинсвязывающими бел - ками бактерий – ферментами, ответственными за синтез пептидогликанов бактериа - льной стенки. В результате этого происходят инактивация ферментов, нарушение син - теза клеточной стенки и гибель бактерий. Таким образом, ЦФС, как и пенициллины, являются бактерицидными антибиотиками. ЦФС I поколения наиболее активны в отношении грамположительных кокков, включая метициллин - чувствительные стафилококки и стрептококки. Они не активны в отноше - нии энтерококков, метициллин - резистентных штаммов стафилококков и листерий. Пероральные ЦФС I поколения хорошо всасываются в ЖКТ, достигая терапев ­ тических концентраций в плевре, синовиальной жидкости и костях, за исключением среднего уха. ЦФС I поколения не следует использовать при подозрении на бактериальный менингит вследствие их плохого проникновения через ГЭБ. ЦФС II поколения подобно ЦФС I поколения редко являются препаратами пер ­ вой ли - нии. Обычно они рассматриваются как вторая линия антибиотиков для инфек ­ ций кожи, мягких тканей и инфекций дыхательного тракта, включая пневмонию и острый бактериальный синусит. ЦФС II поколения сохраняют активность в отноше ­ нии грам - положительных организмов, включая штаммы пенициллин устойчивого Streptococcus pneumoniae, но менее активны в отношении S. aureus по сравнению с ЦФС I поколения. Благодаря более высокой стабильности против действия бакте ­ риальных бета - лактамаз грамотрицательных бактерий ЦФС II поколения обладают повышенной бактерицидной активностью против семейства Enterobacteriaceae, H. influenzae и Moraxella catarrhali. Однако ЦФС II поколения имеют меньший спектр активности против грамотрицательных бактерий в отличие от препаратов III поколе ­ ния. Терапевтическая концентрация ЦФС II поколения достигается в большинстве тканей, включая плевру, синовиальную жидкость и кости.

24 Фармакодинамика ЦФС III поколения активны в отношении большинства грамотрицательных микроорганизмов : Haemophilus influenzae, Branchamella catarrhalis, в частности лактамазообразующих бактерий, большинства штаммов энтеро - бактерий, таких, как Klebsiella pneumoniae, Escherichia coli, а также относи - тельно Proteus. ЦФС III поколе ­ ния характеризуются ограниченной актив - ностью в отношении грамположительных кокков, особенно метициллин - чувствительных штаммов S. aureus. ЦФС III поколения не являются сред - ствами первой линии в отношении инфекций, вызванных метициллин - стойкими стафилококками и бактериального воспаления центральной нерв - ной системы, которое вызвано пенициллин - резистентными S. pneumoniae. ЦФС IV поколения имеют широкий спектр действия в отношении грамполо - жительных и грамотрицательных бактерий, штаммов, резистентных к ами - ногликозидам и / или цефалоспориновых антибиотиков III поколения. Они устойчивы к гидролизу большинства β - лактамаз. Эффективны против мети - циллин - чувствительных стафи ­ лококков, S. pyogenes, S. pneumoniae, E. coli, H. influenzae, M. catarrhalis, N. Gonorrhoeae, P. aeruginosa, Morganella morganii, Proteus mirabilis, Citrobacter, Enterobacter, Klebsiella, Provi- dencia и Serratia sp. Однако они неактивны в отношении метициллин - резистентных стафилококков, энтерококков и Clostridium difficile.

25 Фармакодинамика ЦФС V поколения в настоящее время представлены единственным препа- ратом цефтобипролом, имеющим активность относительно метициллин- чувствительных штаммов Streptococcus pneumoniae, Pseudomonas aerugi- nosa и семейства Enterococci. Цефтобипрол устойчив к действию стафило- кокковых β-лактамаз. Данный анти­биотик отнесен к пятому поколению ЦФС, хотя наличие данного поколения ЦФС не является общепризнанным. Цефтобипрол одобрен к применению в Канаде, Швейца­рии, США, Европейском союзе. Механизмы резистентности бактерий к ЦФС Существует три механизма: Модификация бактериальных пенициллин-связывающих белков со сни- жением к ним аффинности ЦФС. Нарушение проницаемости мембраны микробной клетки и затруднение связывания ЦФС с пенициллин-связывающими белками. Разрушение бактериальными β-лактамазами β-лактамного кольца ЦФС.

26 Показания к применению ЦФС ( одобренные FDA) Пероральная или парентеральная лекарственные формы имеют определенное зна - чение для выбора ЦФС в той или иной клинической ситуации. Все ЦФС IV поко ­ ления и большинство препаратов III поколения представлены в парентеральном виде, препа - раты I и II поколений представлены, в основном, в пероральной форме в виде табле - ток, капсул, порошков и сиропов. Цефрадин, цефуроксим представлены как в инъек - ционных, так и пероральных формах. Наличие ЦФС в инъекционной и перо ­ ральной формах позволяет начинать лечение с парентерального введения с после ­ дующим переходом на пероральный прием того же препарата после появления кли ­ нического эффекта. Пероральные формы ЦФС имеют некоторые преимущества по сравнению с парентеральными, в частности комфортность приема ( что особенно важно у детей ). Бактериальные инфекции с тяжелым течением, с высокой вероят ­ ностью грамотрицательных возбудителей, особенно на фоне тяжелой сопутствующей патологии – явля - ются общими показаниями к применению парентеральных форм ЦФС. ЦФС I поколения Инфекции кожи и мягких тканей : флегмона, абсцесс и раневая инфекция вызванные возбудителями Staphylococcus aureus и Streptococcus pyogenes. Фарингит, вызванный S. Pyogenes. Острый остеомиелит, вызванный S. aureus, S. pyogenes, S. pneumoniae. Хирургическая профилактика преимущественно против инфекций, вызванных S. aureus. Неосложненные инфекции мочевого тракта, вызванные такими возбудите ­ лями, как Escherichia coli, Klebsiella, Proteus.

27 Показания к применению ЦФС ( одобренные FDA) ЦФС II поколения Неосложненный острый средний отит и острый бактериальный синусит, вызванные Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis. Пневмония, вызванная S. pneumoniae ( как пенициллин - чувствительными и пенициллин - стойкими штаммами ), H. influenzae, M. catarrhalis. Инфекция костей / суставов ( терапия парентеральными ЦФС с переходом на пероральные формы ), вызванная S. aureus ( за исключением метициллин - резистентных штаммов ), S. pyogenes, S. pneumoniae. Хирургическая профилактика после желудочно - кишечных и гинекологичес - ких манипуляций, против : Escherichia coli, Bacteroides fragilis и анаэробной инфекции. Воспалительные заболевания органов малого таза, вызванные Neisseria gonorrhoeae, Chlamydia trachomatis, B. fragilis и другими анаэробами.

28 Показания к применению ЦФС ( одобренные FDA) ЦФС III поколения Осложненная пневмония или синусит ( например, эмпиема плевры или воспаление орбитальной клетчатки ). Менингит, вызванный у новорожденных колиформной флорой (Escherichia coli и другими ) или стрептококками группы В, а также бактериями семейств Listeria или Enterococci. Затяжной острый средний отит. Инфекция, вызванная Neisseria gonorrhea. Болезнь Лайма с вовлечением центральной нервной системы или суставов Инфекции, вызванные синегнойной палочкой (Pseudomonas aeruginosa). Лихорадка с нейтропенией. Обострение муковисцидоза.

29 Показания к применению ЦФС ( одобренные FDA) ЦФС IV поколения ( для цефепима ) Показаниями для антибиотиков этого поколения являются тяжелые, преимуще ­ ственно нозокомиальные инфекции, возбудителями которых является полирезистентная мик - рофлора. Инфекция, вызванная синегнойной палочкой (Pseudomonas aeruginosa). Пневмония, вызванная Streptococcus pneumoniae, Р seudomonas aeruginosa, Klebsiella pneumoniae или Enterobacter spp. Фебрильная нейтропения ( эмпирическая терапия ). Осложненные и неосложненные инфекции мочевыводящих путей ( включая пиелонефрит ), вызванные Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis. Неосложненные инфекции кожи и мягких тканей, вызванные Staphylococcus aureus ( только метицилинчувствительные штаммы ), Streptococcus pyogenes. Осложненные интраабдоминальные инфекции ( в комбинации с метрони - дазолом ), вызванные Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa, Enterobacter spp, Bacteroides fragilis. ЦФС V поколения Лечение осложненных инфекций кожи и ее придатков, включая вызванные мети - циллин - резистентным золотистым стафилококком. Инфицированная диабетическая стопа без сопутствующего остеомиелита.

30 Противопоказания применения ЦФС не противопоказаны ни в одном из триместров беременности, но их при ­ менение должно быть всегда взвешено по критерию польза / риск. Женщинам в период лактации назначение ЦФС должно быть ограничено, так как они проникают в грудное молоко и могут вызывать дисбиоз кишечной микрофлоры, сенсибилизацию ребенка, кожные высыпания и кандидоз. Абсолютные противопоказания : аллергия на ЦФС ; возраст до 2 месяцев для цефепима ; грудное вскармливание для цефиксима и цефтибутена из - за отсутствия соот ­ ветствующих клинических исследований. Относительные противопоказания : острая и хроническая почечная недостаточность ; аллергические реакции немедленного типа в анамнезе ( крапивница, ана - фи ­ лактичешский шок ) на пенициллины, особенно на ЦФС I поколения ; новорожденные с гипербилирубинемией, особенно недоношенные ( цефтриаксон имеет высокую степень связывания с белками плазмы и может вытеснять билирубин из связи с белками ); тяжелые нарушения функции печени.

31 Побочные действия У людей с повышенной чувствительностью к пенициллину аллергические реак ­ ции на ЦФС развиваются в 5-6 раз чаще, поэтому больные, имевшие ра - нее аллерги ­ ческие реакции на пенициллины должны получать ЦФС с осто - рожностью. Предста ­ вители I и II поколений чаще вызывают побочные дей - ствия ( ПД ), а представители III и IV и V поколений ЦФС – реже. По данным государственного экспертного центра министерства здравоох - ранения Украины, в структуре побочных действий которые вызывают анти - биотики и другие противомикробные препараты, на ЦФС приходится 23,1 % случаев. Больше всего случаев зарегистрировано при назначении цефазо - лина (45,3 %), цефтриаксона (34,5 %) и цефотаксима (12,0 %). Среди систем - ных проявлений ПД при применении ЦФС доминируют различные аллерги - ческие реакции (84,6 %). Цефалоспорины как класс обладают свойством абсорбироваться на поверх - ности мембраны эритроцитов и взаимодействовать с антителами, что может привести к по ­ ложительной пробе Кумбса ( влияние на определение совмести - мости крови ) и ( очень редко ) к гемолитической анемии. Все ЦФС нуждаются в существенной коррекции дозы при почечной недостаточности.

