Иммуно-терапевтический подход к лечению и профилактики опухолевых заболеваний. Clinic Vera Medica Konevova 26, 120 00 Praha 2 Tel. : +420 602 609 006 E-mail: - презентация

1 Иммуно-терапевтический подход к лечению и профилактики опухолевых заболеваний. Clinic Vera Medica Konevova 26, Praha 2 Tel. : MUDr. Klyuev Vasily

2 Важную роль в противоопухолевом иммунитете играет клеточный иммунный ответ. CD8-положительные Т-лимфоциты. Цитотоксические CD8-положительные Т-лимфоциты выполняют прямую киллерную функцию. С помощью Т- клеточного рецептора они распознают на поверхности опухолевых клеток связанные с молекулами гисто-совместимости I класса пептидные фрагменты белков, характерные для трансформированных клеток. Специфическое распознавание приводит к реализации цитотоксической функции CD8-положительных Т-клеток и уничтожению опухолевых клеток путем апоптоза. CD4-положительные Т-хелперы 1 типа. Т-хелперы 1 типа выполняют регуляторные функции, помогая успешной реализации роли CD8-положительных Т-лимфоцитов. Они также привлекают и активируют тканевые макрофаги, дендритные клетки и моноцитарные клетки. Выработка CD4-положительными Т-клетками 1 типа цитокинов, и в первую очередь интерферона-гамма, приводит к миграции в зону локализации опухоли макрофагальных клеток, их активации и поглощению фрагментов опухолевых клеток, гибнущих путем апоптоза. Показано, что Т-хелперы 1 типа также могут выполнять цитотоксическую функцию. Макрофаги. Макрофаги обладают фагоцитарной функцией и, кроме того, могут выполнять киллерную функцию, осуществляемую за счет локальной секреции цитотоксических продуктов, приводящих к гибели опухолевой клетки. Цитотоксичность макрофагов связана также с описанным выше феноменом антитело-зависимой клеточной цитотоксичности. Антитела способны связываться с Fc-рецепторами на поверхности макрофагов и одновременно специфически взаимодействовать с опухолевыми мембранными антигенами. Образование мостиков между макрофагами и опухолевыми клетками-мишенями может приводить к атаке макрофага на клетку-мишень, в результате которой последняя погибает. Натуральные киллеры. Натуральные киллеры мигрируют в зону локализации опухолевых клеток под воздействием продуцируемых CD4-положительными Т-клетками 1 типа цитокинов (интерферон-гамма). Интерферон обеспечивает направленную миграцию натуральных киллеров (NK-клеток). Они не обладают антигенной специфичностью, не требуют антигензависимой дифференцировки. Обнаружив злокачественную клетку, способны сразу оказать цитотоксическое действие. Как и цитотоксический Т-лимфоцит, один натуральный киллер может уничтожить множество опухолевых клеток.

