Жидкие лекарственные формы Лекция 2 Часть 1 Лектор- доцент кафедры ОФ и БМТ Сёмкина Ольга Александровна. - презентация

1 Жидкие лекарственные формы Лекция 2 Часть 1 Лектор- доцент кафедры ОФ и БМТ Сёмкина Ольга Александровна

2 Жидкие лекарственные формы (ЖЛФ) свободные всесторонне дисперсные системы, в которых ЛВ (твердые, жидкие или газообразные) равномерно распределены в жидкой дисперсионной среде

3 Дисперсологическая классификация учитывает: физико-химические свойства ЛВ дисперсность (размер частиц) связь дисперсной фазы с дисперсионной средой характер дисперсионной среды

4 Оптические свойства: Поглощение света Рассеивание света Отражение света

5 Молекулярно - кинетические свойства: способность к броуновскому движению осмотические свойства способность к диффузии седиментационно-диффузионное равновесие (физико-химическая и термодинамическая стабильность)

6 Характер межфазного взаимодействия дисперсных систем Лиофильные (гидрофобные) Лиофобные (гидрофильные) Греческие корни: «Lyo» - растворяю «Phyleo» - люблю «Phobos» - страх

7 ЖЛФ однофазные (гомогенные) не имеющие границы раздела фаз истинные растворы НМС и ВМС двухфазные и более (гетерогенные) имеющие границу раздела фаз коллоидные растворы - ультрогетерогенные суспензии, эмульсии - микрогетерогенные

8 Сравнительная характеристика ЖЛФ по типу дисперсных систем СистемаДФ Раз- мер СвойстваЛФ Истинные растворы НМС Ионы, молекулы 1 нм Гомогенные системы, диффундируют Р-ры NaCl, глюкозы, MgSO 4 Истинные растворы ВМС Макро- ионы, макро- молекулы нм Молекулярно- дисперсные системы, движение молекул аналогично броуновскому, не способны к диализу, слабо диффундируют, образуют молекулярные комплексы Растворы пепсина желатина крахмала

9 СистемаДФ Раз- мер СвойстваЛФ Коллоидные растворы Мицел- лы нм Гетерогенные системы, задерживаются в ультрафильтрах, не способны к диализу, слабо диффундируют прозрачны в проходящем свете, частицы видны под электр. микроскопом Растворы колларгола протаргола повиаргола Суспензии Твердые частицы 0,1-50 мкм и более Гетерогенные грубодисперсные системы, частицы видимы, возможна седиментация, неспособны к диализу и диффузии Суспензия серы, талька, MgO

10 СистемаДФ Раз- мер СвойстваЛФ ЭмульсииКапли мкм Гетерогенные грубодисперсные системы, белого цвета склонны к коацервации, возможно расслаивание, не фильтруются, неспособны к диализу и диффузии Масленные и семенные эмульсии Комбинирован -ные системы все Получаются в результате сочетания ЛВ, по-разному распределяющихся в жидкой среде Настои, отвары из ЛРС

11 ЖЛФ классифицируют по способу применения: Для наружного применения - полоскания, компрессы, клизмы, глазные капли, спринцевания, обтирания Внутреннего - микстуры, растворы, капли Инъекционного – инфузии, инъекции Ингаляционного - масляные растворы, эмульсии эфирных масел

12 Требования к ЖЛФ Максимальная степень дисперсности частиц ДФ Равномерное распределение частиц в ДС Стабильность дисперсной системы в течение определенного времени

13 ЖЛФ в зависимости от характера дисперсионной среды: Водные Неводные - в вязких дисперсионных средах - в летучих дисперсионных средах

14 В качестве дисперсионных сред используют Воду очищенную (воду для инъекций) Спирт этиловый различной концентрации I Эфир Хлороформ Глицерин Масла жирные и минеральные II ПЭО-400 ДМСО (диметилсульфоксид, димексид) Полиорганосилоксановые жидкости и другие разрешенные к медицинскому применению жидкости

15 Требования, предъявляемые к ДС: 1. Приемлемая растворяющая способность 2. Обеспечение биологической доступности ЛВ 3. Химическая индифферентность 4. Биологическая безвредность 5. Оптимальные органолептические свойства 6. Устойчивость к микробной контаминации 7. Экономическая доступность Экстрагенты должны обладать: - избирательной растворяющей способностью - высокими диффузионными способностями (для проникновения в поры ЛРС и десорбции)

16 Классификации дисперсионных сред По происхождению: 1. Природные –Неорганические (вода очищенная, вода для инъекций) –Органические (этанол, глицерин, масла жирные и минеральные). 2. Синтетические и полусинтетические - Органические (димексид, ПЭО-400) - Элементорганические (полиорганосилоксановые жидкости)

17 По величине молекул ДС : –Низкомолекулярные вещества (вода, глицерин, этанол); –Высокомолекулярные вещества и олигомеры (полиэтиленоксиды ) По степени гидрофильности ДС : Гидрофильные (вода, глицерин) Липофильные (жирные и минеральные масла, хлороформ, полиорганосилоксановые жидкости, эфир) Дифильные (этанол, димексид )

18 По назначению: Собственно дисперсионные среды (в р-рах защищенных коллоидов, суспензиях, эмульсиях, сложных микстурах); Растворители (в р-рах НМС и ВМС); Экстрагенты (для получения водных извлечений, экстракционных препаратов)

19 Дисперсионные среды Растворители – индивидуальные химические соединения или их смеси, способные растворять различные вещества, т.е. образовывать растворы, состоящие из одного или нескольких компонентов Экстрагенты – растворители, используемые для растительного сырья

