ОСНОВНЫЕ ПОНЯТИЯ КЛИНИЧЕСКОЙ ФАРМАКОЛОГИИ. к.м.н., доцент Городецкий В.В. - презентация

1 ОСНОВНЫЕ ПОНЯТИЯ КЛИНИЧЕСКОЙ ФАРМАКОЛОГИИ. к.м.н., доцент Городецкий В.В.

2 КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ может быть определена как наука, изучающая взаимодействие лекарственного средства с организмом здорового и больного человека. Предметом клинической фармакологии является лекарство в условиях клинической практики

3 «ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО (лекарство, лекарственный препарат) - это фармакологическое средство, разрешенное уполномоченным на то органом соответствующей страны в установленном порядке к приме­нению для лечения, профилактики или диагностики заболеваний человека или животного». Под понятием «клиническая значимость эффекта» понимается соотношение выраженности данного эффекта с силой других, в том числе и побочных, эффектов в сравнении с аналогичным соотношением у других имеющихся лекарств, обладающих подобным действием.

4 Предмет и содержание клинической фармакологии фармакодинамика фармакокинетика побочное действие лекарств взаимодействие лекарств фармакогенетика фармакоэкономика медико-юридические и деонтологические аспекты апробации лекарственных средств

5 Фармакодинамика – спектр фармакологических эффектов лекарственного средства («вторичная фармакологическая реакция») и механизмы действия, через которые эти эффекты опосредуются («первичная фармакологическая реакция»), то есть изменения в определенных функциях организма, возникающие под влиянием фармакологически активного вещества.

6 Механизмы действия лекарственных препаратов Влияние на рецепторы Влияние на активность ферментов Влияние на различные компоненты клеточных мембран Прямое взаимодействие с химическими соединениями и включение в крупные молекулы Нарушение метаболизма в клетках

7 Фармакокинетика – изменения концентрации лекарственных веществ в средах организма здорового и больного человека, а также механизмы, посредством которых осуществляются эти изменения. Фармакокинетический цикл состоит из: поступления лекарства в организм, его распределения в различных средах, связывания с белками крови (тесно примыкающего к распределению и часто рассматриваемого вместе с ним), элиминации, складывающейся из биотрансформации и выведения.

8 МЕХАНИЗМЫ АБСОРБЦИИ (ВСАСЫВАНИЯ) пассивная диффузия – прохождение низкомолекулярных соединений через биологические мембраны по градиенту концентрации фильтрация (конвекционный транспорт) – прохождение молекул лекарственного вещества через поры мембран активный транспорт – прохождение молекул лекарственного вещества через биологические мембраны с участием транспортных систем и потреблением энергии, может протекать против градиента концентрации (характерны избирательность, конкуренция за носитель и «насыщаемость») облегченный транспорт – подобен активному транспорту, но не сопровождается потреблением энергии пиноцитоз – сходен с фагоцитозом

9 ФАКТОРЫ, ОПРЕДЕЛЯЮЩИЕ АБСОРБЦИЮ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ А. Относящиеся к веществу размер молекулы липо/гидрофильность наличие/отсутствие электрического заряда зависимость заряда от рН среды создаваемый веществом уровень рН Б. Относящиеся к организму площадь всасывающей поверхности рН среды степень гидратации и гемоконцентрации состояние микроциркуляции

10 Эффект первого прохождения через печень или ''пресистемная элиминация'' Лекарственное вещество Просвет кишечника Системный кровоток Нитроглицерин10-15%

11 БИОДОСТУПНОСТЬ отражает ту часть дозы, которая достигла системного кровотока, измеряется в процентах и зависит от: состояния пациента (шок) наличия портальной гипертензии дозы препарата характеристик лекарственного вещества формы лекарственного вещества (раствор, суспензия, таблетка, таблетка в оболочке и т.д.) взаимодействия с пищей

12 Определение биодоступности осуществляется с помощью сопоставления AUC, определяемой при введении одной и той же дозы внутривенно и другим путем. При этом биодоступность при внутривенном введении принимается за 100%. Концентрация AUCв/вAUCвнутрь Время 00 СИСТЕМНАЯ БИОДОСТУПНОСТЬ = 100(AUCВнутрь/AUCВ/В)%

13 СВЯЗЫВАНИЕ С БЕЛКАМИ КРОВИ Лекарства Лекарства + АЛЬБУМИН ГЛОБУЛИН ЛИПОПРОТЕИДЫ 1-КИСЛЫЙ ГЛИКОПРОТЕИД ФОРМЕННЫЕ ЭЛЕМЕНТЫ КРОВИ

14 РАСПРЕДЕЛЕНИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ В ОРГАНИЗМЕ зависит от ряда физиологических и фармакологических факторов. К физиологическим факторам относят: интенсивность регионарного кровотока в физиологических условиях; проницаемость мембран и соответствующих барьеров (например, гематоэнцефалического, плацентарного) для данного вещества в норме и при патологии; нарушения гемодинамики и микроциркуляции при стрессе, шоке, хронической сердечной недостаточности, в результате чего уменьшается кровенаполнение интенсивно снабжаемых кровью органов; наличие в полостях застойных и воспалительных выпотов, в которых способны накапливаться гидрофильные лекарственные вещества.

15 К фармакологическим факторам относят: факторы, от которых зависит способность вещества к абсорбции (преодоление биологических барьеров в процессе распределения происходит по тем же законам, что и при всасывании); сродство вещества к определенным тканям, что обеспечивает преимущественное накопления лекарства в них.

16 Наивысшие концентрации лекарства далеко не всегда наблюдаются в органах, где проявляется основной фармакологический эффект, поскольку, накопившись в ткани или органе, вещество может: связаться со специфическими мишенями, что и определяет эффект; связаться с неспецифическими мишенями (обычно с белками тканей); остаться в свободной растворенной форме; подвергнуться биотрансформации; реабсорбироваться в кровоток в неизмененном виде; экскретироваться в неизмененном виде (например, с грудным молоком).

17 УРОВНИ ПЛАЗМЕННОЙ КОНЦЕНТРАЦИИ: концентрация, при которой лечебный эффект развивается у половины испытуемых, принимается за МИНИМАЛЬНЫЙ ТЕРАПЕВТИЧЕСКИЙ УРОВЕНЬ (МТУ); концентрация, при которой отмечаются первые проявления токсического побочного действия, называется МИНИМАЛЬНОЙ ТОКСИЧЕСКОЙ КОНЦЕНТРАЦИЕЙ (МТК); концентрации между МТУ и МТК составляют ТЕРАПЕВТИЧЕСКИЙ ДИАПАЗОН; середина терапевтического диапазона считается СРЕДНЕЙ ТЕРАПЕВТИЧЕСКОЙ КОНЦЕНТРАЦИЕЙ, к созданию и поддержанию которой стремятся при лекарственной терапии; отношение верхней границы терапевтического диапазона к нижней (МТК/МТУ) служит показателем безопасности препарата и называется ТЕРАПЕВТИЧЕСКОЙ ШИРОТОЙ.

18 ЭЛИМИНАЦИЯ БиотрансформацияВыведение в неизмененном виде

19 В реакциях биотрансформации можно выделить два этапа (две фазы), каждый из которых может иметь и самостоятельное значение: Реакции I фазы (несинтетические) окисление – гидроксилирование, дезалкилирование, дезаминирование и др. восстановление – азогруппы, нитрогруппы, дегидрогенизация и др. гидролиз – эфирный, амидный Реакции II фазы (синтетические) – конъюгация с: остатками неорганических и органических кислот, включая аминокислоты – серной, уксусной (ацетилирование), глюкуроновой, глутаминовой, глицином, глутатионом метильными группами (метилирование) молекулами воды

20 Главная окисляющая система организма - система изоферментов цитохрома Р450: ее наибольшая активность отмечается в печени; она связана с эндоплпзматическим ретикулумом (эндоплазматическая или микросомальная система); может биотрансформировать практически все известные химические соединения; возможность биотрансформировать практически все известные химические соединения; способность связывать молекулярный кислород; высокая индуктивность (повышение активности фермента под влиянием внешних факторов).

21 Пути введения лекарственных препаратов ЭНТЕРАЛЬНЫЙ ПУТЬ оральный сублингвальный, трансбукальный ректальный в любой отдел кишечной трубки с помощью зондов или фистул ПАРЕНТЕРАЛЬНЫЙ ПУТЬ внутрисосудистый подкожный внутримышечный аппликационный ингаляционный и др.