3 Многие опухолевые клетки имеют на мембране пониженную плотность молекул HLA I класса, что рассматривается как один из путей ухода опухолевых клеток от иммунологического надзора. Ингибирующие рецепторы натуральных киллеров (KIR) в таком случае не находят достаточного количества своих лигандов молекул HLA I класса на мембране опухолевых клеток. Ингибирующий сигнал с KIR-рецепторов оказывается недостаточным, и NK-клетки осуществляют цитотоксическую атаку, убивая опухолевую клетку. Кроме того, NK-клетки, несущие на своей поверхности один из Fc-рецепторов IgG (CD 16 антиген), способны проявлять антитело-зависимую клеточную цитотоксичность. Антитела против опухолевых антигенов, связанные Fc-участком через CD 16 антиген с NK-клеткой, служат мостиком между опухолевой клеткой и натуральным киллером. Формирование таких мостиков может приводить к цитотоксическому воздействию NK-клеток на опухоль. Гуморальное звено иммунитета также участвует в реализации противоопухолевого иммунитета. Интерфероны. Восстанавливают экспрессию молекул гистосовместимости I класса на мембране опухолевых клеток. Тем самым увеличивается противоопухолевая активность цитотоксических Т-лимфоцитов. Интерферон-гамма участвует в привлечении и активации цитотоксических Т-лимфоцитов, макрофагов и NK-клеток, играющих главную роль в иммунном ответе на опухоль. Классический путь активации комплемента. Если с опухолевым антигеном, появившимся на клеточной мембране, специфически взаимодействуют антитела класса Ig M, то может инициироваться классический путь активации комплемента. Результатом активации является комплемент зависимый цитолиз. Для активации системы комплемента в этом случае достаточно одной молекулы Ig M. Антитела. Играют неоднозначную роль в противоопухолевом иммунитете. С одной стороны, они, как описано выше, вызывают гибель опухолевых клеток, активируя систему комплемента или реализуя антитело-зависимую клеточную цитотоксичность. С другой стороны, антитела могут вызывать защитный эффект по отношению к опухоли. Нередко антитела класса Ig G являются не только защитными по отношению к опухолям, но и могут усиливать их рост. Такой эффект связывают с блокадой антителами опухолевых антигенов на мембране опухолевой клетки и с исчезновением антигенов с поверхности клетки за счет эндоцитоза. Защитные эффекты антител относят к способам, с помощью которых опухоль уходит из-под надзора иммунной системы. К другим способам ухода опухоли из-под иммунологического надзора относят понижение плотности экспрессии на мембране молекул гистосовместимости I класса, отсутствие способности опухолевых клеток активировать наивные Т- лимфоциты, выработку белков, подавляющих противоопухолевый иммунный ответ.

4 Иммуносупрессивное действие опухоли на организм отчетливо проявляется в период опухолевой прогрессии. Установлено, что в процессе роста опухоли, особенно на этапе ее прогрессии более всего нарушается клеточный иммунитет. Это выражается в снижении кожных реакций гиперчувствительности замедленного типа (ГЗТ), ослаблении трансплантационного иммунитета, при котором происходит замедление отторжения трансплантата. Наблюдается снижение реакции бласттрансформации лимфоцитов (in vitro) при их антигенной стимуляции и под влиянием митогенов (ФГА фитогемагглютинина, Кон-Аконканавалина-А). В периферической крови отмечаются снижение абсолютного и относительного содержания Т-лимфоцитов, нередко с увеличением количества Т-супрессоров. Вместе с тем имеются данные, что у онкологических больных количество Т-лимфоцитов не снижено, а угнетена их способность образовывать Е- РОК, т. е. угнетение их функциональной способности. В сыворотке больных злокачественными опухолями обнаруживаются гуморальные ингибирующие факторы, которые угнетают бластогенез лимфоцитов у здоровых лиц. Кроме того, у онкологических больных отмечена выраженная нестабильность естественной цитотоксической активности клеток крови. При опухолях не лимфоидных тканей определяют снижение первичного гуморального ответа разной степени. Сложность иммунологических отношений организма и опухоли, их недостаточная изученность на структурном уровне определяют важность детального морфологического и иммуноморфологического изучения реакций иммунокомпетентных органов на опухолевый рост. Не менее важным остается изучение закономерностей роста, дифференцировки и прогрессии опухолей с учетом их антигенной структуры и уровня функционирования иммунной системы. Отсутствие четких морфологических характеристик различных популяций лимфоцитов на тканевом и клеточном уровне связано с объективными трудностями морфологического анализа и функциональной оценки органов иммунной системы. Топическое выделение в периферических органах иммунитета Т- и В- зависимых зон помогает, но оно в известной мере носит приближенный характер, так как кооперация клеток в иммунном ответе предполагает взаимопроникновение различных в функциональном отношения клеток на территорию соседних зон. Так, применение меченых анти-сывороток против Т- лимфоцитов человека позволило выявить в герминативных центрах вторичных фолликулов небных миндалин до 15% Т- лимфоцитов с характеристикой хелперов и 1% с характеристикой Т- супрессоров.