20 ЖЛФ могут быть изготовлены в : Массо-объемной концентрации, которая показывает долю ЛВ по массе (в граммах) в общем объеме ЖЛФ Концентрации по массе, которая показывает долю ЛВ по массе (в граммах) в общей массе ЖЛФ Концентрации по объему, которая показывает долю ЛВ по объему (в мл) в общем объеме ЖЛФ

21 В массо-объемной концентрации изготавливают: Водные растворы ЛВ (Rp.: Solutionis Glucosi 2% - 100ml) Спиртовые растворы твердых ЛВ (Rp.: Solutionis Laevomycetini 2% - 50ml) Суспензии с содержанием твердых ЛВ менее 3% (Rp.: Suspensionis Zinci oxydi 2% -100 ml) Разведения стандартных растворов, выписанных в рецепте с указанием химического названия ЛВ (Rp.: Solutionis Hydrogenii peroxydi 20% -100 ml)

22 В концентрации по массе изготавливают: Растворы твердых и жидких ЛВ в вязких и летучих растворителях, дозируемых по массе (Rp.: Solutionis Camphorae oleosae 1% - 50,0) Эмульсии (Rp.: Emulsi ex oleis 150,0) Суспензии с содержанием твердых ЛВ в концентрации 3% и более (Rp.: Suspensionis Zinci oxydi 4% -100 ml) Гомеопатические лекарственные формы

23 В объемной концентрации изготавливают: Растворы этанола различной концентрации (Spiritus aethylici 70% - 50 ml) Растворы кислоты хлористоводородной (Rp.: Solutionis Acidi hydrochloriсi 2% ml) Разведения стандартных растворов, выписанных в прописи рецепта под условным названием (Rp.: Liquoris Burovi 10% -100 ml)

24 Способы выписывания ЖЛФ Rp.: Solutionis Natrii bromidi 2% ml Rp.: Solutionis Camphorae oleosae 2% - 50,0 Rp.: Solutionis Acidi hydrochlorici 2% ml Массо-объемная По массе По объему 1.С указанием концентрации 2.Раздельным перечислением ЛВ и дисперсионной среды (растворителя) Rp.: Natrii bromidi 4,0 Rp.: Natrii bromidi 4,0 Aquae purificatae 200 ml Aquae purificatae 200 ml Rp.: Camphorae 1,0 Olei Helianthi 49,0 Olei Helianthi 49,0 Rp.: Acidi hydrochlorici 4 ml Aquae purificatae 196 ml Aquae purificatae 196 ml Массо-объемная Массо-объемная По массе По массе По объему По объему

25 Rp.: Natrii bromidi 4,0 Aquae purificatae ad 200 ml Rp.: Camphorae 1,0 Olei Helianthi ad 50,0 Rp.: Acidi hydrochlorici 4 ml Аquae purificatae ad 200 ml Массо-объемная По массе По объему 3.С указанием растворителя до заданного объема или массы Способы выписывания ЖЛФ

26 Rp.: Solutionis Natrii bromidi ex 4, ml (seu 1: ml) Rp.: Solutionis Camphorae oleosae ex 1,0 - 50,0 Rp.: Solutionis Acidi hydrochlorici ex 4 ml ml (seu 1: ml) Массо- объемная По массе По объему 4. С указанием соотношения массы или объема растворяемого ЛВ и объема или массы раствора Способы выписывания ЖЛФ

27 В асептических условиях изготавливают: Растворы для инъекций и инфузий Капли глазные, офтальмологические растворы для орошений, примочки Растворы для введения в полости организма, не содержащие микроорганизмов ЖЛФ для новорожденных и детей до 1 года Растворы для нанесения на раны и ожоговые поверхности ЖЛФ содержащие антибиотики и другие антимикробные вещества Концентрированные растворы (в том числе гомеопатические разведения) ВАЗ

28 Приказ 308 от «Инструкция по изготовлению жидких лекарственных форм в аптеках» Приказ МЗ РФ 309 от «Инструкция по санитарному режиму»

29 Жидкие лекарственные формы Лекция 2 Часть 2 Растворы для внутреннего и наружного применения

30 Раствор – ЖЛФ, получаемая путем растворения одного или более ЛВ, предназначенная для иньекционного, внутреннего или наружного применения Растворы для наружного применения Solutionis ad usum externum Микстуры (Mixturae seu Solutionis ad usum internum) – ЛФ для внутреннего применения, дозированные ложками Капли (Guttae) –ЛФ для внутреннего и наружного применения, прописываемые в небольших количествах и дозированные каплями

31 Характеристика растворов Жидкая дисперсная система, в которой растворенное вещество находится в ионном или молекулярном виде Однофазная гомогенная система Растворы прозрачны, свободно проходят через ультрафильтры и сохраняют однородность в течение длительного времени Диффундируют Образуются самопроизвольно

32 Достоинства растворов Высокая БД (ЛВ быстрее всасывается и оказывает более выраженное фармакологическое действие) Отсутствие раздражающего действия на слизистые оболочки растворов бромидов и иодидов калия, аммония и других ЛВ, которые имеют место в виде порошков Удобство приема Простота технологии изготовления Улучшение органолептические свойства (вкуса, цвета, запаха), что особенно важно в педиатрии

33 Большой объем Неустойчивость при хранении (2-3 суток хранения) Необходима специальная тара для отпуска Неточность дозирования при приеме В растворе более отчетливо ощущается неприятный вкус ЛВ. Недостатки растворов

34 Физико-химическая характеристика растворов Истинные растворы: молекулярно-дисперсные системы, в которых растворенное ЛВ неэлектролит (сахар, глюкоза и т.д.) распадается на отдельные кинетические самостоятельные молекулы (размер частиц меньше 1 нм).

