1. Правило соответствия Соответствие антибиотика инфекции, для лечения которой он используется 2. Правило тактического предпочтения Есть инфекции, при которых антибиотики назначаются даже в легких случаях

3. Правило дозирования Применение в терапевтических дозах в соответствии со степенью тяжести, для β- лактамов допустимы мегадозы. 4. Правило соответствия типа действия тяжести инфекции При тяжелых предпочтительны цидные, при средней тяжести статики.

5. Правило ограничения антибиотикопрофилактики Профилактическое назначение антибиотиков некорректно и небезопасно 6. Правило стартовой терапии Не начинать с резервных препаратов

7. Правило сочетания Сочетать препараты с разным механизмом действия 8. Правило сдержанности «Когда антибиотик не показан он противопоказан» В.Г. Бочоришвили

9. Правило длительности При отсутствии эффекта бактерицидный антибиотик заменяется через 3 дня, бактериостатический через 5 суток лечения

Мониторинг аптечных и больничных закупок ЛС в Беларуси /2008 / антибиотики / ЕД.

Мониторинг аптечных и больничных закупок ЛС в Беларуси 2008 / антибиотики / АМПИЦИЛЛИНА НАТР. СОЛЬ (фл.) флаконов АМПИЦИЛЛИНА ТРИГИДРАТ (таб.) упаковок Всасываемость через ЖКТ ампициллина составляет 35-40%, со снижением до 20% в связи с приемом пищи

Мониторинг аптечных и больничных закупок ЛС в Беларуси /2008 / антибиотики / ЕД.

ИДЕМ НА ШАГ ПОЗАДИ ВОЗБУДИТЕЛЯ

Цефазолин Офлоксацин Цефтриаксон + макролид Цефепим + Имипенем Линезолид «Парад» антибиотиков – эскалация диагнозов

«Эмпирический (стартовый) выбор антибиотика должен назначаться с учетов возможной резистентности возбудителя, в том числе и формирующейся в процессе лечения…» Schults K.D. // PCS. – 2007; 113:

Деэскалация предусматривает назначение наиболее активного АБП с широким спектром активности в качестве стартовой терапии с последующей заменой его на препарат более узкого спектра (по результатам микробиологического исследования), сокращением продолжительности АБТ на основании клинических и микробиологических данных. КИ с применением деэскалационного подхода показали, что коррекцию схемы терапии с заменой стартового препарата на АБП с более узким спектром активности обычно удается провести примерно у трети пациентов.

Возможность деэскалации достоверно ниже при инфекциях, вызванных резистентными микроорганизмами, особенно неферментирующими бактериями, например Pseudomonas aeruginosa и Acinetobacter spp.). При этом уровень смертности у пациентов с деэскалационной терапией оказался ниже, чем у больных, которым продолжали проводить первоначальную схему лечения (18% против 43 %; p < 0,05)

Отрицательные результаты при окраске и бактериологическом исследования мокроты получают в 30–65 % всех случаев, У % больных пневмонией отсутствует мокрота, а до 45–70 % больных уже получали антибиотики до получения мокроты для исследования. Интерпретация результатов анализа мокроты - разграничение колонизации от инфекции.

1994 г. – NPRS-I (3 центра) гг. – NPRS-II (12 центров) гг. – NPRS-III (28 центров) гг.– РЕЗОРТ (33 центров) гг. – РЕВАНШ (36 центров) МНОГОЦЕНТРОВЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ ВОЗБУДИТЕЛЕЙ НИ В РОССИИ

группа неферментирующих Гр- бацилл, является свободноживущей бактерией, чрезвычайно распространенной в окружающей среде, использующей в качестве источника энергии почти все природные органические соединения.