5 Принципиальная схема противоопухолевой иммунотерапии терапии включает использование: Препарат Абноба Вискум (разные формы и концентрации) производитель Abnoba, Германия) Полиоксидониум (производитель- Петровакс, Россия) Гомеопетические органопрепараты и композиты (производитель – Wala, Heel, Stauphen pharma, WELEDA и другие, Германия) Макробиотическое питание

6 ПОЛИОКСИДОНИЙ В основе противоопухолевого действия полиоксидония лежит его способность активировать нейтрофилы и макрофаги, являющиеся важнейшими звеньями противоопухолевой защиты. При лечении онкологических больных в различных клиниках было установлено, что применение полиоксидония в комбинации с хирургическим лечением, лучевой или химиотерапией позволяет добиться лучших результатов в смысле профилактики осложнений и рецидивов опухолей. Итак, активируя иммунитет, полиоксидоний снижает вероятность возникновения опухолей, тормозит развитие ранее возникшей опухоли. ссылка:

7 Abnoba Viscum Противоопухолевый и иммуностимулирующий эффект экстракта Омелы связан с низкомолекулярными олигосахаридами, входящими в ее состав и реализуется через стимуляцию ЕК клеток, повышение продукции интерферона (INFg), и тумор некротического фактора (TNА ALFA) T-лимфоцитами и макрофагами. С другой стороны лецитиновые компоненты Омелы повышают общее число и активность нейтрофилов, ЕК клеток, CD3,CD4, CD8, CD16,CD56 клеток. Одновременно происходит повышение уровня цитокинов (IL-1, IL2, IL-6, IL12, IL17). Вместе с этим лецитиновые компоненты Омелы (вискотоксины- цитотоксические полипептиды из класса тионинов) обладают прямым цитотоксическим эффектом на опухолевые клетки, проникая практически во все ткани организма. Препараты Абнобы можно использовать в режиме непрерывной аппликации в течение боле 10 лет

8 Используются три концентрации препарата: 20 мг. в 1 мл., 2 мг. в 1 мл., 0.2 мг. В 1 мл. Первая инъекция: 0.2 мг. - 1 мл. Подкожно, в область между лопаткой и грудным отделом позвоночника. ( чередовать право-лево) Наблюдаем и записываем в дневник следующие данные после каждой инъекции (до двенадцатой инъекции): - время появления покраснения в месте инъекции - время повышения температуры тела - размер пятна в месте инъекции - время появления зуда - измерять утреннюю температуру и вечернюю, важна разница) ( эти данные желательно послать мне мейлом, раз в 7-10 дней) Вторая инъекция: 0.4 мг. – 2 ампулы (через часа после первой) - в случае, если не было гипер-реакции ( пятно более 5 см. в диаметре, повышение температуры тела выше чем 38.5 С на срок более 24 часов, появление реакции в течение первого часа после инъекции) Третья инъекция: 0.6 мг - 3 ампулы ( через 96 часов после второй) - в случае, если не было гипер-реакции ( пятно более 5 см. в диаметре, повышение температуры тела выше чем 38.5 С на срок более 24 часов, появление реакции в течение первого часа после инъекции) Пример терапии препаратом Абноба Вискум Пини (Abnoba viscum Pini):

9 Четвертая инъекция: 2 мг. – 1 амп. ( через 96 часов после третей) - см. гиперреакцию. Пятая инъекция: 10 мг. ( 0.5 мл. 20 мг. амп.) через 96 часов после четвертой - см гиперреакцию. -Шестая инъекция – двенадцатая инъекция: 20 мг – 1 мл – один раз в неделю ( продолжать вести дневник наблюдения и отслеживать локальные и общие реакции, особенно со стороны лимфатических цзлов) Безусловно, для каждого конкретного случая протокол терапии составляется индивидуально. После окончания основного курса – общий анализ крови, иммунограмма ( CD3, CD3+CD4, CD3+CD8,CD19, CD3-CD16, CD56,+,CD3 + HLADR+,CD4SRA,CD5, CD5+CD19,), онкомаркеры (AFP, CEF, CA 19.9, CA 15.3, CA 242, CA72-4, CA125 и другие маркеры), анализ на интерфероны и цитокины (IFNg, TNF ALFA, IL2,IL4 IL8,,IL10, IL12, IL17, IL17+IFNg. Изменения концентрации крови этих показателей является критерием для выявления на доклинической стадии активности опухолевого процесса ( например повышение уровня IL10 и снижение уровня IL12 – признак активности колоректальной аденокарциномы). Динамическое наблюдение изменения этих по Показателей (даже в пределах нормальных референтних значений) является инструментом оценки активности роста опухоли на самых ранних стадиях. На стадии ремиссии - Протокол поддерживающей терапии: Абноба вискум 2 мг 1- 2 раз в месяцев течение 3 х лет При отсутствии негативной лабораторной динамики ( первый год контроль каждые 4 мес. второй и третий –каждые 6 месяцев),с четвертого года и далее (10 лет) – два раза в год Пример терапии препаратом Абноба Вискум Пини (Abnoba viscum Pini):

