Современные направления в лечении рассеянного склероза Л.И.Соколова профессор кафедры неврологии Национального медицинского университета, г.Киев. - презентация

1 Современные направления в лечении рассеянного склероза Л.И.Соколова профессор кафедры неврологии Национального медицинского университета, г.Киев

2 Препараты, изменяющие течение заболевания Бетаферон Бетаферон Ребиф Ребиф Авонекс Авонекс Бетабиоферон Бетабиоферон Копаксон Копаксон Глатимер Глатимер

3 Раннее лечение влияет на замедление течения РС Adapted from Trapp BD, et al. Curr Opin Neurol. 1999;12:295; Trapp BD, et al. Neuroscientist. 1999;5:48; Trapp BD, et al. N Engl J Med. 1998;338:278; Jeffery D. J Neurol Sci. 2002;197:1-8; Cohen JA, et al. J Neuroimmunol. 1999;98: Время Начало болезни Нетрудоспособность Позднее лечение Диагностика и лечение «Окно возможности» Естественное развитие РС Позднее лечение Раннее лечение

4 количество неприверженных пациентов (%) 18% 20% 40% 44% 45% РакГипертензияАстмаЭпилепсияHIVРСДепрессияДиабет Berg et al. Ann Pharmacotherapy 1993;27(suppl):S1, Cuzick and Edwards Lancet 1999;353:930, Hadijmichael et al. Neurology 1999;52:A549, Adherence to Long-term Therapies – Evidence for Action, World Health Organization 2003 Obtained from: Отсутствие приверженности к терапии сравнительно высоко среди пациентов с РС

5 Лечение Уменьшение количества рецидивов Уменьшение прогрессирования нетрудоспособ. Частота введений Побочные эффекты 5 Побочные эффекты 5 Глатирамера Ацетат (Копаксон) 29% 6 29% 6 12% (нет статистической достоверности 6, ** ) 12% (нет статистической достоверности 6, ** ) Ежедневно = 365 подкожных инъекций в год Реакция в месте инъекции Реакция в месте инъекции Липоатрофия Липоатрофия Острые системные реакции Острые системные реакции Подкожные ИФН- Подкожные ИФН- (Бетаферон, Ребиф) 29 – 34% – 34% – 30% 1-4 *,** 24 – 30% 1-4 *,** Через день = 156/183 подкожных инъекций в год Реакция в месте инъекции Реакция в месте инъекции Гриппоподобные симптомы Гриппоподобные симптомы Депрессия Депрессия Гепатотоксичность Гепатотоксичность Внутимышечн ые ИФН- ИФН- (АВОНЕКС) 32% 37% 3 *** Один раз в неделю= 52 в/м инъекции в год Реакция в месте инъекции Реакция в месте инъекции Гриппоподобные симптомы Гриппоподобные симптомы Депрессия Депрессия Гепатотоксичность Гепатотоксичность Терапия, модифицирующая болезнь при РР РС лишь частично эффективна… 1 PRISMS Study Group. Lancet.1998;352: ; 2 IFNB Study Group. Neurology. 1993;43: ; 3 Jacobs LD, et al. Ann Neurol. 1996;39: ; 4 European Agency for the Evaluation of Medicinal Products. REBIF ® [summary of product characteristics]; 2005; 5 Galetta SL, Markowitz C. CNS Drugs. 2005;19: ; 6 Johnson KP, et al. Neurology. 1995;45: *Только Авонекс и Ребиф показали статистически достоверную эффективность в прогрессировании нетрудоспособности. ** Устойчивый в течение 3-х месяцев *** Устойчивый в течение 6-ти для пациентов на 2-х летней терапии

6 Непрекращающийся поиск новых лекарственных средств более эффективных для злокачественных форм РС более эффективных для злокачественных форм РС с меньшей широтой влияния на иммунную систему с меньшей широтой влияния на иммунную систему с меньшей частотой проведения инъекций с меньшей частотой проведения инъекций таблетированных форм таблетированных форм

7 Новое направление в лечении рассеянного склероза Моноклональные антитела – специфические антитела (иммуноглобулины), позволяющие ограничивать патологическую активность отдельных групп – клонов - клеток Моноклональные антитела – специфические антитела (иммуноглобулины), позволяющие ограничивать патологическую активность отдельных групп – клонов - клеток

8

9 Приблизительно, около 200 различных МоАТ в данное время проходят клинические испытания, многие уже используются при лечении разных аутоиммунных заболеваний: эфализумаб - при псориазе, эфализумаб - при псориазе, этанерцепт и инфликсимаб - при ревматоидном артрите этанерцепт и инфликсимаб - при ревматоидном артрите

