Медико-генетическое консультирование в акушерстве и гинекологии В.Зукин Клиника Репродуктивной Медицины «Надия», Киев, Украина

Что такое медико-генетическое консультирование? Американское общество генетики человека в 1975 году сформулировало медико-генетическое консультирование следующим образом: Генетическое консультирование- это коммуникационный процесс, который связан с оценкой риска рождения в семье нового члена с генетическими нарушениями и помощи семье в преодолении этой проблемы.

Принципиальные отличия функций врача и генетика-консультанта Врач Ставит диагноз пациенту Имеет дело с ограниченным количеством нозологических единиц ( до 100) Назначает лечение после обследования Генетик-консультант Начинает с диагноза больного члена семьи Имеет дело с невероятным количеством нозологических единиц ( более , OMIM) Знакомит семью с повторным риском и информирует о возможности его избежать

Родословная и термины Пробанд ? Консульти руемый Сибсы

Уровни медико-генетического консультирования Практический врач любой специальности ( педиатр, акушер-гинеколог, невропатолог, ортопед, ЛОР, и т.д.) Медико-генетическая консультация общего профиля Специализированная медико-генетическая консультация ( онкогенетика, нейрогенетика, офтальмо генетика, репрогенетика и т.д.)

Резюме целей медико-генетического консультирования Наследственный характер заболевания у обратившегося или нет? Повторный риск? Методы избежать ( возможна ли пренатальная диагностика ?)

Возможные решения семьи после проведения медико-генетической консультации Постимплантационная генетическая диагностика Предимплантационная генетическая диагностика Донация гамет ( спермы или ооцитов) Воздержание от дальнейшего деторождения Расторжение брака Усыновление Медицинские опции Социальные опции

Разновидности медико-генетического консультирования Медико- Генетическое консультирование Проспективное Ретроспективное

Наиболее распространенные модели скрининга анеуплоидий 1 триместр 2 триместр Возраст женщины ++ PAPP-A + Свободная бета-субъединица ХГЧ ++ АФП + Неконъюгированный эстриол + Воротниковое пространство +

Сравнение эффективности различных методов пренатального скрининга ТестDetection Rate (DR) False Positive Rate (FPR) Интегрированный тест %2 - 4% Биохимический интегрированный тест %2 - 7% Тест первого триместра %3 - 9% Квадрипл тест %5 - 10% Тройной тест %5 - 12% Только ВП ( УЗИ 1 триместр) %5%

Общие этапы скрининга 1 триместра Беременные Кровь на маркеры, УЗИ Расчет риска Скринпозитивные, риск> 1:250 Скриннегативные, риск< 1:1000 Промежуточный риск 1:251-1:999

The Genetics Education Project Воротниковое пространство (NT) Увеличенное NT связано с Трисомией 21, 18, 13, триплоидией и Turner syndrome Риском самоаборта Нормальным кариотипом, но: ВПС, диафрагмальной грыжей, дефектами легких, skeletal dysplasias, врожденной инфекцией, редкими генетическими дефектами Нормальная беременность– вероятность нормальных родов зависит от размера NT Nicolaides. Am J Obstet Gynecol 2004;191:45 Souka et al. Ultrasound Onstet Gyncol 2001;18:9 NT измерение Вероятность нормальных родов 3.4mm95% 3.5 – 4.4mm70-86% 4.5 – 5.4mm50-77% 5.5 – 6.4mm67% 6.5mm31%

Философия скрининга анеуплоидий ( определения индивидуального риска) Проведение исследования отвечает только на один вопрос – необходимо или нет дальнейшее исследование Дальнейшее исследование рекомендуется после определения порогового риска ( 1:250-1:350) В случае заведомого нежелания пациента проводить дальнейшее исследование проведение индивидуального риска бессмысленно На основании скринингового исследования рекомендации о прерывании беременности недопустимы!!!

Сравнение диагностических методов определения кариотипа плода Биопсия ворсин хориона Диагностический амниоцентез Неинвазивный пренатальній тест Срок беременности недель недельС недель Вероятность прерывания беременности 3-5 %0,5%0 Мозаицизм ( плацентарный) 5-7%Крайне низкий Качество цитогенетического материала Низкое Оптимальное-

Приницип Неинвазивного пренатального теста (Cell-free DNA (cfDNA) cfDNA происходит из апоптозных клеток: Материнского происхождения: Адипоциты Лейкоциты Фетального Плацентарные клетки ( трофобласты), попадающие в материнское кровяное русло

By far most accurate performance for T21/18 Benn et al, Ultras Obstet Gynecol 2013, 42: What is the evidence for Non-Invasive Prenatal Testing (NIPT)?