35 ионно-дисперсные системы, в которых ЛВ электролит (NaCl, MgSO 4 и т.д.) имеет размер частиц порядка см (0,1 нм). Растворенное вещество в растворе находится в виде отдельных гидратированных ионов и молекул в равновесных количествах.

36 Теория растворения Растворение – это не простое механическое раздробление вещества, а сложный физико-химический процесс, при котором взаимодействуют молекулы растворителя и растворяемого вещества с образованием сольватов (для воды – гидратов) за счет довольно слабых ван-дер-ваальсовых сил и водородных связей Д.И. Менделеев

37 Признаками физико-химического взаимодействия являются: 1.Изменение объема при растворении веществ: Уменьшение объема (в случае образования спиртогидратов); Увеличение объема (при растворении большинства твердых веществ).

38 2. Тепловой эффект растворения (количество теплоты (Q), выделенное или поглощенное в процессе растворения) или изменение энтальпии (ΔH) (запаса внутренней энергии). Выделение тепла (Q > 0, ΔH

39 ОСНОВНОЙ ЗАКОН РАСТВОРЕНИЯ: «ПОДОБНОЕ РАСТВОРЯЕТСЯ В ПОДОБНОМ» ПОЛЯРНЫЕ вещества и растворители - это диполи с ярко выраженными противоположными полюсами, с дипольным моментом, характеризующим полярность молекул (вода, электролиты: кислоты, щелочи, соли) Чем больше диэлектрическая проницаемость растворителя, тем лучше его растворяющая способность (у воды она самая высокая) НЕПОЛЯРНЫЕ вещества и растворители имеют строго симметричную структуру без электрических полюсов (углеводы, камфора); Дисперсионные силы у них примерно равны БИПОЛЯРНЫЕ вещества и растворители сочетают свойства полярных и неполярных, т.е. они содержат неполярные углеводородные радикалы –R и полярные группы –OH, - NH 2, -NO 2, -COOH, - COONa и т.д. (этанол, глицерин, мыла). Их растворимость зависит от соотношения полярных и неполярных групп

40 Для сравнения растворяющей способности растворителей используют понятие диэлектрической проницаемости (ε). Чем выше диэлектрическая проницаемость, тем лучшим растворителем является жидкость для полярных веществ. Значения диэлектрической проницаемости дисперсионных сред Дисперсионная среда Диэлектрическая проницаемость, ε Растворимость аммония хлорида, г/100 г жидкости Вода очищенная80,427,3 Глицерин56,2 9,0 Димексид46,610,0 Масло оливковое3,00 0 Хлороформ4,79 0 Этанол25,7 3,4 Эфир медицинский4,22 0

41 Вода очищенная (Aqua purificata) Требования, предъявляемые к воде очищенной Бесцветна, прозрачна, без запаха и вкуса, рН 5,0-7,0 сухой остаток не более 0,001%, не должна содержать восстанавливающих веществ, NO 3 - NO 2 - Cl - SO 4 -2 солей кальция, тяжелых металлов, СО 2 NH 3 не более 0,00002% В 1 мл не более100 микроорганизмов «+» 1.Фармакологически индифферентна 2.Доступна, экономически выгодна 3.Хорошо растворяет многие ЛВ 4.Физиологична «-» 1.Не устойчива к микробной контаминации 2.Водные растворы многих ЛВ не устойчивы

42 (ФС ) Вода очищенная должна соответствовать требованиям фармакопейной статьи (ФС ) Физические свойства воды : T кип.= 100 ºС Плотность при 20 ºС = 0,998 г/мл Диэлектрическая проницаемость (25 ºС) = 78,3 Показатель преломления = 1,3333 (при 20 ºС)

43 Перед изготовлением растворов окислителей (KMnO 4, AgNO 3, йода, водорода пероксида, хлорамина) воду дополнительно проверяют на отсутствие восстанавливающих веществ На отсутствие CO 2 воду проверяют при изготовлении р-ров веществ, образующих нерастворимые карбонаты, т.е. соли щелочноземельных и тяжелых металлов (MgSO 4,CaCl 2, свинца ацетата), осадки при избыточном содержании углекислоты в воде очищенной (например, растворы эуфиллина)

44 В.О. для стерильных и асептически изготовленных растворов должна быть: свежеполученной дополнительно проверенной на отсутствие восстанавливающих веществ, CO 2, солей аммония

45 Получение воды очищенной В.О. получают из воды питьевой следующими способами: Дистилляцией Ионным обменом Обратным осмосом Электродиализом Получение воды очищенной - Приказ 309 «Инструкция по санитарному режиму аптек» пункт 7

46 Качество воды очищенной зависит от: Качества исходной воды: ФЗ «О питьевой воде», СанПиН «Питьевая вода. Гигиенические требования к качеству воды централизованных систем питьевого водоснабжения. Контроль качества»; Используемой аппаратуры и правильности ее эксплуатации; Соблюдения условий получения, сбора и хранения воды очищенной в соответствии с инструкцией по санитарному режиму (309)

47 Перед получением воды очищенной возникает необходимость проведения водоподготовки, что предполагает освобождение: От летучих веществ (отстаивание, кипячение); От механических примесей (отстаивание, фильтрование); От временной жесткости, обусловленной присутствием гидрокарбонатов кальция и магния (кипячением или обработкой 5%-ным раствором Ca(OH) 2 ; От постоянной жесткости, обусловленной присутствием СаСl 2, MgСl 2, СаSO 4, MgSO 4, (обработка 5%-ным растворами Na 2 CO 3 ; От органических веществ (обработка в течение 8 часов 1 %-ным раствором KMnO 4 ).