22 ЭКСКРЕЦИЯ ЧЕРЕЗ ПОЧКИ ЧЕРЕЗ ЖКТ а) часть дозы, не всосавшаяся в ЖКТ (в неизмененном виде), б) неизмененное вещество и (чаще) его дериваты, секретированные печенью в желчь и экскретированные с желчью в просвет кишки, в) часть дозы, биотрансформировавшаяся в желудке и кишечнике (в виде дериватов), г) неизмененное вещество или его дериваты, экскретированные стенкой желудка или кишки. а) гидрофильные молекулы, б) полярные молекулы

23 Под клиренсом (Cl общ. ) понимают объем крови (плазмы, сыворотки), полностью освобождаемый от определенного вещества за единицу времени. Этот показатель важен для расчета поддерживающей дозы (D поддерж. ) трудно управляемых лекарств: D поддерж. = C SS Cl общ где C SS – равновесная концентрация

24 Период полуэлиминации – Т1/2 (период полувыведения, период полужизни) время, за которое плазменная концентрация вещества снижается в 2 раза. он выражает связь между объемом распределения и клиренсом и зависит от обоих; при повторном приеме препарата в одной и той же дозе через более или менее одинаковые промежутки времени, соизмеримые с периодом полуэлиминации, C SS достигается через 5-7 Т1/2

25 ПОБОЧНОЕ ДЕЙСТВИЕ ЛЕКАРСТВ – ''любая вредная и нежелательная для организма реакция'' (по определению ВОЗ). развиваются у 4-29% лиц, принимающих лекарства; служат причиной 2-3% обращений к врачу, и до 5% госпитализаций, а в 3% случаев требуют проведения интенсивной терапии; до 12% случаев побочных эффектов у госпитальных больных служат причиной увеличения срока госпитализации, до 0,27% – причиной смерти (до 1,5% при внутривенном введении, преимущественно, у тяжелых больных). Предрасполагающие факторы: возраст (старше 60 лет или до одного месяца); пол (чаще женщины); наличие побочных реакций в анамнезе; заболевания печени, почек.

26 ПОБОЧНЫЕ ДЕЙСТВИЯ ЛЕКАРСТВ Сопутствующие фармакологиче- ские эффекты Аллергические реакции немедленного и замедленного типов Лекарственная зависимость Функционально- метаболические или фармакодинамичес кие Токсические (обратимые и необратимые) Мутагенные Онкогенные Тератогенные Эмбриотоксические Независимы от дозы Непредсказуемы Синдром отмены – обострение основного заболевания – развитие недостаточности «замещаемых» систем – собственно ''синдром отмены'' Пристрастие – физическое – психическое – психологическое

27 ЛЕКАРСТВЕННАЯ УСТОЙЧИВОСТЬ – снижение чувствительности к препарату, требующее прогрессивного увеличения дозы.

28 Побочные действия подразделяют на ряд категорий: Определенные побочные эффекты – возникающие на фоне применения препарата, купирующиеся после его отмены и вновь возникающие при возобновлении приема. Возможные побочные эффекты – возникающие на фоне применения препарата, купирующиеся после его отмены, но в связи с невозможностью повторного назначения не подтвержденные Сомнительные побочные эффекты – возникающие на фоне применения препарата, но купирующиеся, несмотря на продолжение терапии.

29 По течению различают: а) острые, б) хронические побочные эффекты. По тяжести клинических проявлений выделяют: фатальные или смертельные (агранулоцитоз при приеме хлорамфеникола [левомицетина], метамизола [анальгина, баралгина], сульфаниламидов); тяжелые, при которых очень высока опасность для жизни (анафилактический шок, желудочковая пароксизмальная тахикардия при лечении антиаритмическими средствами); средне-тяжелые, не несущие непосредственной угрозы жизни, но требующие не только отмены препарата, но и проведения специальной терапии; легкие, купирующиеся при отмене препарата или даже только при снижении дозы (если они не имеют аллергической основы).

30 КЛИНИЧЕСКИ ВАЖНЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ ЛЕКАРСТВ Происходят между препаратами, у которых имеется: зависимость между дозой и эффектом небольшая терапевтическая широта (сердечные гликозиды, антиаритмики, гипотензивные) Зависят от особенностей как препаратов, так и организма: вероятность их развития повышается при назначении лекарств по одному и тому же поводу они могут возникнуть у одного больного и не проявиться у другого Требуют знания фармакологических основ взаимодействия и тщательного изучения с этой точки зрения литературы по каждому препарату, поскольку: обилие возможных взаимодействий не позволяет их запомнить

31 ТИПЫ ВЗАИМОДЕЙСТВИЙ (в зависимости от их механизмов): Фармацевтическое взаимодействие (химические или физико-химические реакции вне организма); Фармакокинетическое взаимодействие (изменение концентрации лекарственного вещества); Фармакодинамическое взаимодействие (на уровне механизма действия); Фармакологическое или физиологическое взаимодействие (неожиданные эффекты лекарственного средства вследствие изменений каких-либо физиологических функций).