32 INN, (Торговое название)Форма выпуска Цефазолин (Кефзол, Рефлин) пор. д/и 0,5 Цефаклор (Цеклор) капс. 0,5 Цефалексин капс. 0,5 Цефепим (Максипим) пор. д/и 0,5 Цефиксим капс. 0,1 Цефпиром (Кейтен) пор. д/и 0,5 Цефтриаксон (Лонгацеф) пор. д/и 0,5 Цефуроксим (Зинацеф, Зиннат) пор. д/и 0,5

33 Монобактамы Историческая справка Монобактамы – моноциклические β - лактамы. Относятся к группе β - лактамных анти - биотиков, но в отличие от пенициллинов, цефалоспоринов и карбапенемов в хими - ческой структуре содержат не бициклическую, а моноциклическую β - лактамную сис - тему. Среди монобактамов в клинической практике применяется один антибиотик – азтреонам, выделенный из культуры бактерий Chemobacterium-vialaceum, зарегис - трирован в конце 80- х гг. прошлого века. Он имеет узкий спектр анти ­ бактериальной активности и используется как альтернативный препарат для лечения инфекций, вызванных грамотрицательной аэробной флорой. АТС классификация J: ПРОТИВОМИКРОБНЫЕ СРЕДСТВА ДЛЯ СИСТЕМНОГО ИСПОЛЬЗОВАНИЯ J01 Антибактериальные средства для системного использования J01D Другие бета - лактамные антибиотики J01DF Монобактамы J01DF01 Азтреонам Особенности монобактамов Резервная группа. Высокая устойчивость к действию β - лактамаз Г - флоры. Отсутствие перекрестной аллергии с пенициллинами и цефалоспоринами. Медленное развитие резистентности микроорганизмов. Возможность лечения новорожденных.

34 Фармакокинетика Азтреонам применяется парентерально. Распределяется во многих тканях и сре­дах организма. Проходит через гематоэнцефаличешский барьер при воспалении оболо­чек мозга, через плаценту и проникает в грудное молоко. Незначительная часть мета- болизируется в печени, экскретируется преимущественно почками, на % в не­ измененном виде. Период полувыведения при нормальной функции почек и печени составляет 1,5-2 ч, у больных с циррозом печени может увеличиваться до 2,5-3,5 ч., с почечной недостаточностью – до 6-8 ч. При проведении гемодиализа концентрация азтреонама в крови снижается на %. Фармакодинамика Азтреонам обладает бактерицидным эффектом, который связан с нарушением обра- зования клеточной стенки бактерий. Своеобразие антимикробного спектра дейст­вия обусловлено тем, что он устойчив ко многим β-лактамазам, продуцируемым грамотри- цательной аэробной флорой, и в то же время разрушается β-лактамазами стафилокок- ков, бактероидов. Основные клинические эффекты Азтреонам влияет на большое количество микроорганизмов семейства Enterobacteriaceae (E. сoli, Enterobacter, Klebsiella, Рroteus, Serratia, Citrobacter, Providencia, Моrganella) и P. aeruginosa, в том числе на нозокомиальные штаммы, ус­ тойчивые к аминогликозидам, уреидопенициллинам и цефалоспоринам. Не действует на Acinetobacter, S. maltophilia, B. cepacia, грамположительные кокки и анаэробы.

35 Показания к применению Азтреонам используют для лечения инфекций, вызванных грамотрицательными аэробными бактериями: инфекции нижних дыхательных путей (внебольничная и нозокомиальная пневмония); интраабдоминальные инфекции; инфекции органов малого таза; инфекции мочевыводящих путей; инфекции кожи, мягких тканей, костей и суставов; сепсис. Учитывая узкий спектр антимикробного действия азтреонама, при эмпирической терапии тяжелых инфекций, его следует назначать в сочетании с антимикробными препаратами, активными в отношении грамположительных кокков (оксациллин, цефа- лоспорины, линкозамиды, ванкомицин) и анаэробов (метронидазол). Противопоказания применения Аллергические реакции на азтреонам в анамнезе. Побочные эффекты ЖКТ: боль или дискомфорт в животе, тошнота, рвота, диарея. Печень: желтуха, гепатит. ЦНС: головная боль, головокружение, спутанность сознания, бессонница. Аллергические реакции (значительно реже, чем при использовании других бета- лактамов): сыпь, анафилактичешский шок. Местные реакции: флебит при в/в введении, боль и отечность в месте инъекции при в/м введении.

36 Меры предосторожности Следует соблюдать осторожность у пациентов с аллергией немедленного типа (анафилактичешский шок) на другие β-лактамы. Перекрестная аллергия на пени- циллины нехарактерна, описаны случаи перекрестной аллергии на цефтазидим. Азтреонам проходит через плаценту и проникает в системный кровоток плода. Безопасность препарата при беременности не установлена, и его употребление в этот период нежелательно. Кормление грудью. Азтреонам проникает в грудное молоко в концентрации менее 1% уровня в сыворотке крови матери. Не всасывается в ЖКТ. Нежелательные реакции на азтреонам у детей могут быть похожими с тако­выми у взрослых. У пожилых людей в связи со снижением функции почек требуется снижение дозы азтреонама. У пациентов с нарушениями функции почек экскреция азтреонама замедля­ется, поэтому требуется уменьшение его дозы. При циррозе печени возможно умеренное увеличение периода полувыведения азтреонама, поэтому при использовании высоких доз и длительном лечении необходимо уменьшение дозы препарата на %. Во время лечения возможно транзиторное повышение уровня активности трансами- наз, щелочной фосфатазы, лактатдегидрогеназы и креатинина в сы­воротке крови, увеличение частичного тромбопластинового и протромбинового времени.

37 Карбапенемы ( от англ. carbon « углерод » и penems « тип бета - лактамных ан ­ тибиотиков ») – группа β - лактамных антибиотиков, в которых атом серы в тиазоли - диновом кольце молекулы пенициллина, заменен на атом углерода. Карбапенемы имеют ультраширокий спектр антибактериальной активности, включая грамположи - тельные и грамотрицательные аэробы и анаэробы. Историческая справка Первым представителем карбапенемов был антибиотик тиенамицин, выделен ­ ный из актиномицетов вида Streptomyces cattleya в середине 70- х гг. XX века. Тиена ­ мицин оказался очень неустойчивым, поэтому в результате работ по его усовершенствова - нию был получен новый антибиотик имипенем – первый препарат среди карбапене - мовых антибиотиков, внедренный в медицинскую практику. АТС классификация J: ПРОТИВОМИКРОБНЫЕ СРЕДСТВА ДЛЯ СИСТЕМНОГО ИСПОЛЬЗОВАНИЯ J01 Антибактериальные средства для системного использования J01D Другие бета - лактамные антибиотики J01DH Карбапенемы В настоящее время в клинической практике используются следующие карбапе ­ немы : имипенем, меропенем, эртапенем, дорипенем, а также не зарегистрированные в Украине панипенем, биапенем и фаропенем.

38 Фармакокинетика Карбапенемы применяются только парентерально. Хорошо распределяются в ор­ ганизме, создавая терапевтические концентрации во многих тканях и секретах. При воспалении оболочек мозга проникают через гематоэнцефаличешский барьер. Не мета- болизируются, выводятся преимущественно почками в неизмененном виде, поэтому при почечной недостаточности возможно значительное замедление их элиминации. Фармакодинамика Механизм действия Как и все β-лактамные антибиотики карбапенемы ингибируют пенициллин- связывающие белки бактериальной стенки, нарушая таким образом ее синтез и при­ водя к гибели бактерий. Особенности карбапенемов Выраженная устойчивость к действию β-лактамаз. Тип действия – бактерицидный. Медленное развитие резистентности микроорганизмов. Исключением являются синегнойная палочка, стафилококки. Сверхширокий спектр действия. Выраженный постантибиотичешский эффект. Антибиотики сверхглубокого резерва! Относительно низкая токсичность и хорошая переносимость. Карбапенемы устойчивы к разрушению бактериальными β-лактамазами, что делает их эффективными в отношении многих микроорганизмов, таких как Pseudomo­nas aerugi- nosa, Serratia spp. и Enterobacter spp., которые устойчивы к большинству β-лактамных антибиотиков. Спектр действия карбапенемов включает фактически все клинически значимые патогенные микроорганизмы ( большинство аэробных и ана ­ эробных Г + и Г - бактерий )

39 Препарат Доза, г C max, мг/лТ 1/2, ч. Связывание с белками, % Выводится в неизмененном виде, % Эртапенем 1 154,93, Имипенем 0, Меропенем 0,

40 Представитель карбапенемов Микроорганизмы, стойкие к действию карбапенемов Имипенем Xanthomonas maltophilia, некоторые штаммы Pseudomonas cepacia, Streptococcus faecium и стафилококки, резистентные к метициллину Меропенем Stenotrophomonas maltophilia, Enterococcus faecium и стафилококки, резистентные к метициллину Дорипенем Стафилококки, резистентные к метициллину, Enterococcus faecium; Stenotrophomonas maltophila; приобретенную резистентность может иметь Burkholderia cepacia Эртапенем Метициллин - резистентные стафилококки, много штаммов Enterococcus faecalis и большинство штаммов Enterococcus faecium

41 Особенности фармакодинамики отдельных карбапенемов Имипенем / циластатин Первый из класса карбапенемов, имеет широкий спектр антибактериального действия. Активный в отношении грамположительных кокков, менее активен в отно ­ шении грам - отрицательных палочек. Не используется при менингите. К недостаткам относится выраженная инактивация в организме вследствие гидролиза β - лактамного кольца энзимом почек – дегидропептидазой -1. В связи с этим, как самостоятель ­ ный препарат не применяется, а только вместе со специфическим ингибитором по ­ чечной дегидро - пептидазы – циластатином. Меропенем Характеризуется расширенным спектром антимикробного действия. Проявляет высокую активность в отношении грамотрицательных микробов. In vitro действует активнее имипенема в отношении семейства Enterobacteriaceae, а также против штам ­ мов, резистентных к цефтазидиму, цефотаксиму, цефтриаксону, пиперациллину и гентамицину. Меропенем значительно активнее по сравнению с имипенемом в отно - шении Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis и Neisseria spp. Относительно дей ­ ствия на грамотрицательные бактерии меропенем не уступает ципрофлоксацину и превосходит по эффективности цефалоспорины III поколения и гентамицин. Высокой активностью обладает меропенем в отношении стрептококков Streptococcus agalactiae, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Clostridium perfringens, Qostridiiim difficile, Veillonella spp. и Peptococcus spp. В отличие от большинства других β - лактамных антибиотиков, меропенем проявляет выраженный антибиотичешский эффект в отношении грамотрицательных бацилл. Не применяется при инфекциях костей и сус ­ тавов, бактериальном эндокардите.