48 Питьевую воду или воду, прошедшую водоподготовку помещают в аквадистиллятор, состоящий из испарителя, конденсатора и сборника. В испарителе воду нагревают до кипения, образующийся пар поступает в конденсатор, где он сжижается и в виде дистиллята поступает в сборник. Все нелетучие примеси, находившиеся в исходной воде, остаются в испарителе. Метод дистилляции

49 а) внешний вид б) вид внутри (схема) 1 уравнитель 2 холодильник 3 брызгоулавливатели 4 конденсатор 5 камера испарения 6 нагревательные элементы 7 подача холодной воды 8 слив дистиллята Аквадистиллятор электрический ДЭ-25

50 Метод ионного обмена Основан на использовании сетчатых полимеров различной структуры, ковалентно связанных с ионогенными группами При диссоциации этих групп в воде или растворе образуется ионная пара фиксированный на полимере ион и подвижный противоион, который и обменивается на ионы одноименного заряда из р-ра По знаку заряда обменивающихся ионов ионообменные смолы делятся на катиониты и аниониты. В катионообменной смоле подвижными ионами являются ионы Nа+ и Н+, В анионообменной ионы С1- и ОН-

51 Схема получения воды очищенной методом ионного обмена К катионит А анионит

52 Метод электродиализа Основан на удалении солей из раствора под действием постоянного электрического тока с помощью избирательно проницаемых мембран Воду помещают в ванну, разделенную на три части селективными ионообменными мембранами Мембраны, имеющие отрицательный заряд (катиониты) проницаемы для катионов. Мембраны, имеющие положительный заряд (аниониты) проницаемы для анионов. Через ванну пропускается постоянный электрический ток, все ионы солей, находящихся в воде, начинают передвигаться к мембранам, имеющим противоположный заряд: катионы - к катоду; анионы – к аноду

53 Метод обратного осмоса Осмос – самопроизвольный переход растворителя через полупроницаемую мембрану из р-ра с низкой концентрацией в р-р с более высокой концентрацией. Установка состоит из насоса высокого давления, пермиаторов и блока регулирования, поддерживающего оптимальный рабочий режим. Каждый из пермиаторов содержит большое количество полых волокон (до 1 млн.), мембранами служат эфиры целлюлозы. Вода подается в пермиатор, омывая волокна с внешней стороны. Под давлением выше осмотического (~1274 Па) проникает внутрь полых трубок, т.е. уходит от солей, содержащихся в ней и собирается внутри трубок. «Концентрат» солей выливается в сток.

54 Факторы, влияющие на образование раствора 1.Добавление ВВ для образования легко растворимых комплексных соединений - 4. Измельчение твердого вещества увеличивает суммарную его поверхность; при этом больше контакт с растворителем, скорость растворения растет 2. Перемешивание способствует переносу молекул твердого вещества из близлежащих в более отдаленные слои до выравнивания концентрации раствора 3. Нагревание раствора или растворителя усиливает колебательные движения самих молекул вещества, обеспечивая разрушение кристаллизационной решетки; уменьшает вязкость растворителя; растворимость и скорость растворения веществ возрастает 3. Нагревание раствора или растворителя усиливает колебательные движения самих молекул вещества, обеспечивая разрушение кристаллизационной решетки; уменьшает вязкость растворителя; растворимость и скорость растворения веществ возрастает

55 ЛВПримеры ЛВТехнологический прием Медленно растворимые в воде Magnesii sulfas Cupri sulfas Aluminis Kalii permanganas (> 1%) Предварительное измельчение Acidum boricum Natrii tetraboras Coffeinum Calcii gluconas Furacilini Riboflavini Aethacridinum lactis Acidum nicotinicum Glucosum(20% и >) Нагревание Очень мало растворимые в воде вещества Phenobarbitalum Osarsolum + NaHCO 3 (насыщ. р-р) растворимая натриевая соль Jodum+ KJ (насыщенный раствор) KJ 3 (комплекс) Особые приемы изготовления водных р-ров

56 Алгоритм изготовления ЛФ Фармацевтическая экспертиза рецепта 1.Проверка правильности выбора формы рецептурного бланка (приказ 110 от ) 2.Проверка совместимости ингредиентов 3. Проверка доз ЛВ списка А и Б 4. Расчет количества ингредиентов и оформление ППК 5. Выбор оптимального варианта технологии Растворение Фильтрование Смешивание Упаковка и укупорка Оформление к отпуску

57 Проверка совместимости ингредиентов Преодоление несовместимости: Выделение несовместимого компонента, если он не относится к спискам А или Б и отпуск его в виде отдельной ЛФ; Замена растворителя; Введение дополнительного ВВ Любые изменения прописи требуют согласования с врачом Если несовместимость непреодолимая, то рецепт аннулируется штампом «Недействительно», регистрируется в журнале и доводится до сведения руководителя ЛПУ откуда поступил рецепт

58 Несовместимости в растворах Физико-химические 1. Несмешивающиеся жидкости (вода и масло); 2. ЛВ практически не растворимые или их количество больше предела растворимости (0,3 фенобарбитала в 200 мл воды); 3. Коагуляция при добавлении электролитов и водоотнимающих веществ: в растворах коллоидов (ихтиол и NaCl), в растворах ВМС (желатин и NaBr в воде) в водных извлечениях (Cl -, Br - и водоотнимающие этанол, глицерин, сиропы) 4. Ухудшение условий растворения (спиртовой раствор кислоты салициловой и вода) 5. Легко растворимые компоненты снижают растворимость трудно растворимых (CaCl 2 и папаверина г/х в воде)