10 Тизабри Натализумаб представляет собой гуманизированные МоАТ к одной из молекул адгезии (альфа-4 бета-1-интегринов) на поверхности Т-лимфоцитов, которые отвечают за прикрепление лимфоцитов к эндотелию Натализумаб представляет собой гуманизированные МоАТ к одной из молекул адгезии (альфа-4 бета-1-интегринов) на поверхности Т-лимфоцитов, которые отвечают за прикрепление лимфоцитов к эндотелию Предотвращает выход активированных лимфоцитов из сосудистого русла в очаг воспаления, в частности прохождение клетки через ГЭБ Предотвращает выход активированных лимфоцитов из сосудистого русла в очаг воспаления, в частности прохождение клетки через ГЭБ

11

12

13 ТИЗАБРИ: предположительный механизм действия 1.Миграция лейкоцитов из крови в ЦНС 1 2. Реактивация лейкоцитов 1 3. Модулирование апоптоза лейкоцитов 1 1. Cannella B et al. Ann Neurol. 1995;37: TYSABRI (natalizumab) Prescribing Information, Cambridge, MA: Biogen Idec. 3. Yednock TA et al. Nature. 1992;356: TYSABRI (natalizumab) EMEA Product information Ткань Циркуляция

14 Даклизумаб (anti-CD25, Zenapax) Даклизумаб - гуманизированные МоАТ против α-цепи рецептора интерлейкина 2 (IL-2) Даклизумаб - гуманизированные МоАТ против α-цепи рецептора интерлейкина 2 (IL-2) Блокирует пролиферацию Т-клеток в результате предотвращения связывания IL-2 со своим рецептором (используется для профилактики острого отторжения при аллогенной трансплантации почек) Блокирует пролиферацию Т-клеток в результате предотвращения связывания IL-2 со своим рецептором (используется для профилактики острого отторжения при аллогенной трансплантации почек)

15

16 Алемтузумаб (anti-CD52, Campath-1H) Алемтузумаб представляет собой гуманизированные МоАТ, направленные против антигена CD52, экспрессируемого на поверхности Т- и В-клеток, моноцитов и эозинофилов Алемтузумаб представляет собой гуманизированные МоАТ, направленные против антигена CD52, экспрессируемого на поверхности Т- и В-клеток, моноцитов и эозинофилов Подавляет пролиферацию лимфоцитов и используется в терапии хронического лимфолейкоза Подавляет пролиферацию лимфоцитов и используется в терапии хронического лимфолейкоза Побочные эффекты - повышение частоты инфекционных заболеваний и тромбоцито- пенической пурпуры Побочные эффекты - повышение частоты инфекционных заболеваний и тромбоцито- пенической пурпуры

17

18 Окрелизумаб Rituxan,Ритуксимаб – Анти-CD20 МоАТ к поверхностному рецептору В-клеток, способствующее их лизису Rituxan,Ритуксимаб – Анти-CD20 МоАТ к поверхностному рецептору В-клеток, способствующее их лизису Используется в терапии В-клеточных опухолей, разрешен к применению при неходжкинских лимфомах и ревматоидном артрите Используется в терапии В-клеточных опухолей, разрешен к применению при неходжкинских лимфомах и ревматоидном артрите Хотя в развитии РС в большей мере задействованы Т-клетки, есть убедительные данные, что В-клетки и продуцируемые ими антитела играют ключевую роль в процессах демиелинизации Хотя в развитии РС в большей мере задействованы Т-клетки, есть убедительные данные, что В-клетки и продуцируемые ими антитела играют ключевую роль в процессах демиелинизации

19 Применение ТИЗАБРИ: Более больных РС лечатся сегодня ТИЗАБРИ во всём мире Более 37,600 больных РС лечатся сегодня ТИЗАБРИ во всём мире Более пациентов участвуют в глобальных клинических исследований Более 600 пациентов участвуют в глобальных клинических исследований пациентов получали ТИЗАБРИ суммарно (в клинических исследованиях и в пост-маркетинговом периоде) 53,000 пациентов получали ТИЗАБРИ суммарно (в клинических исследованиях и в пост-маркетинговом периоде) –20,000 получали ТИЗАБРИ хотя бы один год –10,700 пациентов получали терапию 18 месяцев или дольше –4,300 пациентов получали терапию 24 месяца или дольше