Моксифлоксацин Гентамицин Цефоперазон Левофлоксацин Ципрофлоксацин Цефоперазон/сульб.** Тикарциллин/клав. Цефепим Пиперациллин Цефтазидим Пипер./тазобактам Амикацин Меропенем Имипенем Моксифлоксацин Гентамицин Цефоперазон Левофлоксацин Ципрофлоксацин Цефоперазон/сульб.** Тикарциллин/клав. Цефепим Пиперациллин Цефтазидим Пипер./тазобактам Амикацин Меропенем Имипенем N=1053 * Умеренно-резистентные + резистентные штаммы ** Использованы критерии для цефоперазона (NCCLS, 2004) 42 РЕЗОРТ гг. РЕЗИСТЕНТНОСТЬ * НОЗОКОМИАЛЬНЫХ P.aeruginosa % %

контаминируют самые разнообразные растворы, в том числе и некоторые из дезинфектантов (фурацилин, риванол), медицинский инструментарий и оборудование, особенно в местах скопления жидкости. раковины, краны, посуда, респираторы, увлажнители, влагосборники, кондиционеры колонизация слизистых и кожных покровов

Biofilms (БИОПЛЕНКА) Dohar JE Laryngoscope 2005,115,1469

Механизмы устойчивости гиперпродукция хромосомных и плазмидных β-лактамаз снижение проницаемости клеточной стенки для антибиотиков активное выведение препарата из клетки изменение структуры мишени действия

Гидрофильными свойствами обладают бета-лактамные антибиотики, мишенью действия которых являются пенициллинсвязывающие белки (ПСБ), локализованные в цитоплазматической мембране. Основным пуриновым белком, ответственным за транспорт беталактамных антибиотиков через внешнюю мембрану, является Opr F. Определенную роль играют также белки Opr C, Opr E, Opr B. У P. aeruginosа описан своеобразный пуриновый белок - OprD, который используется только для транспорта карбапенемов

Классы β-лактамаз Класс А Угнетаются ингибиторами Класс В металлоэ нзимы Класс D устойчивы к ингибиторам Класс С хромосомные (индуцибельные) аминопенициллины, цефалоспорины I-II поколений, карбапенемы Не подавляются ингибиторами

Бета-лактамазы класса В (так называемые метало энзимы) встречаются редко (описаны практически только в Японии), однако они обладают крайне неблагоприятным свойством способностью гидролизовать карбапенемы Классы А и В не способны разрушать карбапенемные антибиотики. Имеется единичное сообщение о выделении бета- лактамаз, предположительно гидролизующей большинство беталактамов, включая меропенем, но не активной в отношении имипенема

Следующим механизмом резистентности является изменение структуры пори нового канала (снижение проницаемости); активный выброс при участии белка OprM (efflux pump); модификация мишени действия ПСБ; резистентность к имипенему – изменение структуры пори нового белка OprD. Этот механизм в большей степени поражает имипенем, чем меропенем, так как транспорт последнего может осуществляться и через другие пуриновые белки. Именно высокой специфичностью белка OprD объясняются наблюдаемые на практике случаи избирательной устойчивости к имипенему при сохранении чувствительности к меропенему, а иногда и к другим беталактамам

Резистентность к АМГ модификация участка связывания рибосом нарушение проницаемости мембраны ферментативная инактивация антибиотиков

Достаточно часто штаммы P. aeruginosа могут продуцировать одновременно несколько ферментов. Вследствие этого, оценив чувствительность к некоторым из аминогликозидных антибиотиков, прогнозировать уровень чувствительности к другим невозможно. Продукция ферментов обычно приводит к высокому уровню устойчивости; незначительное снижение уровня чувствительности P. aeruginosа, как правило, связано с нарушением транспорта аминогликозидов внутрь бактериальной клетки

Устойчивость к фторхинолонам модификация мишеней (мутация хинолинового кармана ДНК- гиразы) активный выброс (эффлюкс-эффект)

В госпитале Национального Университета Тайваня в период с 1 января по 31 декабря 2003 г. у 37 пациентов выделена пан резистентная Pseudomonas aeruginosa (PDRPA), то есть резистентная ко всем доступным антимикробным препаратам с антисинегнойной активностью, включая антисинегнойные пенициллины, цефтазидим, цефалоспорины IV поколения, азтреонам, карбапенемы, аминогликозиды и фторхинолоны.