42 Особенности фармакодинамики отдельных карбапенемов Эртапенем В отличие от других карбапенемов, эртапенем не действует на Pseudomonas и Acinetobacter частых возбудителей нозокомиальных инфекций. Препарат назнача ­ ется для лечения среднетяжелых и тяжелых инфекционных заболеваний, вызванных грам (+) и грам (-) микроорганизмами. Эртапенем устойчив к действию большинства β - лактамаз ( пенициллиназы, цефалоспориназы и β - лактамазы расширенного спектра, за исключением металло - β - лактамаз ). Выделяется в основном почками. Показания к применению ( одобренные FDA) Перед применением рекомендуется провести бактериологическое исследование, с определением чувствительности к карбапенемам. При отсутствии таких данных, или невозможности бактериологического исследования эмпиричешский выбор препаратов следует проводить на основании местных эпидемиологических данных и структуры чувствительности микроорганизмов. Имипенем / циластатин Инфекции нижних дыхательных путей, вызванные Staphylococcus aureus, Escherichia coli, Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Serratia marcescens, бактериями родов Acinetobacter, Enterobacter, Klebsiella. Инфекции мочевыводящих путей ( осложненные и неосложненные ), вызван ­ ные Enterococcus faecalis, Staphylococcus aureus ( штаммами, продуцирующими пени - циллиназу ), Escherichia coli, Morganella morgani, Proteus vulgaris, Providencia rettgeri, Pseudomonas aeruginosa, бактериями родов Enterobacter, Klebsiella.

43 Показания к применению ( одобренные FDA) Имипенем / циластатин Интраабдоминалъные инфекции, вызванные Enterococcus faecalis, Staphylo­coccus aureus, Staphylococcus epidermidis, Escherichia coli, Morganella morganii, Pseudomonas aeruginosa, бактериями родов Citrobacter, Enterobacter, Klebsiella, Proteus, Bifidobac- terium, Clostridium, Eubacterium, Peptococcus, Peptostreptococcus, Propioni­bacterium, Fusobacterium, Bacteroides, включая B. fragilis. Инфекции кожи и мягких тканей, вызванные Enterococcus faecalis, Staphylococcus aureus ( штаммами, продуцирующими пенициллиназу ), Staphylococcus epidermidis, Escherichia coli, Morganella morganii, Proteus vulgaris, Providencia rettgeri, Pseudomonas aeruginosa, бактериями родов Acinetobacter, Citrobacter, Enterobacter, Klebsiella, Serratia, Peptococ- cus, Peptostreptococcus, Fusobacterium, Bacteroides, вклю ­ чая B. fragilis. Бактериальная септицемия, вызванная Enterococcus faecalis, Staphylococcus aureus ( штаммами, продуцирующими пенициллиназу ), Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa, бактериями родов Enterobacter, Klebsiella, Serratia, Bacteroides, включая B. fragilis. Костные и суставные инфекции, вызванные Enterococcus faecalis, Staphylococcus aureus ( штаммами, продуцирующими пенициллиназу ), Staphylococcus epidermidis, родом Enterobacter, Pseudomonas aeruginosa. Инфекции органов малого таза у женщин, вызванные Enterococcus faecalis, Staphylo- coccus aureus ( штаммами, продуцирующими пенициллиназу ), Staphylococcus epidermidis, Streptococcus agalactiae, Escherichia coli, Gardnerella vaginalis, бактериями родов Entero- bacter, Klebsiella, Proteus, Bifidobacterium, Peptococcus, Peptostreptococcus, Propionibac- terium, Bacteroides. Эндокардит, вызванный Staphylococcus aureus ( штаммами, продуцирующими пеницил - линазу ). Полимикробные инфекции, вызванные S. pneumoniae ( пневмония, септице ­ мия ), S. pyoge- nes ( кожа и ее придатки ) или штаммами S. aureus ( не продуцирующими пенициллиназу ). NB! Имипенем не показан при менингите поскольку безопасность и эффектив ­ ность имипенема при этом заболевании не установлена.

44 Показания к применению (одобренные FDA) Меропенем Осложненные инфекции кожи и мягких тканей, вызванные только метициллин - чувствительными штаммами Staphylococcus aureus, а также вызванные возбудите ­ лями Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, Enterococcus faecalis ( за исклю ­ чением ванкомицин - резистентных штаммов ), Pseudomonas aeruginosa, Escherichia coli, Proteus mirabilis, Bacteroides fragilis и родом Peptostreptococcus. Интраабдоминальные инфекции : осложненный аппендицит и перитонит, вы ­ званные группой зеленящих стрептококков, а также Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa, Bacteroides fragilis, B. thetaiotaomicron и родом Peptostreptococcus. Бактериальный менингит ( только начиная с 3- х месячного возраста ), вызван ­ ный Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae и Neisseria meningitidis. Эртапенем Осложненные интраабдоминальные инфекции, вызванные Escherichia coli, Clostridium clostridioforme, Eubacterium lentum, Peptostreptococcus species, Bacteroides fragilis, Bacteroides distasonis, Bacteroides ovatus, Bacteroides thetaiotaomicron, or Bacteroides uniformis. Осложненные инфекции кожи и мягких тканей, включая инфицированную диабетическую стопу без остеомиелита, вызванные Staphylococcus aureus ( только метициллин - чувствительными штаммами ), Streptococcus agalactiae, Streptococcus pyogenes, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis, Bacteroides fragilis, Peptostreptococcus, Porphyromonas asaccharolytica и Prevotella bivia. Пневномия, вызванная Streptococcus pneumoniae ( только штаммы, чувстви ­ тельные к пеницил - лину ), Haemophilus influenzae ( только β - лактамаз - отрицательные штаммы ), или Moraxella catarrhalis. Осложненные инфекции мочевыводящих путей, включая пиелонефрит, вызванный Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae. Острые инфекции малого таза, включая послеродовой эндометрит, септи ­ чешский аборт и послеоперационные гинекологические инфекции, вызванные Streptococcus agalactiae, Escherichia coli, Bacteroides fragilis, Porphyromonas asaccharolytica, Peptostreptococcus, Prevotella bivia. Профилактика инфекций после хирургического вмешательства на прямой кишке.

45 Противопоказания применения Повышенная чувствительность к любому из компонентов всех карбапенемов. Аллергия на β - лактамные антибиотики в анамнезе, поскольку возможна перекрестная аллергия вплоть до развития анафилактического шока. Имипенем / циластатин и эртапенем в виде растворов для в / м инъекций, изготовленных с использованием лидокаина гидрохлорида в качестве раство ­ рителя, противопока - заны к применению у пациентов с повышенной чувстви ­ тельностью к местным амид - ным анестетикам, а также у больных с тяжелым шоком или нарушениями внутрисер - дечной проводимости. Имипенем / циластатин противопоказан пациентам с клиренсом креатинина ме ­ нее 5 мл / мин./1,73 м 2, за исключением случаев, когда назначено проведение гемодиализа. Меропенем, эртапенем противопоказан в возрасте до 3 месяцев. Побочные действия Реакции в месте введения: постинфузионные осложнения (флебит, тромбофлебит); Желудочно-кишечный тракт: диарея, тошнота, рвота; Центральная нервная система: головная боль, головокружение, нарушения сна, судороги; Сердечно-сосудистая система: артериальная гипотензия; Дыхательная система: одышка; Система гемостаза: геморрагии; Кожа: эритема, зуд; Кровь: нейтропения.

46 INN, (Торговое название)Форма выпуска Азтреонам ( Азактам ) пор. д / и 0,5 Имипенем - циластатин ( Тиенам ) пор. д / и 0,5 Меропенем ( Меронем ) пор. д / и 0,5 Эртапенем пор. д / и 1,0

47 Природные Полусинтетические Тетрациклин Метациклин Доксициклин По длительности действия тетрациклины делятся на препараты короткого действия (6-8 ч и применяются 4 раза в сутки ) тетрациклин ; длительного действия (12-24 ч и приме - няются 1-2 раза в сутки ) – метациклин, доксициклин.

48 Тетрациклины – группа антибиотиков, относящихся к классу близких по хими­ческому строению и биологическим свойствам поликетидов, и характеризующихся общим спектром и механизмом антимикробного действия с полной перекрестной устойчи- востью и близкими фармакологическими характеристиками. Различия касаются некоторых физико-химических свойств, степени антибактериального эффекта, осо­ бенностей всасывания, распределения, метаболизма в макроорганизме и переноси- мости. Основой химического строения тетрациклинов являются 4 конденси­рованных шестичленных кольца. Первый тетрациклин было получено в конце 40-х годов. В связи с появлением большого количества резистентных микроорганизмов и многочисленными нежела­ тельными реакциями применения тетрациклинов ограничено. Наибольшее клиническое значение тетрациклины (природный тетрациклин и полусин- тетичешский доксициклин) сохраняют при хламидийных инфекциях, риккетсиозах, некоторых зоонозах, тяжелой угревой сыпи. Особенности тетрациклинов Бактериостатичешский тип действия. Широкий спектр антибактериальной активности, но высокий уровень вторичной резистентности многих бактерий. Хорошо всасываются из ЖКТ. Частые побочные реакции.

49 Фармакокинетика При приеме внутрь тетрациклины хорошо всасываются, причем доксициклин лучше. Биодоступность доксициклина не изменяется, а тетрациклина в 2 раза уменьшается под влиянием пищи. Максимальные концентрации в сыворотке крови создаются через 1-3 ч. после приема. При внутривенном введении быстро достига ­ ются более высокие концентрации в крови, чем при приеме внутрь. Тетрациклины распределяются во многих органах и средах организма, причем доксициклин создает более высокие тканевые концентрации, чем тетрациклин. Кон ­ центрации в спинномозговой жидкости составляют % уровня в сыворотке крови, концентрации в желчи в 5-20 раз выше, чем в крови. Тетрациклин имеет высо ­ кую способность проходить через плаценту и проникать в грудное молоко. Экскреция гидрофильного тетрациклина осуществляется преимущественно поч ­ ками, поэтому при почечной недостаточности его выведения значительно наруша ­ ется. Более липофильный доксициклин выводится не только почками, но и желу ­ дочно - кишечным трактом, причем у пациентов с нарушением функции почек этот путь является основ - ным. Доксициклин имеет в 2-3 раза более длительный период полувыведения по сравнению с тетрациклином. При гемодиализе тетрациклин выделя ­ ется медленно, а доксициклин не выделяется вообще.