59 Несовместимости в растворах Химические 1. Окислительно-восстановительные (AgNO 3 и органические вещества в воде); 2. Нейтрализация (NaHCO 3 и кислота аскорбиновая в воде); 3. Обмен (CaCl 2 и MgSO 4 в воде, соли алкалоидов, дубильные вещества с солями тяжелых металлов); 4. Гидролиз, щелочные и кислые компоненты инактивируют гликозиды, кодеин в настое травы горицвета весеннего; 5. Замещение (HCl и натрия бензоат в воде)

60 Проверка доз Расчеты: Vобщ (общий объем микстуры) = сумме объемов всех жидких компонентов по рецепту N (общее число приемов) = V микстуры V объем разовой дозы РД = M вещества по рецепту N СД = РД х число приемов в сутки Сравнение РД с ВРД и СД с ВСД Изготавливать можно : 1. 1.РД и СД веществ списка А и Б не превышают ВРД и ВСД; 2. Доза завышена, но имеются специальные пометки врача (доза прописью и «!»); 3. Доза завышена и нет специальных пометок, то готовят из расчета ½ ВРД на 1 прием

61 Нормы отпуска наркотических и приравненных к ним веществ Количество наркотических и приравненных к ним ЛВ: Не должно превышать установленную норму Может превышать установленную норму не более чем в 2 раза для онкологических больных, прикрепленных к данной аптеке При завышении нормы отпуска, рассчитывают одну норму отпуска на рецепт Нормы отпуска наркотических веществ Нормы отпуска спирта этилового 95% концентрации - 50, ,0 с пометкой «по специальному назначению» Этилморфина г/х – 0,2 г Кодеин – 0,2 г Морфина г/х – 0,1 г Промедол – 0,25 г Эфедрина г/х – 0,6 г Приказ (308) Приказ (110)

62 ЛФ - раствор для внутреннего применения (микстура) Пропись многокомпонентная, ЛФ представляет собой р-р НМВ и ультрамикрогетерогенную систему с водно-спиртовой дисперсионной средой Требования к микстурам: быстрое фармакологическое действие, ЛВ должны быть в растворенном виде или в виде тонкодиспергируемых легко ресуспендируемых взвесей (кроме в-в списка А и наркотических), не обладать раздражающим действием на слизистые оболочки ротовой полости и желудка, по возможности должны обладать приятным вкусом Rp: Codeini phosphatis 0,2 Natrii bromidi Acidi ascorbinici aa 2,0 Glucosi 10,0 Tincturae Convallariae Tincturae Valerianae ana 5 ml Aquae purificatae ad 200 ml Misce. Da. Signa: по 1 ст.л. 3 раза в день

63 Проверка совместимости ингредиентов – пропись мануальная несовместимостей не выявлено. Проверка доз: Общий объем препарата указан в рецепте, в этом случае имеется указание «ad» (до определенного объема). V общ = 200 мл V 1дозы = 15 мл (1 ст.л.) 200 мл : 15 мл = 13,33 Микстура на 13 доз Кодеина фосфат - Список Б ВРД 0,1 РД 0,2 г : 13 = 0,015 г ВСД 0,3 СД 0,015 х 3 = 0,046 Дозы не завышены, Вещество на ПКУ Норма отпуска кодеина фосфата 0,2 г (приказ 110) НЕО не завышена

64 Физико-химические свойства ЛВ: Acidum ascorbinicum – белый кристал. порошок, легко растворим в воде, окисляется на воздухе и при действии света. Codeini phosphas - Список Б. белый кристал. порошок, на воздухе выветривается, легко растворим в воде, мало растворим в спирте. Natrii bromidum – белый кристал. порошок, гигроскопичен, на свету разлагается. Растворим в 1,5 ч воды и в 10 ч спирта. Водный раствор нейтральной или слабощелочной реакции. Tinctura Valerianae – прозрачная жидкость красновато-бурого цвета, ароматного запаха и сладковато-горького пряного вкуса. Состава: корневищ с корнями валерианы измельченных 200 г, спирта 70% до получения 1 л настойки. Tinctura Сonvallariae – прозрачная жидкость зелено-бурого цвета, своеобразного запаха и горького вкуса, содержит 70% этанол. Glucosum– белый мелкокристалл. порошок без запаха, сладкого вкуса, растворим в 1,5 ч воды, трудно растворим в 95 % спирте, на воздухе теряет кристаллизационную воду.

65 РАСЧЕТ ОБЪЕМА ВОДЫ ОЧИЩЕННОЙ 1. Для двух и более растворяемых твердых веществ учет изменения объема (ΔV) осуществляется при суммарной концентрации веществ 3% и более 2. Для индивидуального вещества рассчитывается максимальная концентрация C max, при которой изменение объема (Δ V) еще будет укладываться в норму допустимого отклонения по формуле: N C max = (%), КУО N -норма допустимого отклонения, % (приказ 305) КУО (мл/г) показывает увеличение объема (мл) при растворении 1,0 г вещества (приказ 308)

66 Содержание твердых веществ менее 3% Содержание твердых веществ более 3% V не учитывают КУО не используют V H 2 O = V раствора V учитывают КУО используют V H 2 O V раствора V H 2 O = V раствора – V Изготовление водных растворов В мерной посуде (доводим р-р водой до метки) Не в мерной посуде Объем воды рассчитывают, учитывая массу ЛВ