Внебольничные пневмонии: 5 – 10% (преимущественно у пациентов с муковисцидозом, бронхоэктазами) Госпитальные пневмонии: 10% – 35% Главным эндогенным резервуаром P. aeruginosa и источником последующей колонизации легких служили верхние дыхательные пути, колонизация из экзогенных источников – только 8% X.Bertrand и соавт

Примерно до 27% пациентов поступают в ОРИТ уже колонизованными синегнойной палочкой. возраст больных, пребывание в ОРИТ другого ЛПУ предшествующая госпитализация с антибиотикотерапией в сроке до 12 мес, число антибиотиков, получаемых до поступления ( "наиболее опасных" цефалоспорины III – IV, фторхинолоны и имипенем. факт предшествующей изоляции P. aeruginosa из клинического материала длительность использования инвазивных методов лечения и мониторинга

Цефалоспорины III – IV поколений Карбапенемы Фторхинолоны (респираторные) Аминогликозиды (амикацин) Антисинегнойные пенициллины Полимиксины (полимиксин В)

1. эффективность определяется отношением их уровня в очаге инфекции (пиковой концентрации [Cmax] или площади под фармакокинетической кривой [AUC]) к минимальной подавляющей концентрации (МПК) возбудителя (концентрационной- зависимые ) - аминогликозиды и фторхинолоны; 2. эффективность зависит от времени поддержания их концентрации в очаге инфекции выше МПК (время-зависимые), - (пенициллины, цефалоспорины, карбапенемы гликопептиды, тетрациклины, линезолид, клиндамицин, многие макролиды)

концентрации оно- зависимые максимально возможное увеличение дозы с (например, однократное введение всей суточной дозы аминогликозидов) время- зависимые увеличение длительности воздействия путем пролонгированной или постоянной инфузии

цефтазидим и цефепим Относительно небольшой риск селекции поли резистентных штаммов P. aeruginosa уровень резистентности синегнойной палочки к цефтазидиму – 12% – 44% (в Гомельской области до 43%), к цефепиму – 3 % – 55%

Имипенем/циластатин и меропенем уровень резистентности синегнойной палочки к имипенему – 5% – 45% (в ЛПУ Гомельской области до 63%), к меропенему – 1,2 % – 42% (в Гомельской области до 70%) наибольший риск селекции поли резистентных штаммов при применении имипенема (мощный индуктор β- лактамаз) (в некоторых КИ > 90%) возможна избирательная устойчивости к имипенему при сохранении чувствительности к меропенему возможна перекрестная устойчивости у меропенема с другими β-лактамами, фторхинолонами Антисинегнойная активность меропенема>имипенема MYSTIC ( )

В отношении имипенемрезистентных штаммов меропенем проявляет активность в 11,2-31,3% случаев, в то время как в отношении меропенемрезистентных штаммов имипенем сохраняет активность только в 2,2-7,4%. Отсутствие полной перекрестной устойчивости синегнойной палочки к меропенему и имипенему объясняется разными механизмами резистентности.

MYSTIC ( ) Основной механизм устойчивости P. aeruginosa к имипенему связан с нарушением проницаемости микробной клетки для антибиотика вследствие утраты пори нового канала OprD в результате мутации. На фоне действия имипенема достаточно быстро происходит селекция таких мутантов. Частота мутаций, с утратой OprD, составляет 10 -7, причем это зачастую сочетается с гиперпродукцией хромосомных AmpC β-лактамаз.

MYSTIC ( ) В результате значения МПК имипенема значительно возрастают, что сопровождается клинической неэффективностью лечения. Потеря порина OprD не критична для меропенема, т. к. антибиотик использует для проникновения в клетку и другие пуриновые каналы. Кроме того, меропенем проявляет большую стабильность к хромосомным β- лактамазам, чем имипенем, поэтому указанные выше мутации не приводят к росту МПК для меропенема.

MYSTIC ( ) Основной механизм устойчивости P. aeruginosa к меропенему связан с активацией систем эффлюксной помпы (MexA-MexB-OprM), причем в результате такой отдельной мутации значения МПК меропенема повышаются, но незначительно (до 2–4 мкг/мл) и клиническая эффективность антибиотика сохраняется. Для того чтобы значения МПК меропенема выросли значительно, необходимы одновременно две мутации – активация эффлюксной помпы и утрата пори нового канала, однако вероятность такого события значительно меньше –

Назначение Дорипенема в количестве 1 г каждые 8 часов на протяжении 7 дней сопряжено с более высоким уровнем смертности и более низкой клинической эффективностью по сравнению со стандартным режимом введения имипенема- циластатина на протяжении 10 дней.