50 Фармакодинамика Тетрациклины являются антибиотиками широкого спектра действия, активными в отношении большого числа возбудителей ( бактерий, спирохет и лептоспир, риккет ­ сий, хламидий и простейших ). В основе механизма действия лежит их способность обратно связываться со специфическими рецепторами, расположенными на бакте ­ риальных рибосомах, в результате они препятствуют включению аминокислот в строящуюся пептидную цепь и тем нарушают синтез белка в микробной клетке, что в конечном итоге препятствует их делению. Тетрациклины проникают в микробную клетку преимущественно путем пассивной диффузии, но в некоторых случаях и пу ­ тем активного транспорта. Чувствительные к тетрациклинам микроорганизмы на ­ капливают их в цитоплазме, поэтому концентрация препаратов внутри клетки значи ­ тельно превышает таковую во внеклеточной среде. В обычно применяемых концентрациях тетрациклины действует бактериостатически. Их бактерицидное действие на некоторые микроорганизмы проявляется лишь при концентрациях, в раз превышающих бактериостатические. В высоких кон ­ центрациях действуют на некоторых простейших. Мало или совсем неактивны в от ­ ношении большинства вирусов и плесневых грибов. Недостаточно активны в отно ­ шении кислотоустойчивых бактерий. Антибиотические спектры индивидуальных тетрациклинов очень близки между собой, несколько отличаясь in vitro в отношении ряда микроорганизмов. Активность в отношении грамположительных бактерий в большинстве случаев уменьшается в ряду хлортетра - циклин - тетрациклин - окситетрациклин. Многие штам ­ мы грамотрицательных бактерий (Proteus spp, E. coli, Aerobacter и др.) более чувстви ­ тельны к тетрациклину, чем к хлортетрациклину. Из трех тетрациклинов окситетрациклин является наиболее активным амебоцидним агентом, превосходит хлортетрациклин по действию на некоторые риккетсии (Rickettsia akari, R. bumeti) и подавляет рост Ps. aeruginosa и Mycobacteruim в более низких концентрациях. Наибольшие различия в чувствительности к трём тетрациклинам обнаружены среди штаммов грамотрицательных бактерий.

51 Показания к применению Хламидийные инфекции ( трахома, уретрит, простатит, цервицит ). Микоплазменые инфекции. Боррелиоз ( болезнь Лайма, возвратный тиф. Риккетсиозы ( Ку - лихорадка, пятнистая лихорадка Скалистых гор, сыпной тиф ). Бактериальные зоонозы : бруцеллез, лептоспироз, сибирская язва, чума, туляремия ( в двух последних случаях – в сочетании со стрептомицином или гентамицином. Инфекции дыхательных путей : обострение хронического бронхита, внебольничная пневмония. Кишечные инфекции : холера, иерсиниоз. Гинекологические инфекции : аднексит, сальпингоофорит ( при тяжелом тече ­ нии в сочетании с β - лактамами, аминогликозидами, метронидазолом. Угревая сыпь. Розовые угри. Раневая инфекция после укусов животных. Инфекции, передающиеся половым путем : сифилис ( при аллергии к пени ­ циллину ), паховая гранулема, венерическая лимфогранулема. Инфекции глаз. Актиномикоз. Бациллярный ангиоматоз. Эрадикация H.pyl о ri при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки ( тетрациклин в сочетании с антисекреторными лекарственными средствами, висмута субцитратом и другими антимикробными препаратами ). Профилактика тропической малярии.

52 Противопоказания применения Возраст до 8 лет ( доксициклин разрешен у детей до 8 лет для профилактики сибирской язвы ). Беременность. Кормление грудью. Тяжелая патология печени. Побочные действия ЖКТ : боль или дискомфорт в животе, тошнота, рвота, диарея. ЦНС : головокружение, неустойчивость, повышение внутричерепного давления при длительном приеме ( синдром псевдоопухоли мозга ). Печень : гепатотоксичность, вплоть до развития жировой дистрофии или некроза печени. Факторы риска : исходные нарушения функции печени, беременность, бы ­ строе внутривен - ное введение, почечная недостаточность. Кости : нарушение образования костной ткани, замедление линейного роста кос ­ тей ( у детей ). Зубы : дисколорация ( желтое или серо - коричневое окрашивание ), дефекты эмали. Метаболические нарушения : нарушение белкового обмена с преобладанием катаболизма, нарастание азотемии у пациентов с почечной недостаточностью. Фотосенсибилизация : сыпь и дерматит под влиянием солнечного света, причем поражение кожи нередко сочетается с поражением ногтей. Аллергические реакции ( перекрестные ко всем тетрациклинам ): сыпь, крапив ­ ница, отек Квинке, анафилактичешский шок. Местные реакции : тромбофлебит ( при внутривенном введении ). Другие : глоссит, сопровождающийся гипертрофией сосочков и почернением языка ; эзофагит, эрозии пищевода ( чаще при приеме капсул ), панкреатит, угнетение нормальной микрофлоры желудочно - кишечного тракта и влагалища, суперинфекция, включающая орофарингеальний, кишечный и вагинальный кандидоз.

53 INN, ( Торговое название ) Форма выпуска Доксициклин ( Вибрамицин ) капс. 0,1; р - р д / и 2% Метациклин ( Рондомицин ) капс. 0,3 Тетрациклин ( Имекс ) капс. 0,1; мазь 3%

54 Макролидные антибиотики группа антимикробных препаратов природного и полусинтетического происхождения, объединенная наличием в их струк- туре макролидного лактонного кольца. Историческая справка В 1949 г. первый представитель макролидного ряда антибиотиков – эритро- ми­цин был выделен из штамма актиномицеты Saccharopolyspora erythraea, также извест­ного под названием Streptomyces erythraea. Эритромицин был создан в 1953 г. с це­лью преодоления резистентности к пенициллину. В США эритромицин впервые по­ступил в продажу под названием Илозон. В 1981 г. группа ученых под руководством Нобелевского лауреата Роберта Вудворда впервые получила эритромицин А путем химического синтеза. Все после- дующие после эритромицина макролидные антибиотики разрабатыва­лись с целью преодоления недостатков, присущих эритромицину. Так, кларитроми- цин был синтезирован группой японских фармацевтов в 1970 г. для преодо- ления нестабильности эритромицина в кислой среде желудка.

55 Особенности макролидов Бактериостатическое действие с преимущественной активностью в отношении Г + ( стрептококков, стафилококков ) микроорганизмов. Активность против внутриклеточных микроорганизмов ( хламидии, микоплазмы, легионеллы ). Одни из наименее токсичных антибиотиков. Хорошо всасываются из ЖКТ. Способны накапливаться в очаге воспаления. Единственным представителем III поколения макролидов является азитро - мицин. Он также отнесен к подгруппе азалидов, так как в лактонное кольцо введен атом азота. В связи с тем, что в последние годы наблюдается антиби - отикорезистентность некоторых воз ­ будителей к макролидам, на основе 14- членного лактонного кольца были синтезиро ­ ваны макролиды, у которых к лактонному кольцу при 3 атоме углерода присоединена кетогруппа так на - зываемые кетолиды, которые не относят ни к одному из поколе ­ нии макроли - дов и рассматривают отдельно.

56 14- членные 15- членные 16- членные Природные Эритромицин Олеандомицин – Мидекамицин Спирамицин Джозамицин Полусинтетические Рокситромицин Кларитромицин Диритромицин Флуритромицин Телитромицин Азитромицин Миокамицин Рокитамицин

57 Короткого действия Средней продолжительности Длительного действия Эритромицин КларитромицинАзитромицин Олеандомицин РокситромицинДиритромицин Спирамицин Флуритромицин Мидекамицин Джозамицин Рокитамицин

58 Макролиды и кетолиды I поколение II поколение III поколение Кетолиды Комбинации макролидов с тетрациклинами и другими * препаратами Эритромицин Джозамицин Рокситромицин Спирамицин Мидекамицин Кларитромицин Диритромицин Флуритромицин Азитромицин Телитромицин Олететрин Зинерит *

59 Фармакокинетика Макролиды относятся к тканевым антибиотикам, поскольку их концентрации в сыво - ротке крови значительно ниже, чем в тканях. Это обусловлено их способностью про - никать внутрь клеток и создавать там высокие концентрации вещества. Наиболее высокие сывороточные концентрации макролидов наблюдаются у рокситромицина, самые низкие у азитромицина. Макролиды плохо проникают через гематоэнцефа ­ личешский и гематоофтальмичешский барьеры, но хорошо проникают через плаценту и в грудное молоко, в связи с чем потенциально эмбриотоксичны и ограничены для приема при грудном вскармливании. Степень связывания макролидов с белками плазмы крови варьирует : наибольшая степень связывания отмечается у рокситромицина ( более 90 %), наименьшая у спи - рамицина ( менее 20 %). Метаболизируются макролиды в печени при участии микросо - мальной системы цитохрома Р -450, метаболиты выводятся преимущественно с жел - чью ; при циррозе печени возможно значительное увеличение периода полувыведения эритромицина и джозамицина. Почечная экскреция составляет 5-10 %. Период полувыведения пре ­ паратов колеблется от 1 часа ( джозамицин, мидекамицин ) до 55 ч. ( азитро - мицин ). Параметры фармакокинетики макролидов зависят от классификационной при ­ надлежности. 14- членные макролиды ( особенно эритромицин ) имеют стимулирую ­ щий эффект на моторику ЖКТ, что может приводить к диспепсическим расстрой ­ ствам. 14- членные макролиды разрушаются в печени с образованием гепатотоксических нит - розоалкановых форм, тогда как при метаболизме 16- членных макролидов они не обра - зуются, что обусловливает отсутствие гепатотоксического действия при приеме 16- членных макролидов. 14- членные макролиды подавляют активность фер ­ ментов цито - хрома Р -450 в печени, что приводит к повышенному риску возникнове ­ ния лекарствен - ных взаимодействий, в то время как 16- членные препараты мало влияют на актив - ность цитохрома Р -450 и отличаются минимальным количеством ле ­ карственных вза - имодействий. Азитромицин имеет наибольшую активность против грамотрицатель - ных возбудителей, кларитромицин против Helicobacter pylori, спирамицин против токсоплазм и криптоспоридий. 16- членные макролиды сохраняют активность против ряда штаммов стафилококков и стрептококков, резистентных к 14- и 15- членным макролидам.