67 Расчеты для изготовления растворов путем растворения ЛВ Оборотная сторона ППК Масса сухих веществ: M кодеина фосфат = 0,2 М NaBr = 2,0 КУО 0,26 г/мл М к-ты аскорбиновой = 2,0 КУО 0,61 М глюкозы = 10,0 В рецепте указана глюкоза б/в, а в аптеке имеется глюкоза с влажностью 10 % М глюкозы водной = 11,11 X = a X 100 = 10 х 100 = 11, b 100 – 10 КУО 0,69 г/мл V настойки ландыша = 5 мл V настойки валерианы = 5 мл V воды очищенной = 180,65 мл 200 – (2х0,26 + 2х0, ,11х0,69 )- (5 +5) = 180,65 мл ППК 1 Дата …… рецепт 1 Aqua purificata 180,7 ml Codeini phosphas 0,2 Acidum ascorbinicum 2,0 Natrii bromidum 2,0 Glucosum hydricum (10%) 11,11 Tinctura Convallariae 5 ml Tinctura Valerianae 5 ml Vраствора = 200 ml Подписи: Лицевая сторона ППК заполняется сразу после изготовления ЛП

68 Расчет из концентрированных растворов Оборотня сторона ППК M кодеина фосфата 0,2 V настойки ландыша 5 мл V настойки валерианы 5 мл Объем растворов- концентратов: Р-р натрия бромида 20% (1:5) Vр-ра NaBr = 2,0х5=10мл Р-р кислоты аскорбиновой 5% (1:20) V р-ра к-ты аскорбиновой = 2,0х20=40 мл Раствор глюкозы 50% (1:2 ) Vр-ра глюкозы = 10,0х2=20мл V воды очищенной 200-( ) – (5+5)=120 мл ППК 2 Дата ………….рецепт 1 Aqua purificata 120 ml Codeini phosphas 0,2 Solutio acidi ascorbinici 1:20 – 40 ml Solutio natrii bromidi 1:5 – 10ml Solutio glucosi 1:2 – 20 ml Tinctura Convallariae 5 ml Tinctura Valerianae 5 ml V раствора = 200 ml Подписи: Лицевая сторона ППК заполняется сразу после изготовления ЛП

69 Основные технологические стадии Растворение - основная стадия (дополнительные операции – измельчение, нагревание, перемешивание) Растворимость – способность ЛВ растворяться в различных растворителях, принятых ГФ ХI, XII выражается в условных терминах Условный терминКоличество растворителя (част.) для растворения 1 части вещества Очень легко растворим 1 Легко растворим> 1 10 Растворим>10 30 Умеренно растворим> Мало растворим> Очень мало растворим> Практически нерастворим> 10000

70 Требования, предъявляемые к фильтровальным материалам: прочность наличие структуры задерживающей частицы при высокой проницаемости не должны выделять в раствор волокна или частицы химическая индифферентность биологическая индифферентность Вата длинноволокнистая Марля хлопчатобумажная Бумага фильтровальная Фильтры стеклянные Фильтры мембранные Фильтрование – процесс освобождения раствора от взвешенных частиц Недостатки фильтровальных материалов: 1. набухаемость, 2. недостаточная прочность, 3. сорбция веществ и ионов за счет диссоциации в воде с приобретением «-» заряда

71 Вода очищенная Кодеина фосфат (список Б) Настойка ландыша Настойка валерианы Концентрированный р-р к-ты аскорбиновой 5% Концентрированный р-р натрия бромида 20% Кислота аскорбиновая Натрия бромид Глюкоза Последовательность добавления ингредиентов ППК 1 ППК 2 Настойка валерианы Настойка ландыша Вода очищенная Кодеина фосфат (список Б) Концентрированный р-р глюкозы 50%

72 Упаковка и укупорка растворов Флаконы стеклянные 25, 30, 50, 100, 150, 200 мл, прозрачные и светозащитные (оранжевого стекла) с навинчивающимися крышками и уплотнительными элементами из полиэтилена или картона Пробки корковые с бумажным уплотнением, резиновые, полиэтиленовые по размеру горлышка флакона

73 Оформление к отпуску Оформление к отпуску: Этикетка «МИКСТУРА» с указанием аптеки, рецепта, ФИО больного, способа применения, даты изготовления, срока годности и цены. Дополнительно: этикетка «Беречь от детей» и «Сохранять в защищенном от света месте», отдельный рецептурный номер Сигнатура, т.к. кодеина фосфат приравнен к наркотическим и находится в аптеке на ПКУ

74 Контроль при отпуске: 1.Анализ документации: препарата, рецепта и ППК соответствуют; дозы вещества списка Б не завышены; расчеты сделаны верно, ППК и сигнатура выписаны верно; 2. Оформление: наклеена соответствующая этикетка, и предупредительные надписи, препарат имеет красивый товарный вид; 3.Упаковка: V флакона соответствует объему ЛФ, цвет стекла соответствует физико-химическим свойствам входящих состав микстуры ингредиентов, при переворачивании флакона жидкость не подтекает под пробку; 4.Органолептический контроль: микстура для внутреннего применения прозрачна с легкой опалесценцией, желтоватого цвета, видимые механические включения отсутствуют, со специфическим запахом, сладкого вкуса, объем 200 мл в соответствии с рецептом; 5.Отклонения в объеме соответствуют нормам допустимых отклонений для жидких лекарственных форм: 200 мл 2 %; 196 – 204 мл

75 Частные случаи изготовления растворов

76 Растворы ЛВ 1. Изготовление проводится по общим правилам 2. В первую очередь отмеривается вода очищенная 3. В воде очищенной в первую очередь растворяют ЛВ, находящиеся на ПКУ (списки А и Б) и сильнодействующих (список Б). 4. Учитывают растворимость ЛВ, растворяя в первую очередь ЛВ с меньшей растворимостью. Исключение: растворы осарсола (список А). Осарсол - очень мало растворим в воде, легко растворим в среде NaHCO 3 C 8 H 8 O 3 NAs(OH) 2 + 2NaHCO 3 = C 8 H 8 O 3 NAs(Na) 2 + 2H 2 O + 2CO 2 Сначала отмеривают часть воды, растворяют натрия гидрокарбонат (0,61 г на 1,0 г осарсола). В растворе натрия гидрокарбоната растворяют осарсол, отмеривают остальной объем воды, доводя объем раствора до выписанного в прописи рецепта.