32 ФАРМАКОКИНЕТИЧЕСКОЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ Взаимодействие при поступлении лекарств в организм зависит от: изменения рН желудочного сока; изменение двигательной активности ЖКТ; прямое взаимодействие в ЖКТ с адсорбирующими средствами; изменение кишечной флоры; индивидуальное влияние одних препаратов на абсорбцию других.

33 ФАРМАКОКИНЕТИЧЕСКОЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ (продолжение) Взаимодействие на уровне связывания с белком проявляется клинически, если связь с белком составляет более 80-90%; не проявляется у препаратов при большом объеме распределения; способность связываться с различными фрагментам молекулы белка может предупреждать развитие взаимодействия; повышение концентрации свободной фракции в большинстве случаев сопровождается усилением элиминации (биотрансформации и экскреции) и снижением концентрации до установления нового равновесия.

34 ФАРМАКОКИНЕТИЧЕСКОЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ (продолжение 2) Взаимодействие на уровне распределения за счет системных и регионарных изменений кровоснабжения. Взаимодействие на уровне биотрансформации индукция ферментов ингибиция ферментов Взаимодействие на уровне выведения

35 ФАРМАКОДИНАМИЧЕСКОЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ на рецепторах по типу конкуренции (при одновременном назначении агонистов и антагонистов); изменение чувствительности к агонистам; влияние на ферменты

36 ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЕ (ФИЗИОЛОГИЧЕСКОЕ) ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ Сердечные гликозиды + диуретики Сердечные гликозиды + верапамил Верапамил + пропранолол

37 Достоверность изучения лекарственных средств обеспечивают: метаанализ 1 многоцентровые закрытые (двойные слепые) 2 (двойные слепые) 2 плацебо 3 контролируемые рандомизированные 4 исследования исследования

38 1 метаанализ дополнительная статистическая обработка результатов различных независимых исследований, выполненных отдельными центрами и опубликованных в литературе 2 двойные слепые исследования при закрытом или «двойном слепом» исследовании не только пациент, но и врач, проводящий апробацию лекарственного препарата, не знает, кто из испытуемых получает лекарство, а кто плацебо 3 плацебо контролируемые исследования лекарственная форма, идентичная по органолептическим свойствам изучаемому препарату, но не содержащая фармакологически активного вещества 4 рандомизация создание сравнимых, однородных по существенным признакам, опытной и контрольной групп, что достигается использованием различных методических подходов, но в любом случае позволяет получить достоверные данные

39 АЛГОРИТМ ВЫБОРА ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРЕПАРАТА. Первый шаг – Формулировка развернутого диагноза Второй шаг - Решение вопроса, нуждается ли данный больной в нас­тоящее время в каком бы то ни было лечении, и если да, то должно ли оно быть медикаментозным? Третий шаг - Определение конкретной и максимально детализированной цели лекарственной терапии: Оценка состояния и потребности в ургентной терапии; Определение типа терапии: Профилактическая терапия Заместительная терапия Определение конкретных клинических эффектов лечения; Выделение конкретных патогенетических механизмов; Определение недопустимых у данного пациента побочных эффектов.

40 У одного и того же пациента цель терапии может существенно варьировать на разных этапах заболевания, во время обострения и ремиссии, а также, что чрезвычайно важно для практики, в зависимости от условий оказания помощи, возможностей обследования и контроля.

41 Четвертый шаг - Выбор группы препаратов и собственно лекарственного средства. Решающими факторами, определяющими рациональный выбор лекарственных средств, являются их кардинальные характеристики. Эффективность Безопасность Приемлемость для больного Взаимодействие лекарств Знакомство врача с препаратом и опыт работы с ним Стоимость препарата

42 Пятый шаг – Определение лекарственной формы, пути введения и режима дозирования. Шестой шаг – Информирование пациента. Седьмой шаг – Наблюдение за лечением: Выбор критериев эффективности препарата Выбор критериев безопасности лечения Фармакологическая проба или пробное лечение Оценка эффективности и безопасности проводимой (проведенной) терапии.