Антибиотики в нейрореаниматологии Царенко С.В.. Две задачи антибиотикотерапии Тактическая – вылечить конкретного больного Стратегическая – предупредить. - презентация

1 Антибиотики в нейрореаниматологии Царенко С.В.

2 Две задачи антибиотикотерапии Тактическая – вылечить конкретного больного Стратегическая – предупредить формирование полирезистентной микрофлоры «Нейрореанимация – чашка Петри для выращивания резистентной флоры»

3 Центральное противоречие АБ терапии – антибиотики широкого спектра Широкий спектр антибактериальной терапии – путь к спасению одного больного и угроза для сотен других PRO: Первичная неэффективная АБ терапия увеличивает летальность в 3 раза CONTRA: Использование комбинаций АБ и АБ широкого спектра ведет к формированию полирезистентной микрофлоры

4 Парадоксально, но факт… Чем больше выживает больных в остром периоде ЧМТ или инсульта......тем больше их умирает от септических осложнений из-за нарастающей резистентности микрофлоры данного отделения реанимации

5 Парадоксально, но факт… Чем ниже уровень здравоохранения, чем меньше актуальность проблемы В Европе ситуация хуже, чем в России

6 Инфекции – смерть современной медицины Нарастающая полирезистентность микрофлоры – появление мульти- и панрезистентных штаммов: MRSA, VRSA, VRE ESBL – штаммы E.coli, Klebs.pneum, Enterobacter KPC – Ps.auerog., Acinetobacter

7 Снижение числа инфекций Оргмеры: чем дольше больной ожидает операции в стационаре, тем больше инфекций Кислород: послеоперационный СРАР и оксигенотерапия (70-80%-ный О 2 ) снижает число пневмоний и хирургических инфекций Рестриктивная тактика гемотрансфузий Мероприятия асептики Рациональная антибиотикотерапия

8 Способы решения проблемы Экстенсивный – новые и хорошо забытые старые АБ Интенсивный – повышение эффективных доз (фармакокинетика и фармакодинамика) и ротация

9 Проблемные микроорганизмы метициллин – и ванкомицин - резистентные золотистые стафилококки – MRSA, VRSA оба энтерококка: Enterococcus faеcalis et faеcium, которые становятся резистентными к ванкомицину (VRE), линезолиду, кубициду Enterobactericea, в составе клебсиеллы, кишечной палочки и цитробактера (ESBL – extended spectrum beta lactamasae – продуценты и карбапенемазо – продуценты) неферментирующие бактерии: полирезистентные Ps. aurogenosa и Acinetobacter Candida spp., резистентные к флуконазолу

10 Резистентность, связанная с неадекватной антибиотикотерапией Клинический и экономический ущерб резистентности P aeruginosa в когорте госпитализированных пациентов (N=489) Появление резистентных P. aeruginosa привело к: Росту числа случаев неадекватной терапии Росту летальности в 3,1 раза Удлинение госпитализации в 2,1 раза Дополнительные расходы 7340 долл. США Carmeli Y. Arch Intern Med

11 Экстенсивный путь

12 Рабочая классификация Бета-лактамы Пенициллины Цефалоспорины Карбапенемы Фторхинолоны Аминогликозиды Отдельные АБ

13 Бета-лактамы Пенициллины – амоксициллин, пиперациллин *, тикарциллин * Цефалоспорины Цеф 1 – цефазолин Цеф 2 – цефокситин Цеф 3 – цефотаксим *, цефтриаксон *, цефоперазон * *, цефтазидим * * * Цеф 4 – цефепим * * * Карбапенемы – имипинем * *, меропенем * * *, эртапенем, дорипинем * * * Грам +Грам - Активность против Ps.aerugenosae * Активность против MRSA* Активность против Enterobactericea*

14 Аминогликозиды Амг 1 – не используют Амг 2 – тобрамицин *, гентамицин * Амг 3 – амикацин * *, нетилмицин * * Амг 4 - исепацин * * * Активность против MRSA* Активность против Ps.aerugenosae * Активность против Enterobactericea*

15 Фторхинолоны Фтх 1 – норфлоксацин Фтх 2 - офлоксацин * *, пефлоксацин * *, ципрофлоксацин * * Фтх3 – левофлоксацин * * * Фтх 4- «респираторные» Фтх: гатифлоксацин, спарфлоксацин и др. Активность против MRSA* Активность против Ps.aerugenosae * Активность против Enterobactericea*