60 Особенности фармакокинетики наиболее распространенных макролидов перечис ­ лены ниже. Эритромицин Всасывается в ЖКТ не полностью. Биодоступность варьирует от 30 до 65 %, причем значи - тельно снижается в присутствии пищи. Хорошо проникает в бронхиаль ­ ный секрет и желчь. Плохо проходит через гематоэнцефаличешский, гематоофтальмичешский барьер. Выводится преимущественно через ЖКТ. Рокситромицин Отличия от эритромицина : стабильная биодоступность до 50 %, которая практи ­ чески не за - висит от пищи ; высокие концентрации в крови и тканях ; длительный пе ­ риод полувыведе - ния ; лучшая переносимость ; менее вероятные лекарственные взаимодействия. Кларитромицин Отличия от эритромицина : имеет активный метаболит 14- гидрокси - кларитро ­ мицин, за счет которого обладает повышенной активностью против H. influenzae; са ­ мый активный из всех макролидов в отношении Helicobacter pylori; действует на ати ­ пичные микобактерии (M. а vi- um и др.), вызывающие оппортунистические инфекции при СПИДе. Также кларитромицину свойственны большая кислотоустойчивость и биодоступность %, не зависящая от приема пищи ; высокие концентрации в тканях ; длительный период полувыведения ; лучшая переносимость. Азитромицин Отличия от эритромицина : активен относительно H. influenzae, N. gonorrhoeae и H. pylori; биодоступность около 40 %, не зависящая от пищи ; высокие концентрации в тканях ( самые высокие среди макролидов ); имеет значительно более длительный пе ­ риод полувыведения, что позволяет назначать препарат 1 раз в день и использовать короткие курсы (1-3-5 дней ) при сохранении лечебного эффекта в течение 5-7 дней после отмены ; лучшая переноси - мость ; менее вероятные лекарственные взаимо ­ действия.

61 Фармакокинетика Спирамицин Отличия от эритромицина : активен против некоторых пневмококков и β - гемолитичес - кого стрептококка группы А, резистентных к 14- и 15- членным макроли ­ дам ; действует на токсоплазмы и криптоспоридии ; биодоступность %, не зави ­ сящая от приема пищи ; создает высокие концентрации в тканях ; лучше переносится. Джозамицин Отличия от эритромицина : менее активен против большинства эритромицин - чувстви - тельных микроорганизмов ; действует на ряд стафилококков, пневмококков и β - гемо - литических стрептококков группы А, резистентных к 14- и 15- членным макролидам ; более кислотостойкий, биодоступность не зависит от пищи ; реже вызы ­ вает нежелате - льные реакции со стороны ЖКТ. Мидекамицин Отличия от эритромицина : действует на ряд стафилококков, пневмококков и бета - гемолитические стрептококки группы А, резистентные к 14- и 15- членным мак ­ ролидам ; лучше всасывается в ЖКТ ; создает высокие тканевые концентрации ; лучше переносится. Олеандомицин При приеме внутрь обладает высокой степенью абсорбции, легко проникает в органы и биологические жидкости организма. Спектр активности охватывает в ос ­ новном грамположительные аэробы. Не обладает кумулятивными свойствами.

62 Препарат Стабильность в кислой среде желудка Влияние пищи на всасывание Биодоступ ­ ность, % С m ах, мг / л T1/2, ч. Эритромицин НизкаяДа ,9-3,81,5-2,5 Кларитромицин ВысокаяНет ,7-1,83-7 Рокситромицин ВысокаяНезначительное 505,4-10, Азитромицин ВысокаяНезначительное 400,455 Спирамицин ВысокаяНет ,4-3,44,5-6,5 Джозамицин ВысокаяНет Нет данных 2,4-30,9-2 Олеандомицин Высокая

63 Фармакодинамика Механизм действия макролидов Бактериальные рибосомы состоят из 2 субъединиц : маленькой 30S и большой 50S. Механизм действия макролидов заключается в ингибировании РНК - зависимого синт - еза белка путем обратимого связывания с 50S рибосомальной субъединицей воспри - имчивых микроорганизмов. Ингибирование синтеза белка приводит к нарушению ро - ста и размножения бактерий и свидетельствует о том, что макролиды являются преи - мущественно бактериостатическими антибиотиками. В отдельных случаях, при высо - кой бактериальной чувствительности и высокой концентрации антибиотика, они могут проявлять бактерицидное действие. Кроме антибактериального действия, мак ­ ролиды обладают иммуномодулирующей и умеренной противовоспалительной ак ­ тивностью. Фармакодинамика макролидов обусловлена их бактериостатическим и бактери­цидным действиями, а также противовоспалительным и иммуномодулирующим эффектами. Противомикробные эффекты Спектр действия макролидов достаточно широк и включает большое количество грампозитивных и грамнегативных микроорганизмов (гемофильная палочка, морак- селла, пневмококк, гонококк, менингококк, хеликобактер, легионеллы и др.). Макро­ лиды очень эффективны при инфекциях, вызванных внутриклеточными возбудите - лями (хламидии, микоплазмы и др.), обладают высокой активностью в отношении ос­ новных возбудителей внебольничных инфекций нижних дыхательных путей. Макро­ лиды несколько менее активны по отношению к анаэробам. Для всех макролидов ха­ рактерен постантибиотичешский эффект, т. е. сохранение антимикробного действия препарата после его удаления из среды. Это обусловлено необратимыми изменениями рибосом возбудителя под действием макролидов.

64 Фармакодинамика Противовоспалительные и иммуномодулирующие эффекты Доказано, что макролиды способны накапливаться в нейтрофилах и макро - фагах и вместе с ними транспортироваться в очаг воспаления. Взаимодейст - вие макролидных антибиотиков с макрофагами проявляется в виде сниже - ния активности свобод ­ норадикального окисления, уменьшения выделения воспалительных и увеличение выделения противовоспалительных цитоки - нов, активации хемотаксиса и фагоцитоза, улучшения мукоцилиарного кли - ренса, уменьшения секреции слизи. Применение мак ­ ролидов приводит к сни - жению концентрации иммунных комплексов в сыворотке крови, ускоряет апоптоз нейтрофилов, ослабляет реакцию « антиген - антитело », инги ­ бирует секрецию ИЛ -1-5, факторов некроза опухоли, ингибирует выработку и высво ­ бождение оксида азота альвеолярными макрофагами и усиливает продук - цию эндо ­ генного кортизола. Эти особенности вместе с активностью против Chlamydia pneumoniae и Mycoplasma pneumoniae явились основанием для изучения эффектив ­ ности этих препаратов при бронхиальной астме, брохиолитах, атеросклерозе и муковисцидозе.

65 Фармакодинамика Спектр действия макролидов включает многие клинически значимые патоген ­ ные микроорганизмы, некоторые из которых перечислены ниже : Грамположительные аэробы : Enterococcus faecalis ( включая ванкомицин - устойчивые штаммы ), Staphylococcus aureus ( пенициллиназонепродуци - рующие и пенициллиназопродуцирующие [ метициллин - чувствительные ]); Streptococcus agalactiae, Streptococcus pneumoniae ( только пенициллин - чувствительные ); Streptococcus pyogenes, Viridans group streptococci., Chlamydia trachomatis. Грамотрицательные аэробы : Escherichia coli, Haemophilus influenzae, Haemo­philus parainfluenzae, ( пенициллиназонепродуцирующие и пенициллиназопро ­ дуцирующие ), Klebsiella pneumoniae, Legionella pneumophila, Moraxella ca- tarrhalis, Neisseria meningitides, Pseudomonas aeruginosa, Proteus mirabilis., Pasteurella multocida. Грамположительные анаэробы : Clostridium perfringens. Грамотрицательные анаэробы : Fusobacterium spp., Prevotella spp., Porphyromonas spp. Прочие : Borrelia burgdorferi, Treponema pallidum; Campylobacter - Campylobac­ter jejuni.

66 Показания к применению Согласно приказу МОЗ Украины 128 « Про затвердження клінічних протоко ­ лів надання медичної допомоги за спеціальністю « Пульмонологія » пероральные макролиды являются препаратами выбора : у больных младше 65 лет с частотой обострения ХОЗЛ менее 4 раз в год при отсутствии сопутствующих заболеваний и ОФВ 1 > 50 %; у больных негоспитальной пневмонией I группы в виде монотерапии ( азитромицин, кларитромицин, мидекамицин, спирамицин ). у госпитализированных больных III группы, при условии отсутствия нарушений всасывания в ЖКТ макролид в комбинации с цефалоспорином II-III поколения. Согласно этому же приказу парентеральные формы макролидов в комбинации с цефалоспоринами III поколения ( цефотаксим, цефтриаксон, цефтазидим ) являются препаратами выбора у больных негоспитальной пневмонией IV группы ( с тяжелым течением ) при отсутствии факторов риска инфицирования P. Aeruginosa. С учетом фармакокинетических характеристик ( однократное введение в течение суток ) опти ­ мальным является сочетание цефтриаксона и азитромицина. При наличии факторов риска инфицирования P. Aeruginosa в качестве альтернативной терапии назначаются парентеральные формы макролидов в комбинации с цефалоспоринами III-IV поко ­ лений ( цефтазидим, цефоперазон, цефепим ) и аминогликозидами. Кроме лечения тяжелой внебольничной пневмонии, парентеральные формы мак ­ ролидов в монотерапии или в комбинации с другими антибиотиками применяются при инфекционных заболеваниях малого таза ( ограниченный перитонит, эндометрит и др.).

67 Показания к применению Помимо лечения ХОЗЛ и негоспитальной пневмонии существуют и другие показания к приему макролидов : инфекции верхних дыхательных путей и ЛОР - органов ( тонзилофарингит, синусит, отит, ларингит ); урогенитальные инфекции, вызванные C. trachomatis, U. urealyticum, Myco­plasma spp.); венерические заболевания ( при непереносимости β - лактамных антибиоти ­ ков ) - сифилис, гонорея, бленнорея, мягкий шанкр, венеричешский лимфогра ­ нулематоз ; инфекции кожи и мягких тканей ( раневая инфекция, мастит, угри, фурунку ­ лез, фолликулит, рожа, эритразма ); некоторые контагиозные инфекции ( скарлатина, коклюш, дифтерия, болезнь легионеров, орнитоз, трахома, листериоз, менингококковое носительство ); ородентальни инфекции ( периодонтит, периостит ); эрадикация Helicobacter pylori у больных с язвенной болезнью желудка или двенадцатиперстной кишки ; атипичные микобактериозы ( туберкулез, лепра ); кишечные инфекции, вызванные Campylobacter spp.; криптоспоридиоз ; ежегодная профилактика ревматизма при аллергии на пенициллин.