10 Органопрепараты (Wala) Предполагается, что действие этой группы препаратов заключается в поддержке деятельности гомологичного человеческого органа при его слабости или дисфункции. Различные направления действия уже выявлены и объяснены в ходе иммунологических исследований. Эти препараты используются для поддержки деятельности различных органов и систем при определенных заболеваниях. Как правило, органные препараты применяются в рамках комплексной схемы лечения. Применение органных препаратов имеет давнюю традицию в некоторых странах, в том числе в России, Германии и Франции. В зависимости от уровня своей интеграции органные препараты обладают заместительным, функциональным и регенерирующим эффектом на ткани – эти воздействия могут варьировать, сочетаясь в различной пропорции. Действие органных препаратов обуславливает их показания к применению: они применяются, прежде всего, при дегенеративных и хронических заболеваниях, при недостаточности функции органов и в гериартрической практике. Среди применяемых в медицине различных препаратов, изготовленных из органов, клеток, клеточных фракций, ультра-фильтратов, лизатов, дериватов, ферментов и сочетаний этого сырья, органные препараты выделяют в особую, четко определенную группу. Согласно классификации речь идет об органных препаратах, поскольку эта группа лекарственных средств содержит все компоненты тканей соответствующего органа. pdf antroposofskoi-med

11 Комплексные гомеопатические препараты, выпускаемые фирмой "Хеель", могут применяться при острых и хронических заболеваниях различных органов и систем. При этом указанные лекарственные средства могут использоваться как в рамках монотерапии одним препаратом, так и в виде комплексной схемы лечения. Согласно имеющимся научным данным, сочетанное применение нескольких антигомотоксических препаратов, гомеопатических лекарственных средств и аллопатических препаратов различных фармакотерапевтических групп допустимо и может быть рекомендовано для пациентов любых возрастных групп. Эффективность применения препаратов «Хеель» может быть увеличена за счет использования специальных терапевтических методик, предусматривающих введение препаратов в рамках парентеральной терапии в специфические точки или зоны (гомеосиниатрия, биопунктура, гомеомезотерапия) или включающих в план лечения иные специфически действующие вещества: собственную кровь пациента как аутонозод (классическая аутогемотерапия или ступенчатая аутогемотерапия по Реккевегу), озон (в рамках озонотерапии) и пр

12 уменьшением наиболее важных медиаторов неспецифического иммунитета (макрофагов, нетрофильных гранулоцитов), ТНФ-aльфа и интерлейкина-1; непрямым ингибированием воспаления посредством регуляторных лимфоцитов с антиген-специфическим действием. Обе тенденции в развитии можно объединить термином вспомогательная иммунологическая реакция. Эта реакция основана на активации регуляторных клонов лимфоцитов (Th3) посредством коротких цепочек (мотивов) аминокислот, которые возникают на поверхности макрофагов в процессе протеолитической переработки низких концентраций антигенов, содержащихся в потенцированном виде в антигомотоксических препаратах. Именно эти цепочки аминокислот выступают в качестве мотивов для активации Th3-лимфоцитов. Из активированных Th3-клеток в последствие образуются соответствующие лимфоциты, которые распространяются по организму и сравнивают свои «мотивы» с мотивами лимфоцитов, способствующих воспалению (Th1 и Th2). При наличии определенной схожести (Simile с точки зрения антигомотоксической медицины) начинается продукция цитокинов, ингибирующих воспаление (TGF-b, интерлейкина-4 и -10). При достижении равновесия между противовоспалительными и противоспалительными цитокинами (т. е. при выздоровлении) Th3-лимфоциты постепенно теряют свою мотивацию. Исследования показали, что при макробиотческом питании происходит не только изменения клеточного метаболизма здоровых тканей организма, но и опухолевых тканей, что приводит к устойчивому смещению Ph в щелочную сторону и уменьшение иммуносупрессивного действия продуктов метаболизма опухолевых клеток на противоопухолевый иммунитет. %D0%B8%D0%BA%D0%B0 %D0%B1%D0%B8%D0%BE%D1%82%D0%B8%D1%87%D0%B5%D1%81%D0%BA%D0%B0%D1%8F- %D0%B4%D0%B8%D0%B5%D1%82%D0%B0/ SideEffects/ComplementaryandAlternativeMedicine/DietandNutrition/macrobiotic-diet ts/a/Macrobiotic.htm Иммунологические механизмы действия комплексных и анти-гомотоксических препаратов Heel:

13 Основное преимущество данной комбинации препаратов, обусловливающее высокую эффективность терапии и устойчивый клинический эффект: - полиоксидоний, относящийся к классу водорастворимых производных гетероцепных полиаминов и обладая высокой полярностью (диэлектрическая постоянная около 4 А), имеет способность адсорбировать различные токсические соединения, продукты метаболизма а затем экскретировать их из организма. Именно высокой адсорбционной способностью и полимеразной природой обусловлены выраженные детоксикационные свойства полиоксидония. Проведенные исследования подтвердили, что полиоксидоний, адсорбируя продукты метаболизма опухолевых клеток и гуморальные ингибирующие факторы, угнетающие бластогенез лимфоцитов значительно уменьшает иммуносупрессивное действие опухолевых тканей на клеточный иммунитет. При сочетании Полиоксидония и препаратов Омелы, иммуностимулирующий и противоопухолевый эффект Омелы реализуется в полном объеме и может продолжаться и при проведении терапии в течение длительного периода (более 5 лет) без проявлений истощения клеточного иммунитета или уменьшения секреции интерферонов и цитокинов. Еще одним важным преимуществом комбинирования этих препаратов является возможность увеличения дозировки Абнобы до мг. в неделю, что позволяет получить выраженный циолитический эффект на опухолевые клетки и уменьшить риск интоксикации продуктами цитолиза. Использование органопрепаратов и макробиотического питания создает условия для адаптации здоровых клеток организма к длительной терапии Полиоксидонием и Омелой, учитывая цитолитическое действие вискотоксинов Омелы. Дозировка, кратность введения препаратов, места аппликаций определяются индивидуально на основании изучения данных истории болезни.

14 1. Иммунологическое и общеклиническое исследования крови 2. Биохимическое исследование крови 3. Анализ крови на онкомаркеры 4. Гистологическое исследование биоптата опухоли 5. Инструментальные исследования ( УЗД, КТ, МРТ, сцинтиграфия, эндоскопия, ПЭТ сканирование и другие) Основные диагностические критерии, определяющие протокол терапии:

15 Анализ результатов диагностических исследований является основой как для составления протокола терапии, так и для определения объективных критериев для оценки ее эффективности при динамическом наблюдении. Проведение иммунотерапии как правило сочетается с классической медикаментозной терапией в онкологии Лабораторный мониторинг - общеклинический анализ крови: 1 раз в месяц в течение первых 6 месяцев -- иммунологический анализ крови: перед началом лечения, через 1 месяц, через 3 месяца после начала лечения, каждые 3 месяца в течение первого года. -- биохимический анализ крови, онкомаркеры: перед началом лечения, каждые 3 месяца в течение первого года -- анализ мочи : перед началом лечения, через 1 месяц, через 3 месяца после начала лечения, каждые 3 месяца в течение первого года. -- инструментальные исследования: УЗД, КТ, МРТ – каждые 4 месяца в течение первого года -- осмотр врача 1 раз в месяц Проведение обективного контроля лечения необходимо для определения как эффективности проводимой терапии, так и ее своевременной коррекции или отмены.

16 Температура тела (измеряется утром, сразу после пробуждения и вечером перед сном) Артериальное давление (измеряется утром, сразу после пробуждения и вечером перед сном) Взвешивание массы тела ( проводиться один раз в неделю) Реакция на введение препарата Абноба Вискум (в месте введения препарата описывается размеры покраснения, болезненность при надавливании, наличие зуда и другие признаки) Наличие или отсутствие реакции со стороны регионарных лимфатических узлов. Количество выпитой и выделенной в сутки жидкости. Описание изменений общего состояния (жалобы) дневник макробиотического питания запись приема лекарств Дневник ведется ежедневно. Дневник записи симптомов, жалоб и реакций организма на лечение.