20 *Результаты из различных клинических исследований не могут сравниваться напрямую ** для пациентов в течение полных 2-х лет Polman CH, et al. N Engl J Med. 2006;354: ; TYSABRI package insert. Cambridge, MA: Biogen Idec, Inc.; 2004 Nov.; *Intent to treat; Patients who completed 2 years in the study; Jacobs et al. Ann Neurol. 1996;39:285; IFNB Multiple Sclerosis Study Group. Neurology. 1993;43:655; Betaseron package insert. Emeryville, CA: Chiron Corporation; 2003 Oct.; Johnson et al. Neurology. 1998;50:701; Copaxone package insert. Bloomington, IN: TEVA Neuroscience, Inc.; 2004 Feb.; PRISMS Study Group. Lancet. 1998;352:1498; Rebif ® package insert. Rockland, MA: Serono, Inc; 2005 Jan. Уровень уменьшения рецидивов v. Плацебо (%) 29% 34% 29% 68% 32%32%** БетаферонРебиф 22 мег TIW АВОНЕКСКопаксонТИЗАБРИРебиф 44 мкг TIW P= P=0.002 P

21 ТИЗАБРИ 29% Количество пациентов с риском Плацебо ТИЗАБРИ Кумулятивный возможный риск рецидивов Недели 16 Плацебо 76% Biogen Idec data on file Риск рецидивов Раннее и длительное влияние на рецидивы Пациенты с 2 рецидивов и 1 Gd+ очагов в начале 75 % уменьшения vs. плацебо P

22 43.3% 70.6% n=598n= Пациенты без рецидива ПлацебоТИЗАБРИ Galetta, S. et al. Presented at AAN 2008, Chicago, IL [P02-156] Пропорция пациентов без рецидивов ТИЗАБРИ достоверно увеличивает количество пациентов, не имеющих рецидивов

23 Недели Пропорция с постоянным прогрессированием ТИЗАБРИ 11% Плацебо 23% Количество пациентов с риском Плацебо ТИЗАБРИ Polman CH et al. N Engl J Med. 2006;354: % уменьшения vs. Плацебо P

24 Эффективность ТИЗАБРИ в разных группах больных В перекрестных группах пациентов (с базовым уровнем EDSS, историей рецидивов, МРТ, полом и возрастом) эффективность препарата является стабильной и одинаковой В перекрестных группах пациентов (с базовым уровнем EDSS, историей рецидивов, МРТ, полом и возрастом) эффективность препарата является стабильной и одинаковой В группе с высокой активностью заболевания ( 2 рецидива и 1 Gd+ очагом в начале), ТИЗАБРИ продемонстрировал достоверно высокую эффективность В группе с высокой активностью заболевания ( 2 рецидива и 1 Gd+ очагом в начале), ТИЗАБРИ продемонстрировал достоверно высокую эффективность Рецидивы: Рецидивы: 81% уменьшение уровня рецидивов 81% уменьшение уровня рецидивов 75% уменьшение риска рецидивов 75% уменьшение риска рецидивов Инвалидность: Инвалидность: 53-64% уменьшение риска прогрессирования инвалидности 53-64% уменьшение риска прогрессирования инвалидности Hutchinson et al, article in press, Journal of Neurology, 2009.

25 Пациенты свободные от активности болезни по МРТ определяются как те, у которых нет Gd+ очагов в течение 1 и 2-х лет, и нет новых или увеличивающихся T2-гиперинтенсивных очагов Galetta SL, et al. Presented at: 60th Annual Meeting of the American Academy of Neurology; April 12-19, 2008; Chicago, IL, USA Без Gd+ очаговБез T2 очагов Без активности на МРТ Пропорция между пациентами (%) Плацебо ТИЗАБРИ n=290n=583n=296n=593n=296n=593 Без активных очагов на МРТ 4X vs. Плацебо

26 Оценка влияния на МРТ ТИЗАБРИ уменьшает количество Gd+ очагов на 92% ТИЗАБРИ уменьшает количество Gd+ очагов на 92% –У 96% пациентов на ТИЗАБРИ не развиваются Gd+ очаги по сравнению с 68 пациентов на плацебо ТИЗАБРИ уменьшает образование новых и увеличение T2 очагов на 83% ТИЗАБРИ уменьшает образование новых и увеличение T2 очагов на 83% –У 60% пациентов на ТИЗАБРИ не развиваются новые и не увеличиваются T2 очаги по сравнению с 22 пациентов на плацебо ТИЗАБРИ уменьшает T1 гипоинтенсивные очаги на 76% по сравнению с плацебо ТИЗАБРИ уменьшает T1 гипоинтенсивные очаги на 76% по сравнению с плацебо Miller DH, et al. Neurology 2007;68:1390–1401.