16 Отдельные АБ Ванкомицин * * Полимиксин * * * Бисептол * + активен против Sternotrophomonas malt. Рифампицин * Левомицетин * Активность против MRSA* Активность против Ps.aerugenosae * Активность против Enterobactericea*

17 Новые антибиотики Против Грам+ Линезолид (зивокс) * * Эртапенем Кубицин * * Активность против MRSA*

18 Новые антибиотики Теория: бета-лактамазы разрушают цефалоспорины и пенициллины Цефаперазон+сульбактам * *(ингибитор бета-лактамаз) Сульперазон, Сульперацеф Амоксициллин + клавуланат * *– Амоксиклав, Аугментин Тикарциллин + клавуланат – Тиментин * * Пиперациллин + тазобактам – Тазоцин * * Активность против Enterobactericea* Активность против Ps.aerugenosae *

19 Новые антибиотики Гликоциклины Похожи на тетрациклины - те же побочные эффекты Первый представитель гликоциклинов – тигацил (тигециклин, Tigecyclin) * * Хороший спектр антимикробной активности: все анаэробы, MRSA, VRE (включающий оба Enterococcus – faecium et faecalis), E.coli, Klebsiella (включая EBSL – продуценты) Активен против Sternotrophomonas, микроорганизма, природно устойчивого даже к карбапенемам. Несмотря на активность против Acinetobacter, препарат не действует на Ps. aurogenosa Плохо проникает в легочную ткань!!! Активность против Enterobactericea* Активность против MRSA*

20 Новые антибиотики Новый цефалоспорин – цефтобирол (Сeftobirol) * *, активный против MRSA и E.faecalis. По отношению к Грам-минус флоре его активность похожа на цефалоспорины III поколения Новый карбапенем (дорипенем) * * - аккумулирует преимущества имипенема и меропенема. Sternotrophomonas устойчива к дорипенему! Активность против Enterobactericea* Активность против MRSA* Активность против Ps.aerugenosae *

21 Новые антибиотики Разработка новых антибиотиков идет также путем усовершенствования старых препаратов: рифампицин – рифапентин ванкомицин – полусинтетические гликопептиды виржиамицин - полусинтетические стрептограмины имипенем - новые карбапенемы и тринемы Выход на рынок антибиотиков, активных против Грам+ флоры: Daptomycin (Кубицин), Oritavancin, Dalbavancin, а также представителя группы фторхинолонов широкого спектра – Sitafloxacin.

22 «Старые антибиотики» Полимиксин В * * против неферментирующих Грам – минус бактерий – не такой токсичный, как считали ранее, нуждается в нагрузочной дозе (до 8 г) Сочетание полимиксина с рифампицином против карбапенем – устойчивой Kl. Pneumonia Специальная форма полимиксина В, «прикрепленная» к сорбенту (торамиксин) для абсорбции LPS Активность против Ps.aerugenosae * Активность против Enterobactericea*

23 Забытые антибиотики Фосфомицин (Урофосфабол) * * : уросептик аддитивный эффект с бета-лактамами, аминогликозидами, фторхинолонами, ванкомицином ото- и нефропротективные свойства хорошо проникает через воспаленный ГЭБ проникает в биопленки иммуномодулятор и антиаллергический препарат практически не развивается резистентности Активность против MRSA* Активность против Ps.aerugenosae *

24 Интенсивный путь Для начала разберемся в микробиологии и фармакологии… ….или зачем реаниматологу минимальная подавляющая концентрация?

25 Свойства микроорганизмов Учет природной устойчивости Учет приобретенной устойчивости

26 Учет природной устойчивости Грам+ флора устойчива к Цеф 3 Синегнойная палочка устойчива к большинству пенициллинов и цефалоспоринов (исключения – тикарциллин, пиперациллин, цефтазидим, цефепим, цефоперазон) MRSA устойчивы ко всем! бета-лактамам

27 Учет приобретенной устойчивости Устойчивость Enterobactericea к любому Цеф3 предполагает неэффективность остальных цефалоспоринов (кроме цефепима и цефокситина) Устойчивость Ps. aerugenosae к одному из антисинегнойных препаратов не предполагает устойчивости к другим Неэффективность одних аминогликозидов и фторхинолонов не предполагает неэффективности других препаратов этих групп Повторное использование некоторых антибиотиков у того же больного возможно! (эффект de ja vu аминогликозидов и карбапенемов)

28 Определение МПК методом серийных разведений (1 этап) Минимальная подавляющая концентрация (МПК), или minimal inhibitory concentration (MIC) – это самая низкая концентрация антибиотика, выражаемая в мкг/мл, при которой полностью подавляется видимый рост микроорганизма.