77 Растворы крупнокристал- лических ЛВ Na 2 SO 4, MgSO 4, CuSO 4,, квасцы алюмокалиевые – предварительно измельчают в ступке без растворителя или с добавлением части выписанного растворителя Фурацилин - растворимость в воде (1:5000), для ускорения растворения нагревают, готовят на изотоническом растворе натрия хлорида (0,9%). Растворы труднорастворимых ЛВ Rp.: Sol. Furacilini 1: ml D.S.: Для полоскания Дата ППК 2 Aqua purificata 500 ml Natrii chloridi 4,5 Furacilini 0,1 V общий мл Технология: В колбу отмеривают 500 мл воды очищенной, добавляют 4,5 г NaCl и 0,1 г фурацилина. Р-р в колбе нагревают до полного растворения фурацилина и фильтруют во флакон. Расчеты: Количество фурацилина Х Х= 0,1 г Концентрация фурацилина 0, V не учитываем Х Х = 0,02%

78 Растворы NaHCO 3 Вода очищенная комнатной температуры При нагревании раствора происходит гидролиз натрия гидрокарбоната с образованием Na 2 CO 3 и CO 2. Используя теплую воду, следует герметично укупоривать флаконы и вскрывать их только после охлаждения. Растворы кальция глюконата (5-10% концентрации) При t = 20 °С растворяется в воде в соотношении 1:50. При нагревании образует устойчивые пересыщенные растворы. Для очистки растворов добавляют активированный уголь (3-5 % от массы кальция глюконата). Rp.: Sol. Calcii gluconatis 10% 200 ml D.S.: По 1 стол. ложке 3 раза в день Дата ППК 3 Aqua purificata 190 ml Calcii gluconatis 20,0 V общий = 200 мл Подписи: Технология В 190 мл воды очищенной (КУО =0,5 мл/г) добавляют 20,0 кальция глюконата, активированный уголь и нагревают на слабом огне в течение мин. Полученный раствор фильтруют через бумажный фильтр. V = КУО х m = 0,5 х 20 = 10мл V Н 2 O = = 190 мл

79 Растворы медленно растворимых ЛВ к-та борная Na 2 B 4 O 7 квасцы алюмокалиевые амидопирин кальция глюконат 1. Высокая прочность кристаллической решетки, плохая смачиваемость поверхности водой. 2. В горячей или кипящей воде очищенной, с предварительным измельчением в ступке в присутствии части растворителя Дата ППК 4 Aqua purificata 200 ml Acidi borici 4,0 V общий мл Cmaх = 2/0,68 = 2,9 % V не учитываем Rp: Sol. Acidi borici 2% ml D.S.: Для промывания Технология: В 200 мл горячей воды растворяют 4 г кислоты борной, перемешивают. После охлаждения объем раствора измеряют и, если необходимо, доводят водой до 200 мл, фильтруют во флакон. Rp: Sol. Cupri sulfatis 2%- 200 ml D.S.: Дляпромывания Дата ППК 5 Aqua purificata 200 ml Cupri sulfas 4,0 V общий = 200 мл Cmaх = 2/0,46 = 4,3 % V не учитываем Технология: 4 г меди сульфата измельчают в сухом виде в ступке, добавляют порцию воды мл и продолжают растирание. Полученный раствор осторожно сливают во флакон, а с остатком препарата повторяют туже операцию, добавляя воду порциями до полного растворения ЛВ.

80 Водные растворы йода В аптеках изготавливают растворы Люголя для внутреннего и наружного применения. Р-р Люголя для внутреннего применения содержит 5% йода: Йода кристаллического 1,0 г Калия иодида 2,0 г Воды очищенной до 20 мл Р-р Люголя для наружного применения содержит 1% йода: Йода кристаллического 1,0 г Калия иодида 2,0 г Воды очищенной до 100 мл Водные р-ры йода могут быть получены только в виде растворимого комплекса, образующегося в насыщенном водном растворе калия иодида (растворимость KJ в воде 1:0,75). Калия иодида по отношению к йоду берут в двойном количестве.

81 При изготовлении р-ра в массо-объемной концентрации 100 мл раствора будут соответствовать массе 129,4 г. Состав раствора: Натрия тиосульфата 60,0 г Воды очищенной 69,4 мл 129,4 v воды= 100 – Δ V = 100 – m х КУО = 100 мл – 60,0 г х 0,51 мл/г = 69,4 мл Концентрация по массе: 129,4 – 60,0 100,0 - Х Х = 46,37 мас.% Для того, чтобы массо-объемная концентрация раствора соответствовала 60% концентрации по массе натрия тиосульфата следует взять 85,0 Дата ППК 6 Aquae purif. 57 ml Natrii tiosulfatis 85,0 V = 100 ml Подписи: Rp.: Solutionis Natrii thiosulfatis 60% -100 ml Da. Signa. Раствор по Демьяновичу 1 Раствор натрия тиосульфата 60% При изготовлении в концентрации по массе 100,0 г р-ра содержат 60,0 г натрия тиосульфата и 40,0 г воды, что соответствует объему 70,6 мл (40,0 + ΔV = 40 мл + 60,0 г х 0,51 мл/г) = 70,6 мл 70,6 мл – 60,0 г 100 мл - Х г Х = 85,0 г V воды очищенной = 57 мл 100 мл – 85,0 г х 0,51 мл/г = 57 мл