27 Stephenson, et al, Presented at ISPOR 13 th Annual International Meeting, Toronto, Ontario, Canada, May 3-7, % 52% 45% 0% 10% 20% 30 40% 50% 60% УхудшениеБез измененийУлучшение Через 3 месяца после начала лечения ТИЗАБРИ 97% пациентов с РС отмечали стабильное состояние или его улучшение ТИЗАБРИ поддерживает или улучшает качество жизни пациентов

28 Polman CH, et al. N Engl J Med. 2006;354: ; Rudick RA, et al. N Engl J Med. 2006;354: ; Yousry TA, et al. N Engl J Med. 2006;354: Общие данные по безопасности Общая безопасность Общая безопасность –Побочные эффекты обычно лёгкие: головная боль, общая слабость, инфекции мочевого тракта, артралгии –Серьёзные побочные эффекты сопоставимы с плацебо –Низкий уровень серьёзных реакций гиперчувствительности –Не увеличивается риск малигнизации или депрессии Инфекции Инфекции –Возможны редкие случаи ПМЛ и других оппортунистических инфекций

29 Приобретённое демиелинизирующее заболевание ЦНС Приобретённое демиелинизирующее заболевание ЦНС Вызывается вирусом полиомы JC (JCV) Вызывается вирусом полиомы JC (JCV) –Впервые описано в 1958 Обычно находится в латентном состоянии, вызывая ПМЛ только при иммунодефиците 1,2 Обычно находится в латентном состоянии, вызывая ПМЛ только при иммунодефиците 1,2 –Инфицирование обычно происходит в раннем детстве 2 –~80% взрослых имеют позитивные антитела 1 ПМЛ втречается крайне редко и связана с иммуносупрессией ПМЛ втречается крайне редко и связана с иммуносупрессией 1.Weber T. Neurol Clin. 2008;26: Khalili K et al. Neurology. 2007;68: Прогрессирующая Мультифокальная Лейкоэнцефалопатия

30 Aksamit AJ. Neurologist Nov;12(6): Факторы риска ПМЛ Иммуносупрессивные заболевания: Иммуносупрессивные заболевания: СПИД СПИД Лимфоретикулярные злокачаственные заболевания: Лимфоретикулярные злокачаственные заболевания: –Хроническая лейкоцитарная лейкемия –Болезнь Ходжкина –Неходжкинская лимфома Трансплантация органов Трансплантация органов Аутоиммунные заболевания Аутоиммунные заболевания Ослабленная иммунная система Ослабленная иммунная система

31 TYSABRI package insert. Cambridge, MA: Biogen Idec, Inc.; 2004 Nov. ТИЗАБРИ: показания в США ТИЗАБРИ показан как монотерапия для лечения пациентов с рецидивирующими формами РС для отдаления аккумуляции физической нетрудоспособности и уменьшения частоты клинических обострений ТИЗАБРИ показан как монотерапия для лечения пациентов с рецидивирующими формами РС для отдаления аккумуляции физической нетрудоспособности и уменьшения частоты клинических обострений Безопасность и эффективность после 2-х лет применения неизвестны Безопасность и эффективность после 2-х лет применения неизвестны Так как ТИЗАБРИ увеличивает риск развития ПМЛ, оппортунистической вирусной инфекции в головном мозге, что может приводить к смертельному исходу и тяжёлой инвалидности, ТИЗАБРИ обычно рекомендован для пациентов, у которых неэффективна друга терапия РС Так как ТИЗАБРИ увеличивает риск развития ПМЛ, оппортунистической вирусной инфекции в головном мозге, что может приводить к смертельному исходу и тяжёлой инвалидности, ТИЗАБРИ обычно рекомендован для пациентов, у которых неэффективна друга терапия РС

32 European Agency for the Evaluation of Medicinal Products. TYSABRI [summary of product characteristics]; ТИЗАБРИ: показания в EU ТИЗАБРИ показан как модифицирующая монотерапия при РР РС для предупреждения рецидивов и отдаления прогрессирования инвалидизации ТИЗАБРИ показан как модифицирующая монотерапия при РР РС для предупреждения рецидивов и отдаления прогрессирования инвалидизации Показания к применению ТИЗАБРИ: Показания к применению ТИЗАБРИ: –Пациенты, у которых неэффективна терапия интеферонами β –1 рецидива в предыдущий год терапии и 9 T2 очагов или 1 Gd+ очага –Пациенты, со стремительным развитием, тяжёлым РС –2 инвалидизирующих рецидива в предыдущий год и 1 Gd+ очаг или увеличение тяжести T2 очагов

33 Применение Выпускается во флаконах по 15 мл (300 мг) концентрата Выпускается во флаконах по 15 мл (300 мг) концентрата Вводится по 1 флакону, разведенному в 100 мл физ.р-ра, внутривенно в виде инфузии в течение 1 часа с интервалом 4 недели Вводится по 1 флакону, разведенному в 100 мл физ.р-ра, внутривенно в виде инфузии в течение 1 часа с интервалом 4 недели Назначается ТИЗАБРИ только как монотерапия Назначается ТИЗАБРИ только как монотерапия

34 Благодарю за внимание!