17 1. При каких опухолевых заболеваниях женской репродуктивной системы эффективен указанный протокол иммуно-реабилитационной терапии? Рак тела матки, злокачественные опухоли яичников (аденокарцинома, поверхностная папиллярная карцинома, злокачественная аденофиброма), рак маточной трубы ( папиллярная серозная аденокарцинома), злокачественные опухоли вульвы ( плоскоклеточный рак), рак молочной железы ( все гистологические типы) 2. Как меняется эффективность иммунотерапии в зависимости от стадии опухолевого заболевания ? -иммунотерапия, проводимая на ранних стадия заболевания позволяет в кратчайшие сроки достигнуть ремиссии, что лучше прогноз. При операбельных опухолях, иммунотерапия должна быть начата минимально за месяц до операции. Индуцированная Омелой продукция высоких титров цитокинов препятствует диссеминации микрометастазов в раннем послеоперационном периоде, даже если опухоль была удалена в пределах здоровых тканей. В случаях обнаружения опухоли на поздних стадиях и в случаях неоперабильных опухолей, иммунотерапия значительно улучшает качество жизни больного и влияет на продолжительность жизни. 3. Как сочетается иммунотерапия со стандартными протоколами терапии (химиотерапия, гормонотерапия, лучевая терапия, терапия моноклональными антителами и другими видами лечения)? иммунотерапия сочетается со всеми видами классической противоопухолевого лечения и, как правило, проводиться одновременно со стандартными протоколами терапии в непрерывном режиме ( часто пожизненно), если ее эффективность подтверждается положительной клинической и лабораторной динамикой. Вопросы и ответы

18 5. Какова стоимость лекарств при проведении иммунотерапии? Абноба вискум : евро х 8 ампул Полиоксидониум 6 мг. х 5 амп. – 1000 руб. Гомеопатические препататы и композиты: –20 евро х 10 ампул 6. Препараты для иммунотерапии разрешены официально в странах Евросоюза? Все указанные препараты зарегистрированы в странах Евросоюза и могут быть использованы для лечения Вопросы и ответы

19

20

21 1 Стадия 2 Стадия 3 Стадия 1 Стадия: обращение пациента за помощью ( телефонный контакт, электронная почта, прямой контакт Пациент-Врач), описание заболевания (диагноз), запрашиваемый объем помощи (консультация, диагностическое обследование, лечение, другое) 2.Стадия: информационная - пациент предоставляет всю максимально возможную информацию о состоянии здоровья (история болезни, проведенные исследования, данные врачебного обследования, принимаемые лекарства и другая необходимая информация) в электронном виде. 3. Стадия: анализ состояния пациента, составление гормонограммы необходимых диагностических исследований (лабораторные тесты и инструментальные исследования, необходимые для подтверждения диагноза и составление протокола терапии) и описание общего обзора возможностей лечения со ссылкой на доступные в интернете информационные источники. В течение 5 рабочих дней пациенту по электронной почте будут отправлены следующие документы: - протокол анализа настоящего состояния пациента - протокол диагностического поиска - обзор современных возможностей лечения со ссылкой на доступные в сети информационные источники. Стандартный алгоритм работы с пациентами

22 4 Стадия: анализ полученных результатов и составление программы терапии. В течение 5 рабочих дней после получения всех результатов исследований, Пациенту на его электронный адрес будут отправлен договор на лечение, включающий следующие документы: -протокол анализа проведенных исследований и развернутое диагностическое заключение. -протоколы лечения (2-4 схемы лекарственной терапии с указанием стоимости лечения) - рекомендации по макробиотической диете -образец дневника контроля -график проведения контрольных исследований 5 Стадия : договор с пациентом об условиях проведения терапии. Стандартный алгоритм работы с пациентами 4 Стадия 5 Стадия

23 Konevova 141, Praha Tel.: Сlinic Vera Medica s.r.o.