If the result is negative, this is reassuring Your patient should still be offered: MS-AFP between 15 and 20+ 6/7 weeks to screen for open neural tube defect, as NIPT does not screen for this physical anomaly fetal morphology scan at weeks gestation referral for genetic and/or maternal fetal medicine consultation, which may be indicated for additional counselling and testing, depending on the reason your patient qualified for NIPT (e.g. increased NT, other soft markers, congenital anomalies) Рекомендации Американского общества акушеров и гинекологов,2013 Non-Invasive Prenatal Testing (NIPT) results

If the result is positive: Генетическое консультирование Подтверждение диагностическим тестом No irrevocable obstetrical decisions should be made in pregnancies with abnormal NIPT results without confirmatory invasive testing (CVS or amniocentesis) – SOGC Никаких необратимых акушерских решений не может быть принято при аномальном НИПТ без подтверждения инвазивным тестом ( БВХ или амниоцентезом) Рекомендации Американского общества акушеров и гинекологов,2013 Non-Invasive Prenatal Testing (NIPT) results

Болезни с точки зрения генетики Болезни Наследственные болезни Генные заболевания Хромосомные заболевания Заболевания с наследственной предрасположенностью Ненаследственные заболевания

Классификация генных заболеваний по типу наследования Генные заболевания Аутосомно- рецессивные Аутосомно- доминантные Х-сцепленные заболевания

Классификация хромосомных заболеваний Хромосомные заболевания Аномалии аутосом Аномалии Половых хромосом

Сбалансированные транслокации В популяции Бесплодие Привычное невынашивание беременности Мужское бесплодие 1:300 1:50 1:20 1:10

Робертсоновская транслокация

Реципрокная транслокация

Инверсии Перицентрические инверсии Парацентри ческие инверсии

Сбалансированная реципрокная транслокация der (2) normal 2 normal 17 der (17) *der = дериватная хромосома, которая структурно перестроена, Включая 2 и более хромосомы

Сегрегация хромосом в мейозе у носителя сбалансированной транслокации

Варианты расхождения гамет у носителя сбалансированной транслокации

Клинические проявления несбалансированного набора хромосом Блок развития эмбриона или отсутствие имплантации Имплантация анеуплоидного эмбриона Имплантация анеуплоидного эмбриона и его дальнейшее развитие Имплантация эуплоидного эмбриона и его нормальное развитие Бесплодие Самоаборт, замершая беременность, привычное невынашивание Выявление аномального плода или рождение ребенка с хромосомной аномалией Рождение здорового ребенка с нормальным или сбалансированным кариотипом.

Основные проблемы у носителей сбалансированных транслокаций Низкий уровень цитогенетической диагностики Неверие в возможности предимплантационной генетической диагностики – частая рекомендация гамет Высокая стоимость ЭКО и ПГД, отсутствие государственной поддержки Плохая осведомленность врачей- акушеров-гинекологов и сотрудников МГЦ о возможностях ПГД Незнание пациентами о возможностях и ограничениях ПГД

Результаты по переносам эмбрионов после ПГД у носителей сбалансированных транслокаций Отчет по детям Параметры запроса: Дата переноса с по Додатково ПГД-ПГГ, 24-хромосоми Кол-во переносов Кол-во мат. бер. Родов% от переносов 1 плод 2 плода Живых плодов, всего

Классификация генных заболеваний по типу наследования Генные заболевания Аутосомно- рецессивные Аутосомно- доминантные Х-сцепленные заболевания

Схема аутосомно-рецессивного успадкування Аа АААа аа

Наиболее частые аутосомно- рецессивные заболевания Муковисцидоз Фенилкетонурия Спинальная мышечная атрофия Адреногенитальный синдром, соль-теряющая форма Нейросенсорная тугоухость

Схема аутосомно-доминантного наследования Аа аа Аа аа

Примеры аутосомно-доминантных заболеваний Синдром Марфана Синдром Штурге-Вебера Ахондроплазия BRCA Семейный поликистоз почек

Схема Х-сцепленного наследования ХХ м XY XXХХ м XY ХмYХмY Здоровая Носитель Здоров Болен

Примеры Х-сцепленных заболеваний Гемофилия А и В Миопатия Дюшенна Синдром «ломкой» Х-хромосомы

Схема ведения пациентов с моногенными заболеваниями на ПГД Определение мутации Подбор праймеров для проведения диагностики, их проверка Проведение цикла ЭКО-ПГД, трофэктодермальная биопсия эмбриона Полная амплификация генома. Определение хромосомного статуса эмбриона Определение мутации в эмбрионах. Перенос нормального эмбриона в полость матки.

Пример заключения ПГД при синдроме Марфана

Общая схема проведения ПГД при моногенных заболеваниях Трофэктодермальная биопсия Полная геномная амплификация Микроэррэй PCR, секвенс и т.д.

Консультирование пациентов с ПНБ Кол-во самоабортов Хромомная аномалия Повторный риск Рекомендации 1 неизвестно 15% 1Нет 12% 1Подтверждена 22% PGS? 2 неизвестно 25% 2Нет 1 24% 2Нет 2 28% 2Подтверждена 1 34% PGS 2Подтверждена 2 45% PGS 3 неизвестно 40% 3Нет 1 46% 3Нет 2 49% 3Нет 3 55% 3Подтверждена 1 51% PGS ! 3Подтверждена 2 58% PGS!! 3Подтверждена 3 68% PGS!!!

Comparison of the distribution of causes between our 482 subjects including those with the abnormal embryonic karyotype and the 1676 subjects of a previous study. Mayumi Sugiura-Ogasawara et al. Hum. Reprod. 2012;27: © The Author Published by Oxford University Press on behalf of the European Society of Human Reproduction and Embryology. All rights reserved. For Permissions, please

Наука не является и никогда не будет являться законченной книгой. Каждый важный успех приносит новые вопросы. Всякое развитие обнаруживает со временем все новые и более глубокие трудности. Альберт Эйнштейн