29 Оценка полученной величины МПК (2 этап) Полученную МПК сравнивают со стандартом – предельными МПК антибиотика в отношении данного микроорганизма, установленными международной организацией химиотерапевтов В англоязычной литературе предельное значение МПК называется breakpoint («точка перелома»)

30 Оценка полученной величины МПК (2 этап) Две стандартные точки перелома – верхний и нижний брейкпойнты. Величины брейкпойнтов МПК учитывают примерную концентрацию антибиотика в плазме при введении рекомендуемых производителем доз Если для подавления роста тестируемого микроорганизма необходимы концентрации антибиотика, меньшие или равные нижнему брейкпойнту МПК, то он считается чувствительным к данному антибактериальному препарату «S» Если величина МПК находится между нижним и верхним брейкпойнтом, то чувствительность – промежуточная «I» Если МПК превышает верхний брейкпойнт, то микроорганизм считается устойчивым к данному антибиотику «R»

31 Обычная клиническая практика – дискодиффузионный метод Приблизительная оценка МПК тестируемого микроорганизма величине верхнего и нижнего брейкпойнтов 1.Большая зона подавления роста – «S» 2.Умеренная зона подавления роста – «I» 1.Нет зоны подавления роста – «R»

32 1 предварительный вывод Понятие чувствительности и устойчивости микроорганизма чаще всего условное (как договорились…) Разные микроорганизмы могут иметь разные МПК

33 Микробный «пейзаж» нейрореанимации НИИ скорой помощи им. Н.В.Склифосовского (2004)

34 Аминогликозиды и Грам (-) ALL Pseud.aur Acinetob.baum R S R R R S S S

35 Фторхинолоны ALL R S

36 Меропенем ALL Pseud.aur Acinetob.baum RS

37 «Антистафилококковые» АБ R S

38 2 предварительный вывод Если повысить МПК in vivo, то эффективность АБ- терапии возрастет

39 Суть проблемы интенсификации – повысить концентрацию АБ в тканях макроорганизма Неправильные режимы введения и низкие дозы АБ Неэффективность лечения Полирезистентная флора Недостаточная МПК (MIC)

40 Что делать? Безопасное увеличение концентрации антибиотиков! Учет фармакокинетических свойств Повышение суточных доз

41 Учет фармакокинетических свойств При наличии постантибиотического эффекта : С max /MIC (AUC/MIC) Аминогликозиды гентамицин – 480мг 1р/сут, амикацин – 2,5 г 1р/сут Фторхинолоны (1 р/сут) таваник – 1500 мг 1 р/сут таривид – мг 1р/сут

42 Clyde I. Miyagawa. Aminoglycosides in the Intensive Care Unit: An Old Drug in a Dynamic Environment // New Horizons 1993; 2: C CONCENTRATION (mg/dL) Нефротоксический эффект (впадина) Концентрация гентамицина при разном режиме введения суточной дозы: трехкратном и однократном. Нефротоксичекий эффект зависит от времени поддержания концентрации выше впадины (обозначена горизонтальной линией) По оси абсцисс – время, по оси ординат – концентрация антибиотика. В мг/100мл

43 Учет фармакокинетических свойств Без постантибиотического эффекта: бета-лактамы, ванкомицин время-зависимый эффект (time-dependent) – %T>MIC Частое введение, длительная инфузия MIC

44 Карбапенемы – самые эффективные антибиотики!! ???? Лучший АБ спектр (в недавнем прошлом) «Time- dependent effect» в сочетании с небольшим постантибиотическим Нагрузочный болюс + длительная инфузия ОГРАНИЧЕННОЕ ВРЕМЯ ХРАНЕНИЯ ПОСЛЕ РАЗВЕДЕНИЯ!!! (охлаждение шприца?). %T>MIC >40% - бактериостатический эффект %T>MIC >70% - бактерицидный эффект

45 Очень важно при использовании карбапенемов… Не потерять темпа в соревновании с микроорганизмами - предупредить формирование резистентности… Для этого…

46 Меропенем – длительная инфузия Mattoes HM, Kuti JL, Drusano GL, Nicolau DP. Optimizing antimicrobial pharmacodynamics: Dosage strategies for meropenem. Clinical Therapeutics 2004;26(8): МПК1 МПК2

47 Концентрация в плазме дорипрекса (500 мг в/в) каждые час и 4 часа

48 Не надо всем Карбапенемы – не замена асептике Карбапенемы– не прикрытие незнания «своей» микрофлоры Карбапенемы– не панацея, а препараты выбора при септическом шоке, тяжелом панкреонекрозе, нозокомиальном менингите УВЫ: массовый рост бактерий, продуцентов карбапенемаз!!!