68 Противопоказания применения Гиперчувствительность немедленного типа в анамнезе на любой из макро­ лидов. Беременность мидекамицин, рокситромицин, азитромицин, кларитромицин, эритромицин. Детский возраст: до 2 месяцев рокситромицин, до 6 месяцев кларитроми­цин, до 14 лет диритромицин, до 16 лет азитромицин, так как их безопас­ность в этих возрастах не установлена. Грудное вскармливание азитромицин, кларитромицин, мидекамицин, эритромицин, рокситромицин. Тяжелые нарушения функции почек (клиренс креатинина < 30 мл/мин.). Тяжелое нарушение функции печенки азитромицин, эритромицин, рокситромицин, мидекамицин, кларитромицин. Аритмии или предрасположенности к аритмиям и удлинению интервала QT азитромицин, эритромицин. Значительное снижение слуха эритромицин. Наследственная недостаточность лактазы, галактоземия или синдром наруше­ния всасывания глюкозы и галактозы кларитромицин.

69 Частые ( 1/100- < 1/10) Реакции в месте введения Боль и воспаление в месте введения препа ­ рата Центральная и перифери ­ ческая нервная система Головокружение / вертиго, головная боль, сон ­ ливость, судороги Желудочно - кишечный тракт Тошнота, рвота, частый жидкий стул, абдо ­ минальные боли и спазмы Нечастые (> 1/ < 1/100) Центральная нервная система Парестезии, астения, бессонница, повышен ­ ная возбудимость, обморок, агрессивность, беспокойство, нервозность Сердечно - сосудистая система Сердцебиение, аритмия, включая желудочко ­ вую тахикардию, увеличение интервала QT, двунаправленная желудочковая тахикардия, снижение АД Желудочно - кишечный тракт Диарея, метеоризм, расстройства пищеваре ­ ния, холестатическая желтуха, гепатит, изме ­ нение значений лабораторных тестов функ ­ ций печени, запор, изменение цвета языка Органы чувств Шум в ушах, обратимое нарушение слуха вплоть до глухоты ( при приеме в высоких до ­ зах в течение длительного времени ), нару ­ шение зрения, нарушение восприятия вкуса и запаха Кровь Лейкопения, нейтропения, эозинофилия, тромбоцитопения Кожа Кожные высыпания, зуд, крапивница Очень редкие ( 1/ < 1/10 000) Мочевыделительная система Нефрит, острая почечная недостаточность Кожа Ангионевротичешский отек, фотосенсибили ­ зация, анафилактическая реакция, включая отек ( в редких случаях со смертельным исходом ), многоформная эритема, синдром Стивенса - Джонсона, токсичешский эпидер ­ мальный некролиз Желудочно - кишечный тракт Псевдомембранозный колит, панкреатит, некроз печени, печеночная недостаточность

70 INN, ( Торговое название ) Форма выпуска Азитромицин (Сумамед) капс. 0,25 Джозамицин табл. 0,5 г Зинерит (эритромицин+цинка ацетат) пор. 30,0 Кларитромицин (Клацид) табл 0,5 Мидекамицин табл. 0,4 г. Олеандомицин табл. 0,125 г. Олететрин капс. 0,25 Рокситромицин (Рулид) табл. 0,1 Спирамицин табл. 1,5 млн. Ме и 3 млн. Ме Эритромицин (Меромицин) табл. 0,1; мазь 2%

71 Аминогликозиды I поколениеII поколениеIII поколение Стрептомицин Неомицин Канамицин Гентамицин Тобрамицин Нетилмицин Амикацин

72 Аминогликозиды группа антибиотиков с общим в химическом строении на­личием в молекуле аминосахара, соединенного гликозидной связью с аминоцикли­ческим коль- цом. Основное клиническое значение заключается в активности в отно­шении аэроб- ных грамотрицательных бактерий (кишечной палочки, сальмонелл, шигелл, протея, клебсиелл, энтеробактеров, серраций) и стафилококков (в том числе метициллин- резистентных). Первым аминогликозидом был стрептомицин, выделенный в 1944 г. из актиномицеты Streptomyces griseus. В 1957 г. выделен канамицин. На заре эры антибиотикотерапии стрептомицин, вместе с пенициллином, приме­няли практически бесконтрольно, в том числе при банальных инфекциях, что способ­ ствовало нарастанию устойчивости возбудителей банальных инфекций к нему и по­ явлению частичной перекрестной устойчивости к другим аминогликозидам. Впоследствии стрептомицин из-за высокой ототоксичности и нефротоксичности, быстрого развития устойчивости к нему большинства возбудителей стали применять почти исключительно в составе комбинированных режимов специфической химиоте­ рапии туберкулёза, а также некоторых редких, почти ликвидированных в настоящее время инфекций, таких, как чума, а основным применяемым аминогликозидом в ос­ тальных клинических ситуациях на долгое время стал канамицин. Особенности аминогликозидов Широкий спектр действия и мощный бактерицидный эффект, осо ­ бенно на Г - микро - флору. Высокая токсичность, но редкие аллергические реакции. Препараты II и III поколений потенцируют действие пенициллинов и цефалоспоринов.

73 Фармакокинетика При приеме внутрь аминогликозиды практически не всасываются в желудочно ­ кишечном тракте ( ЖКТ ), поэтому применяются парентерально ( кроме неомицина ) внутримышечно, внутривенно, интраперитонеально и интраплеврально. По сравне ­ нию с β - лактамами и фторхинолонами хуже проходят через тканевые барьеры ( ге ­ матоэнцефаличешский и т. д.). Аминогликозиды распределяются во внеклеточной жидкости, включая сыворот ­ ку крови, экссудат абсцессов, асцитическую, перикардиальную, плевральную, сино ­ виальную, лимфа - тическую и перитонеальную жидкости, создают более низкие кон ­ центрации в бронхиальном секрете, желчи, грудном молоке. Высокие уровни наблю ­ даются в органах с хорошим кровос - набжением : печени, легких, почках ( где они на ­ капливаются в корковом веществе ). После введения всасываются быстро и полностью. Пиновые концентрации раз ­ виваются через 30 мин. после окончания инфузии и через 0,5-1,5 ч. после введения. Т 1/2 всех препара - тов – 2-3,5 ч. У новорожденных в связи с незрелостью почек Т 1/2 возрастает до 5-8 ч. В печени не метаболизируются. Выводятся в неизмененном виде почками. При нормальной функции почек период полувыведения большинства аминогликозидов составляет около 2 ч. В процессе выведения почками создаются очень высокие кон ­ центрации аминогликозидов в моче, в 5-10 раз превышающие концентрации в плазме крови и, как правило, многократно превышающие минимальные бактерицидные кон ­ центрации для большинства грамотрицательных возбудителей мочевых инфекций. Благодаря этому аминогликозиды высокоактив - ны при инфекциях мочевых путей ( пиелонефритах, циститах, уретритах ). При почечной не - достаточности период полувыведения значительно увеличивается и может произойти куму - ляция ( накопление ) антибиотика. Также достаточно высокие концентрации аминогликозидов создаются в эндо ­ лимфе внутрен - него уха, чем объясняется их избирательное токсическое действие на почки и орган слуха. Вместе с тем именно это свойство делает аминогликозиды пре ­ паратами выбора при тяжелом остром бактериальном нефрите и остром лабиринтите ( воспалении внутреннего уха ). Аминогликозиды могут всасываться при местном применении на ожоговых по ­ верхностях, язвах или ранах ( растворы или мази ), при этом может проявиться систем ­ ная токсичность ( ото - или нефротоксичность ).

74 Фармакодинамика Аминогликозиды имеют бактерицидное действие, которое связано с образованием необратимых ковалентных связей с белками 30S- субъединицы бактериальных рибо ­ сом, что приводит к нарушению биосинтеза белка в рибосомах, вызывая при этом разрыв потока генетической информации в клетке. Благодаря этому они проявляют быстрый терапевтичешский эффект при большинстве тяжелых инфекций, вызванных чувствительными к ним микроорганизмами, и их клиническая эффективность гораздо меньше зависит от состояния иммунитета больного, чем эффективность бактериоста - тиков. Это делает их одними из препаратов выбора при тяжелых инфекциях, связан ­ ных с глубоким угнетением иммунитета. Для действия аминогликозидов необходимы аэробные условия ( наличие кисло ­ рода ) как внутри бактериальной клетки - мишени, так и в тканях инфекционного очага. Поэтому аминогликозиды не действуют на анаэроб - ные микроорганизмы, а также не ­ достаточно эффективны в органах, где плохое кровоснабжение, в гипоксемичных или некротизированных ( омертвевших ) тканях, в полостях абсцессов и кавернах. Аминогликозиды имеют широкий спектр антимикробного действия, включаю ­ щий большинство грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов. От ­ дельные антибиотики аминогликозидной группы активны в отношении синегнойной палочки и простейших. По степени убывания антибактериального действия аминогликозиды можно располо - жить следующим образом : амикацин > нетилмицин > сизомицин > гентами ­ цин > тобра - мицин > стрептомицин > неомицин > канамицин > мономицин.

75 Фармакодинамика Аминогликозиды первого поколения. Широко применяют только канамицин. Стрептомицин в основном используют как противотуберкулезный препарат. Неоми ­ цин и мономицин в связи с высокой токсичностью парентерально не применяют и на ­ значают внутрь при кишечных инфекциях, а также для предоперационной « стерили ­ зации » кишечника и местно. Канамицин, наименее токсичный из препаратов первого поколения, уступает аминогликозидам второго и третьего поколения в активности по отношению к пневмококкам, энтерококкам и многим внутрибольничным грамотрица - тельным штаммам бактерий, не действует на синегнойную палочку. Аминогликозиды второго поколения активны в отношении синегнойной па ­ лочки, действуют на штаммы микроорганизмов, выработавших устойчивость к аминоглико - зидам первого поколения. Гентамицин действует на микрофлору, устойчивую к канамицину, некоторые штаммы синегнойной палочки, превосходит тобрамицин по активности в отношении энтерокок - ков и серраций, но уступает ему по антипсевдомонадной активности, обла ­ дает боль - шей нефротоксичностью. Тобрамицин по сравнению с гентамицином менее нефротоксичен. Сизомицин наиболее активный препарат среди аминогликозидов второго поколения. Нетилмицин обладает меньшей по сравнению с другими аминогликозидами ото - и нефротоксичностью. Аминогликозиды третьего поколения активны в отношении синегнойной па ­ лочки. Вторичную устойчивость к ним микрофлоры встречают значительно реже, чем к препаратам первого и второго поколения.