82 Растворы окислителей AgNO 3, KMnO 4 Растворяют в свежеприготовленной и предварительно профильтрованной воде очищенной не фильтруя, а в случае необходимости фильтруют через стеклянный фильтр 1 или 2 или через ватный тампон промытый горячей водой очищенной Раствор KMnO 4 отпускают во флаконе темного стекла, ЛВ растворяют в горячей воде (растворимость в горячей 1:3,5, в холодной 1:18). В концентрации выше 1 % готовят - предварительно растирая в ступке с небольшими порциями свежеперегнанной профильтрованной воды очищенной. Полученные порции раствора сливают в отпускной флакон и растирают калия перманганат с новой порцией воды до его растворения. Раствор Ag NO 3 Список А - этикетка «Обращаться осторожно!», флакон опечатывают и выписывают сигнатуру

83 Водные растворы антибиотиков Антибиотики мало растворимы в воде (практически н/р– нистатин, леворин; м.р.– тетрациклины (1,3%), левомицетин, амфотерицин и др.). Бензилпенициллин очень м.р. в воде, поэтому применяется в виде натриевой или калиевой соли. Водные р-ры левомицетина устойчивы в боратном буфере: Natrii tetraboratis 0,2 Natrii chloridi 0,2 Acidi вorici 1,1 Aquae purificatae ad 100 ml (pH = 7,0 - 7,4). Буферный раствор выдерживает термическую стерилизацию насыщенным паром. Растворимость левомицетина в боратном буфере (1:200). Изготавливают на стерильной воде очищенной (для внутреннего и наружного применения), воде для инъекций, или в 0,9% р-ре NaCl Растворы малоустойчивы изготавливают ex tempore. Р-ры бензилпенициллина натриевой соли в асептических условиях в стерильном изотоническом растворе NaCl из расчета: 0,65 г антибиотика 1 млн. ЕД.

84 Неомицина сульфат антибиотик из группы аминогликозидов. По химической структуре имеет сходство со стрептомицином. В аптечной практике из неомицина изготавливают ЛФ для наружного применения: капли, растворы для промывания и орошения ран. Rp.: Neomycini sulfatis 0,1 Solutionis Adrenalini hydrochloridi 0,1% gtts X Solutionis Natrii chloridi isotonicae 20 ml Misce. Da. Signa. По 2 раза в день в нос. Дата ППК 7 Solutionis Natrii chloridi 0,9% 10 ml Neomycini sulfatis 0,1 Solutionis Adrenalini hydrochloridi 0,1 % gtts X V общий = 200 мл Подписи: Технология 1.Антибиотик растворяют в 10 мл изотонического р-ра натрия хлорида. 2.Фильтруют, фильтр промывают остальным объемом растворителя 3.Добавляют 10 капель р-ра адреналина. Раствор изготавливают перед применением. РД раствора не должна превышать 30 мл, СД 100 мл.

85 Концентрированные растворы (концентраты) – заранее изготовленные растворы ЛВ более высокой концентрации, чем концентрация, в которой эти вещества выписываются в рецептах. Концентраты предназначены для быстрого и качественного изготовления жидких лекарственных форм. Концентрированные р-ры изготавливают: В массо-объемной концентрации В асептических условиях Концентрированные растворы ЛВ наркотических, психотропных, снотворных и списка А не изготавливают. При изготовлении концентрированных растворов предъявляются особые требования к воде очищенной. В.О. - свежеполученная, стерильная, проверенная на отсутствие ионов хлора, кальция, сульфат ионов, восстанавливающих веществ, солей аммония, углерода диоксида, рН 5,0-7,0. Вода очищенная стерилизуется термическим методом (насыщенным паром) при ( ) ºС. Время стерилизации зависит от объема раствора: V до 100 мл - 8 мин V > 100 ml < = 500 ml - 12 мин V > 500 ml < = 1000 ml - 15 мин. Стерилизация объемов более 1000 мл запрещена.

86 Приготовление концентрированных растворов для бюреточной системы (Приказ 308) C использованием мерной посуды: При отсутствии мерной посуды: А) С учетом плотности приготовляемого раствора 1,034 г/мл М раствора 1500 мл х 1,034 г/мл = 1551,0 г M воды 1551,0-150,0 = 1401 г Б) С учетом КУО кофеина-бензоата натрия КУО = 0,65 мл/г 150 х 0,65 = 97,5 мл ,5 = 1402,2 мл Coffeini-natrii benzoas 150,0 Aqua purificata 1402,5ml Coffeini-natrii benzoas 150,0 Aqua purificata ad 1500ml Coffeini-natrii benzoas 150,0 Aqua purificata 1401ml Solutio Coffeini-natrii benzoatis 10% ml Изменение объема, возникающее при растворении ЛВ при изготовлении концентрированных р-ров, не укладывается в норму допустимого отклонения, изменение объема следует учитывать.

87 Технология изготовления 1.Растворение. В подставку отмеривают рассчитанный объем воды, растворяют ЛВ. 2. Проводят полный химический анализ. Отклонение в концентрации растворов допускается в пределах: -до 20% концентрации раствора (включительно) - не более; ± 2 % -более 20% концентрации раствора - не более ± 1 % С помощью Рефрактометрической таблице находят соответствие между полученной концентрацией раствора и показателем преломления (n). 3. Фильтрование Фильтруют через промытый комбинированный фильтр (складчатый бумажный фильтр с подложенным тампоном длинноволокнистой ваты), стеклянные или полимерные мембранные фильтры 4. Упаковка с укупоркой Используют флаконы из нейтрального стекла с притертой пробкой. 4. Оформление (маркировка) Этикетка с указанием наименования раствора, его концентрации, серии, датой изготовления, анализа. Solutio Glucosi 50% ml Дата изготовления… Серия..... N анализа... Приготовил..