49 Повышение суточных доз !? Контроль и профилактика побочных эффектов : лабораторный мониторинг, инфузионная терапия мл/кг)

50 Проникновение в ткани Плохое: ванкомицин, тигацил и аминогликозиды – в паренхиму легких Повышенное по сравнению с другими АБ: ванкомицин, зивокс, фосфомицин – через ГЭБ кубицин – мягкие ткани линкомицин – в кости В целом проницаемость тканей увеличивается при воспалении

51 Эффективность in vivo (нестандартные режимы) при «неэффективности» in vitro Нестандартные режимы АБ Всего больных Эффект in vitro Эффект in vivo Гентамицин мг 1р/сут 264 (15%)21 (88%) Амикацин 2,5-3 г 1р/сут123 (25%)11 (92%) Офлоксацин (таривид) мг 3р/сут 122 (17%)6 (50%) Левофлоксацин (таваник) 500 мг 3р/сут 198 (42%)18 (95%) Ципрофлоксацин 1000 мг 2р/сут 61 (17%)

52 Какие еще возможны решения, кроме интенсивных и экстенсивных ? Организационные!

53 Ротация антибиотиков – четыре линии защиты 1 линия – стартовая 2 линия – основная З линия – «Грам-» резерв и (или) «Грам+» резерв Эскалация Деэскалация

54 Возможная схема ротации 1)Цефазолин 2)Фторхинолон 3)Максипим + бисептол 1)Цефазолин 2)Амикацин 3)Сульперазон + зивокс 1)Цефазолин 2) Амиказин +фторхинолон 3)Меронем+ванкомицин

55 4 тактики антибиотикотерапии Профилактическая (плановые операции в non- emergency hospital ) – не путать профилактику и лечение!!! Эскалация (больные без начальных признаков ГСО, тяжесть состояния которых не предполагает улучшения в течение ближайших недель) – все реже и все уже спектр стартовых АБ Деэскалация (больные с явными признаками ГСО, угрожающими жизни) – все чаще и все меньше возможностей Рестрикция (больные с быстрым восстановлением сознания, без явных признаков ГСО, а также «выздоравливающие больные»?)

56 Эффективная АБ-терапия - эмпирическое назначение антибиотиков Эмпирический - это не «назначенный случайно». Эмпирический – это «назначенный на основании опыта». Тактика АБ-терапии - на основании клинической картины и мониторинга микрофлоры данного отделения реанимации!!!

57 Карбапенемы и деэскалация Цеф 3 и карбапенемы – мощные индукторы синтеза БЛРС Однако карбапенемы к воздействию БЛРС устойчивы Вывод: после Цеф 3 применять карбапенемы можно, а после карбапенемов - Цеф3 нельзя!

58 Меньше антибиотиков? Неинфекционная причина SIRS Ограничить, по-возможности, использование препаратов широкого спектра Не затягивать сроки АБ терапии Не забыть про неклостридиальный колит!

59 Антигрибковые антибиотики? Нет иммунодефицита – не нужны антигрибковые препараты!!!

60 Заключение Или что делать, когда в анализе из баклаборатории нет буковок «Ч» и «S»

61 Пути повышения эффективности АБ- терапии Выбор тактики (ЕЕЕ или EED) Контроль микрофлоры отделения Повышение МПК за счет новых доз и новых режимов введения Ротация АБ Новые и «забытые» АБ Ограничение использования АБ «Странные» методы лечение: диоксидин?

62 Пути повышения эффективности АБ- терапии Резкое расширение к использованию комбинаций АБ для снижения вероятности спонтанных мутаций проблемных микроорганизмов (не для расширения спектра действия!!!) Напр. меронем с полимиксином полимиксин с рифампицином карбапенем с аминоргликозидом

63 Take home message Использование принципов фармакокинетики и фармакодинамики (длительные инфузии β-лактамов и ванкомицина, большие однократные дозы аминогликозидов и фторхинолонов) Максимально допустимые дозы АБ Снижение частоты использования карбапенемов (защищенные цефалоспорины и пенициллины, полимиксин), ванкомицина и зивокса (тигециклин) «Защита последней линии защиты» – полимиксина: только в сочетании с рифампицином, нагрузочные дозы полимиксина Полихимиотерапия проблемных микроорганизмов (напр. сочетание полимиксина с тиенамом, меронема с амикацином)