76 Показания к применению Эмпирическая терапия ( в большинстве случаев назначают в сочетании с β - лактамами, гликопептидамы или антианаэробными препаратами, в зави - си ­ мости от предполагаемых возбудителей ): Сепсис неясной этиологии. Инфекционный эндокардит. Посттравматические и послеоперационные менингиты. Лихорадка у пациентов с нейтропенией. Нозокомиальная пневмония ( включая вентиляционную ). Пиелонефрит. Интраабдоминальные инфекции. Инфекции органов малого таза. Диабетическая стопа. Послеоперационный или посттравматичешский остеомиелит. Септичешский артрит. Местная терапия : Инфекции глаз – бактериальный конъюнктивит и кератит.

77 Показания к применению Специфическая терапия: Чума (стрептомицин). Туляремия (стрептомицин, гентамицин). Бруцеллез (стрептомицин). Туберкулез (стрептомицин, канамицин). Антибиотикопрофилактика: Деконтаминация кишечника перед плановыми операциями на толстой кишке (неомицин или канамицин в сочетании с эритромицином). Аминогликозиды легко проникают во внеклеточные пространства, а также в плевральную, перитонеальную и синовиальную жидкости. Однако они плохо проникают в спинномозговую жидкость (ликвор) и в жидкие среды глаза, а также в ткани простаты. Поэтому они неэффективны при системном введе- нии при менингитах и эн­цефалите, офтальмитах, простатитах, даже выз- ванных чувствительными к ним микро­организмами. При менингите и энце- фалите, вызванном чувствительными микроорга­низмами, может практико- ваться эндолюмбальное введение. Противопоказания применения Воспаление слухового нерва, нарушения функции печени и почек, вестибу- лярного аппарата.

78 Меры контроля при применении аминогликозидов Не превышать максимальные суточные дозы, если нет возможности опреде ­ лять концентрацию аминогликозидов в крови. Контролировать функцию почек до назначения аминогликозидов и затем каж ­ дые 2-3 дня путем определения креатинина сыворотки крови с расчетом кли ­ ренса креатинина. Соблюдать максимальную продолжительность терапии 7-10 дней, исключе ­ ние составляют бактериальный эндокардит до 14 дней, туберкулез до 2 мес. Нельзя назначать одновременно два аминогликозида или заменять один пре ­ парат другим, если первый аминогликозид применялся в течение 7-10 дней. Повторный курс можно проводить не ранее чем через 4-6 недель. Контролировать слух и вестибулярный аппарат ( опрос пациентов, при необхо ­ димости аудиометрия ). Меры помощи Прежде всего отмена препарата. Нарушения слуха, как правило, бывают необратимыми, тогда как функция почек постепенно восстанавливается. При развитии нервно - мышечной блокады как антидот вводят кальция хлорид.

79 Побочные действия Почки : нефротоксичешский эффект может проявляться повышенной жаждой, значи - тельным увеличением или уменьшением количества мочи, понижением клубочко - вой фильтрации и повышением уровня креатинина в сыворотке крови. Факторы риска : исходные нарушения функции почек, пожилой возраст, высокие дозы, дли ­ тельные курсы лечения, одновременное применение других нефротоксических пре - па ­ ратов ( амфотерицин В, полимиксин В, ванкомицин, петлевые диуретики, цикло - спо ­ рин ). Меры контроля : повторные клинические анализы мочи, определение креа - тини ­ на сыворотки крови и расчет клубочковой фильтрации каждые 3 дня ( при уме - ньше ­ нии этого показателя на 50% аминогликозиды следует отменить. Ототоксичность : снижение слуха, шум, звон или ощущение « заложенность » в ушах. Факторы риска : пожилой возраст, исходное нарушение слуха, большие дозы, дли - тельные курсы лечения, одновременное применение других ототоксическое пре ­ паратов. Меры профилактики : контроль слуховой функции, включая проведение аудиометрии. Вестибулотоксичнисть : нарушение координации движений, головокружение. Факторы риска : пожилой возраст, исходные вестибулярные расстройства, высокие дозы, дли - тельные курсы лечения. Меры профилактики : контроль функции вести - бу ­ лярного аппарата, включая проведение специальных проб. Нервно - мышечная блокада : угнетение дыхания вплоть до полного паралича дыха - тельных мышц. Факторы риска : исходные неврологические заболевания ( паркинсо - низм, миастения ), одновременное применение миорелаксантов, нарушение функции почек. Меры помощи : в / в введение кальция хлорида или антихолинэстеразных пре - паратов.

80 Побочные действия Нервная система: головная боль, общая слабость, сонливость, подергивание мышц, парестезии, судороги; при использовании стрептомицина возможно появление ощущения жжения, онемения или парестезий в области лица и полости рта. Аллергические реакции : сыпь и др. встречаются редко. Местные реакции : флебит при в / в введении отмечается редко. Факторы риска развития побочных реакций : Пожилой возраст. Высокие дозы. Длительное применение ( более 7-10 дней ). Гипокалиемия. Дегидратация. Поражения вестибулярного и слухового аппарата. Почечная недостаточность. Одновременный прием других нефротоксических и ототоксическое препа ­ ратов ( амфотерицин В, полимиксин В, фуросемид и др.). Одновременное введение с миорелаксантами. Миастения. Быстрое внутривенное введение аминогликозидов или их больших доз в брюшную и плевральную полость.

81 Предупреждение Беременность. Аминогликозиды проходят через плаценту и могут оказывать нефроток - сическое действие на плод. Применение у беременных возможно только по жизненным показаниям. Кормление грудью. Аминогликозиды проникают в грудное молоко в низких концентрациях. Возможное влияние на микрофлору кишечника ребенка, находяще ­ гося на грудном вскармливании. Неомицин противопоказан у женщин, кормящих грудью, поскольку отсу - тствуют данные о безопасности его использования в этот период. Другие аминогликози - ды следует применять с осторожностью. Педиатрия. При использовании повышенных доз у грудных детей наблюдается угнетение центральной нервной системы ( ЦНС ), проявлявшееся ступором, вялостью, глубоким угнетением дыхания или комой. Следует соблюдать осторожность при ис ­ пользовании аминогликозидов у недоношенных и новорожденных. В результате по ­ ниженной функции почек у них отмечается более длительный период полувыведения, что может привести к накоплению и токсическому действию аминогликозидов. Гериатрия. У пожилых людей аминогликозиды следует использовать только при невоз - можности применения менее токсичных антибиотиков. У людей пожилого возраста даже при нормальной функции почек возможно появление нарушений слуха, поэтому необхо - дим соответствующий контроль, включая проведение аудиометрии. Нарушение функции почек. В связи с тем, что аминогликозиды выводятся из организма почками в неизмененном виде, при почечной недостаточности наблюда ­ ется значительное увеличение периода их полувыведения. Необходимо рассчитывать дозы с учетом сни - жения клиренса креатинина. Неврологические заболевания. При паркинсонизме, миастении и ботулизме воз ­ растает риск развития тяжелой нервно - мышечной блокады ( для купирования приме ­ няют кальция хлорид в / в или антихолинэстеразные препараты ). При поражении VIII пар черепно - мозго - вых нервов могут развиться слуховые и вестибулярные расстрой ­ ства. Необходим соот - ветствующий контроль. Ботулизм. Возрастает риск развития тяжелой нервно - мышечной блокады ( для купирова - ния применяют кальция хлорид в в или антихолинэстеразные препараты ). Аллергия. Как правило, бывает перекрестной ко всем аминогликозидам.

82 INN, (Торговое название)Форма выпуска Амикацин р - р д / и 5% Гентамицин р - р д / и 1; 4% Канамицин р - р д / и 5% Неомицин мазь 2% Нетилмицин р - р д / и 0,01 г / мл ; 0,025 г / мл во флак. Стрептомицин пор. д / и 0,5 Тобрамицин р - р д / и 1; 4%

83 Фторхинолоны являются одной из самых распространенных и используемых групп антимикробных препаратов благодаря высокой активности в отношении широ ­ кого спектра грамотрицательных и части грамположительных возбудителей. По ко ­ личеству входящих препаратов в эту группу они уступают разве что β - лактамным антибиотикам. Историческая справка Фторхинолоны ведут « родословную » от синтетических нефторированных хинолонов, первый представитель которых – налидиксовая кислота появился в 1962 г. Узкий спектр антимикробного действия ограничил их применение преимущественно инфек - циями мочевых путей, где они использовались около четверти века. Модификация молекулы хинолина ( нафтиридина ) введением в нее атома фтора не только добавила последней уникальные антимикробные свойства, но и открыла эру фторхинолонов. Первые фторхинолоны начали использоваться в клинической практике в начале 80- х годов прошлого столетия. Понадобилось всего четверть века, чтобы они заняли одно из ведущих мест в химиотерапии инфекций самого различ ­ ного генеза и локализации. Особенности группы фторхинолонов Уникальный механизм и высокая степень бактерицидного действия. Сверхширокий спектр антибактериального действия. Хорошая фармакокинетика ( высокая биодоступность, длительный период полувыведения, все препараты кислотоустойчивы ). Медленное развитие резистентности у микроорганизмов. Наличие постантибиотического эффекта. Высокая эффективность при инфекциях любой локализации и хорошая переносимость. Возможность применения в качестве эмпирической терапии при тяжелых инфекциях в стационаре.

84 I поколение «грамотрицательные» фторхинолоны II поколение «респираторные» фторхинолоны III поколение « респираторные » + « антианаеробные » фторхинолоны Норфлоксацин Офлоксацин Ципрофлоксацин Левофлоксацин Спарфлоксацин Моксифлоксацин

85 Фармакокинетика Фторхинолоны хорошо всасываются в ЖКТ с достижением максимума концен­трации в средах организма в первые 3 ч. и циркуляцией в них в терапевтических кон­центрациях 5-10 ч., что позволяет их назначать 2 раза в сутки. Прием пищи замедляет всасывание, но не влияет на его полноту. Биодоступность фторхинолонов при приеме внутрь дос- тигает %. Исключением является только норфлоксацин с био­доступностью %. Фторхинолоны хорошо проникают в различные ткани организма, создавая кон­ центрации близкие к сывороточным или превышающие их. Это обусловлено их физи­ ко-химическими свойствами: высокой липофильностью и низким связыванием с бел­ ками. В тканях ЖКТ, мочеполовых и дыхательных путей, почек, синовиальной жид­ кости их концентрация составляет более 150 % по отношению к сывороточной, пока­ затель проникновения фторхинолонов в мокроту, кожу, мышцы, матку, воспалитель­ ную жидкость и слюну составляет %, а в спинно-мозговую жидкость, жир и ткани глаза – менее 50 %. Фторхинолоны хорошо проникают не только в клетки человеческого организма (полиморфноядерные нейтрофилы, макрофаги, альвеолярные макрофаги), но и в клетки микроорганизмов, что имеет важное значение при лечении инфекций с внут - риклеточной локализацией микробов. Элиминация фторхинолонов в организме осуществляется почечным и внепочеч- ным (биотрансформация в печени, экскреция с желчью, выведение с фекалиями и др.) путем. Почти полностью почечным путем выводится офлоксацин и ломефлоксацин, преимущественно внепочечными механизмами пефлоксацин и спарфлоксацин; дру­ гие препараты занимают промежуточное положение.