амикацин Уровень резистентности синегнойной палочки 0,5% – 33% (в Гомельской области до 83%) Повышение эффективности терапии при комбинации с другими антисинегнойными АБС (исключая карбапенемы)

Тикарциллин/клавуланат (Тиментин®) Низкая токсичность и высокая стабильность растворов Относительно невысокая стоимость Возможность устойчивости, не связанной с β- лактамазами Препарат резерва (после определения чувствительности в комбинации с амикацином) Резистентность к антисинегнойным пенициллинам до 60% (к тикарциллину\клавуланату в ЛПУ Гомельской области до 87%).

51 Timentin.P rez.08. kz СРАВНИТЕЛЬНАЯ АКТИВНОСТЬ ТИМЕНТИНА ® В ОТНОШЕНИИ В0ЗБУДИТЕЛЕЙ НИ* Чувствительность выделенных культур (в %) к антибиотикам Источник выделения Микроорганизм Kоличество чувствительных штаммов, % IPMTIM GMGMGMGM PI P CTXCIP CF P CAZ ANANANAN Раневое отделяемое P.aeruginosa A.baumannii P.mirabilis K.pneumoniae E.coli Трахеобронхиальное отделяемое P.aeruginosa A.baumannii S.maltophilia K.pneumoniae P.mirabilis Моча P.aeruginosa P.mirabilis A.baumannii K.pneumoniae Условные обозначения: IPM - имипенем; TIM - тикарциллин/клавуланат; GM - гентамицин; PIP - пиперациллин; CTX - цефтриаксон; CIP - ципрофлоксацин; CFP - цефоперазон; CAZ - цефтазидим; AN - амикацин.гентамицинпиперациллин цефтриаксонцефоперазонцефтазидимамикацин

Timentin.Prez.08.kz52 Эффективность при лечении тяжелой пневмонии* 73 % *Яковлев С.В., Дворецкий Л.И., Шахова Т.В. Клиническая эффективность тикарциллин/клавуланата при тяжелой пневмонии АНТИБИОТИКИ И ХИМИОТЕРАПИЯ, 2000-N3, стр n=11 3,2 г каждые 4 -6 часов, от 5-14 cут (в среднем 8,5 суток) ТИМЕНТИН ® При присоединении P.aeruginosa, был добавлен амикацин

Антибиотики%R (2005 г.)%R (. (2006 г Аминогликозиды Amikacin43,232,8 Пенициллины Carbenicillin73,738,5 Piperacillin92,440,0 Цефалоспорины Cefotaxime88,993,5 Cefepime78,755,3 Ceftazidime48,144,0 Cefoperazone93,552,6 Ceftriaxone75,693,8 Cephalothin99,0 Хинолоны (фторхинолоны) Levofloxacin77,683,3 Ciprofloxacin72,677,4 Norfloxacin83,399 Ofloxacin88,978,6 Pefloxacin88,999 Тетрациклины Карбапенемы Imipenem19,114,9 Meropenem47,742,4 Полимиксины Polymixin B16,70,9

В стартовой терапии предпочтительнее использовать антипсевдомонадные цефалоспорины (цефепим, цефтазидим, цефоперазон) Меропенем следует резервировать для поли резистентных штаммов синегнойной палочки: Имипенем не является оптимальным антибиотиком для лечения синегнойной инфекции К адекватной терапии относится монотерапия карбапенемами,защищенными цефалоспоринами III поколения, комбинированную терапию β-лактамами и аминогликозидами, при чувствительности возбудителя ко всем антибиотикам

Антибактериальные средства с потенциально высокой антисинегнойной активностью (полимиксин В, дорипинем, колистиметат натрия) или не используются широко в Республике Беларусь или не обладают на сегодняшний день преимуществами, доказанными рандомизированными клиническими исследованиями