86 Фармакодинамика В основе механизма действия фторхинолонов лежит угнетение ДНК - гиразы или топоизомеразы IV микробов, что объясняет отсутствие перекрестной резистентности с другими классами антимикробных препаратов. Резистентность к фторхинолонам развивается относительно медленно. Она связана с мутациями генов, кодирующих ДНК - гиразу или топоизомеразу IV, а также с нарушением их транспорта через поры новые каналы во внешней клеточной мембране микроба или выведением из него пу ­ тем активации белков выброса. Спектр антимикробного действия фторхинолонов охватывает аэробных и ана ­ эробных бактерий, микобактерии, хламидии, микоплазмы, риккетсии, борелии и не ­ которые простейшие. Фторхинолоны имеют естественную активность в отношении грамотрицательных бактерий семейств Enterobacteriaceae (Citrobacter, Enterobacter, Escherichia coli, Klebsiella, Proteus, Providencia, Salmonella, Shigella, Yersinia), Neisseriae (gonorrhoeae, meningitidis), Haemophilus и Moraxella, высокоактивны в отношении легионелл, мико ­ плазм и хламидий, а также проявляют, хотя и меньшую, активность к неферменти ­ рующим грамотрицательным бактериям, грамположительным коккам, микобактериям и анаэробам. Разные фторхинолоны по - разному действуют как на разные группы, так и отдельные виды микробов. К фторхинолонам I поколения малочувствительны большинство стрептококков ( в частности пневмококк ), энтерококки, хламидии, микоплазмы. Не действуют они на спирохеты, листерии и большинство анаэробов. Фторхинолоны II поколения по сравнению со I поколением обладают более высокой актив - ностью к пневмококкам ( включая пенициллинорезистентные ) и атипичным возбудителям ( хламидии, микоплазмы ). Фторхинолоны III поколения по антипневмококковой активности и действию на атипичных возбудителей превосходят препараты предшествующих поколений, пока ­ зывая также высокую активность против неспорообразующих анаэробов, благодаря чему применяются также при интраабдоминальных и тазовых инфекциях, причем даже в виде монотерапии.

87 Показания к применению Инфекции верхних дыхательных путей : синусит, особенно вызванный поли - резистентнымы штаммами, злокачественный наружный отит. Инфекции нижних дыхательных путей : обострение хронического бронхита, внебольничная и нозокомиальная пневмония, легионеллез. Кишечные инфекции : шигеллез, брюшной тиф, генерализованный сальмо ­ неллез, иерсиниоз, холера. Сибирская язва. Интраабдоминальные инфекции. Инфекции органов малого таза. Инфекции мочевыводящих путей ( цистит, пиелонефрит ). Простатит. Гонорея. Инфекции кожи, мягких тканей, костей и суставов. Инфекции глаз. Менингит, вызванный грамотрицательной микрофлорой ( ципрофлоксацин ). Сепсис. Бактериальные инфекции у пациентов с муковисцидозом. Нейтропеническая лихорадка. Туберкулез ( ципрофлоксацин, офлоксацин и ломефлоксацин в комби ­ нированной терапии при лекарственноустойчивом туберкулезе ). Норфлоксацин, с учетом особенностей фармакокинетики, применяется только при кишечных инфекциях, инфекциях мочевыводящих путей и простатите.

88 Показания к применению Трудно назвать клиническую практику, где бы ни использовались фторхинолоны. Основным показанием для их назначения является микробная инфекция. Не имеет значения, идет речь об инфекции мочеполовой системы, пищеварительного тракта, органов дыхания и кровообращения ( от эндокардита до сепсиса ), ЦНС, ЛОР - органов, глаз и т. д. Их используют при нейтропении, туберкулезе, других микобакте ­ риозах, лепре, хирургических и гинекологических операциях, где они применяются для профилактики микробной инфекции во время инвазивных вмешательств. Важное преимущество фторхинолонов – высокая эффективность монотерапии инфекций, вызванных широким спектром аэробных грамотрицательных бактерий и возбудителями с внутриклеточной локализацией. Однако при микобактериозах, аэробно - анаэробных и стрептококковых ( из стрептококков различных групп ) инфек ­ циях их необходимо исполь - зовать только в схемах комбинированной терапии. Сле ­ дует помнить, что фторхинолоны не показаны при энтерококковой инфекции, протозойных заболеваниях, микозах, вирусной инфекции, сифилисе и некоторых других состояниях. Фторхинолоны I поколения из - за невысокой природной активности к грамположитель - ным микробам, прежде всего Streptococcus pneumoniae, не рекомендуются для лечения внебольничных респираторных инфекций. Напротив, фторхинолоны II и III поколений помимо высокой антимикробной активности характеризуются свобод ­ ным проникновением в неклеточные и клеточные структуры дыхательных путей, бла ­ годаря чему их концентрации здесь оказываются выше, чем в сыворотке крови, что позволи - ло рекомендовать их для лечения респираторных инфекций. В связи с этим они нашли широкое применение в лечении внебольничной пневмонии, обострений ХОЗЛ и ост - рых синуситов.

89 Показания к применению Фторхинолоны считают одними из наиболее надежных средств лече ­ ния пациентов с тяжелой внебольничной пневмонией, включая госпитализированных в отделения реанимации и интенсивной терапии. При этом они также эффективны при лечении инфекций ЛОР - органов, мочевых путей, пищеварительного тракта, мяг ­ ких тканей, костей и суставов, кожи и др. Высокая востребованность фторхинолонов II и, особенно, III поколений в со ­ временной клинике обусловлена ростом резистентности к антибиотикам наиболее частых возбу - дителей микробных заболеваний и увеличением доли атипичных пато ­ генов ; ограни - ченным числом антимикробных препаратов с высокими фармакокине ­ тическими хара - ктеристиками, а также недостатком высокоэффективных и безопасных антимикроб - ных препаратов, назначаемых в режиме монотерапии. Кроме того, фторхинолоны II и III поколений имеют бактерицидную активность с пост - антибиотическим действием и характеризуются длительной циркуляцией в ор ­ ганизме с большим периодом полувыведения. Благодаря этому они назначаются всего 1 раз в сутки, что весьма удобно на практике. Наличие в дополнение к пероральным еще и инъекционных форм дает возмож ­ ность формирования ступенчатых схем их использования при инфекциях самой раз ­ личной степени тяжести. Согласно современным рекомендациям естественным счи ­ тается быстрый перевод пациента с внутривенного введения антимикробных препа ­ ратов на пероральный. Оптимальными здесь как раз и является фторхинолоны II и III поко - лений, обладающие при всех прочих необходимых условиях и доказанной эффек - тивностью.

90 Противопоказания применения Для всех хинолонов : Аллергическая реакция на препараты группы хинолонов. Дефицит глюкозо -6- фосфатдегидрогеназы. Беременность. Дополнительно для всех фторхинолонов : Детский возраст. Кормление грудью. Предупреждение Аллергия. Перекрестная ко всем препаратам группы хинолонов. Педиатрия. Фторхинолоны не рекомендуется назначать детям и подросткам, несмотря на существующий клиничешский опыт применения в педиатрии, не подтвердившего риск повреждения костно - суставной системы. Допускается назначение детям только по жизненным показаниям ( обострение инфекции при муковисцидозе ; тяжелые инфек ­ ции различной локализации, вызванные полирезистентнимы штаммами бактерий ; инфекции при нейтропении ). Гериатрия. У пожилых людей увеличивается риск разрыва сухожилий при применении фторхинолонов, особенно в сочетании с ГКС.

91 Противопоказания применения Заболевания ЦНС. Не рекомендуют приме­нять пациентам с судорожным синдромом в анамнезе. Риск развития судорог повы­шается у больных с нарушениями мозгового кровообращения, эпилепсией и паркин­сонизмом. Нарушение функции почек и печени. Дозы фторхино­лонов при тяжелой почечной недостаточности подлежат коррекции. Побочные эффекты Фторхинолоны в большинстве случаев хорошо переносятся как при приеме внутрь, так и внутривенном введении. Побочные эффекты наблюдаются редко, но если возникают, то чаще со стороны пищеварительного тракта и центральной нерв ­ ной системы. В первом случае это тошнота, рвота, диарея, изжога, боль, нарушения вкуса, запоры, диспепсия, глоссит, стоматит, кандидоз и другие. Во втором голово ­ кружение, головная боль, нарушение сна, парестезии, тремор, судороги, нарушения слуха, нервозность, сновидения. При использовании фторхинолонов, особенно это касается II, III поколений, ре ­ комендуется также контролировать длину интервала QT и не назначать их пациентам с его удлинением, а также при лечении антиаритмическими лекарственными средст ­ вами, его удлиняющими. Возможны аллергические реакции в виде зуда, сыпи, ангио ­ невротического отека, фотосен - сибилизации. Некоторые пациенты могут давать реакции в виде озноба, лихорадки, боли в спине и груд - ной клетке, периферических отеков, диспноэ, фарингита, потливости, ди ­ зурии, гематурии, вагинального кандидоза. Есть сообщения об отдельных случаях разрыва сухожилий скелетных мышц ( главным образом это касается пожилых пациентов, принимающих стероидные пре ­ параты ). У пациентов с нарушениями углеводного обмена, прежде всего с сахарным диабетом, при почечной недостаточности, а также у лиц старческого возраста вместо фторхинолонов III поколения рекомендуется использовать антимикробные препараты других групп.

92 INN, (Торговое название)Форма выпуска Левофлоксацин табл. 0,5 Моксифлоксацин табл. 0,4 Норфлоксацин табл. 0,4 Офлоксацин (Флоксал) табл. 0,2 Спарфлоксацин табл. 0,2 Ципрофлоксацин табл. 0,25

93

94