Гиполипидемическая терапия в реальной клинической практике Кузнецова Т.Ю. Атерошкола Петрозаводск, 23 октября 2015 г.

Российские рекомендации ВНОК/РКО 2004 г., второй пересмотр – 2005 г., третий пересмотр – 2007 г., четвертый пересмотр – 2009 г., пятый пересмотр – 2012 г. Кардиоваскулярная профилактика

Гиполипидемическая терапия Терапия гиперхолестеринемии Статины Эзетимиб Секвестранты ЖК Терапия гипертриглицеридемии Фибраты Никотиновая кислота Омега 3 ПНЖК

Перспективы развития новых гиполипидемических препаратов Новые возможности снижения ЛПНП Препараты, повышающие ЛПВП Препараты, ингибирующие Lp-PLA 2 Активаторы АМРК (Аденозин монофосфат активированная протеин киназа) Ингибиторы моноаминоксидазы сквалена Влияние на функцию эндотелия - ингибитор МАРК (p38 mitogen-activated protein kinase) Белок-трансфокатор (TSPO) – высокое сродство к холестерину Генная терапия Пересадка печени

Перспективы развития новых гиполипидемических препаратов Новые возможности снижения ЛПНП ингибиторы микросомального белка-переносчика (Microsomal Triglyceride Transfer Protein – MTP) – перенос ТГ, ассоциированных с ароВ ломитапид ингибиторы протеин конвертазы субтилизин/кексин типа 9 (Proprotein convertase subtilisin/kexin type (PCSK9)) – белок, отвечающий за рецепторы ЛПНП алирокумаб, эволокумаб, др. миметики гормонов щитовидной железы олигонуклеотиды мипомерсен (подавление экспрессии ароВ-100) Препараты, повышающие ЛПВП Препараты, ингибирующие Lp-PLA 2 Активаторы АМРК (Аденозин монофосфат активированная протеин киназа) Ингибиторы моноаминоксидазы сквалена Влияние на функцию эндотелия - ингибитор МАРК (p38 mitogen-activated protein kinase) Белок-трансфокатор (TSPO) – высокое сродство к холестерину Генная терапия Пересадка печени

Перспективы развития новых гиполипидемических препаратов Новые возможности снижения ЛПНП Препараты, повышающие ЛПВП Блокаторы белка-переносчика эфиров холестерина (cholesteryl ester transfer protein (CETP)) Дальцетрапиб, анацетрапиб, эвацетрапиб, торцетрапиб Препараты, ингибирующие Lp-PLA 2 Активаторы АМРК (Аденозин монофосфат активированная протеин киназа) Ингибиторы моноаминоксидазы сквалена Влияние на функцию эндотелия - ингибитор МАРК (p38 mitogen-activated protein kinase) Белок-трансфокатор (TSPO) – высокое сродство к холестерину Генная терапия Пересадка печени

Статины. Механизм действия Ингибируют активность ГМГ-КоА редуктазы по принципу конкурентного антагонизма: одна часть молекулы сталинов (лакто новое кольцо) по структуре схожа с частью фермента, в результате Статин связывается с частью рецептора кое, где прикрепляется фермент другая часть молекулы стати на ингибирует процесс превращения гидрометилглутарата в мевалонат: снижается синтез ХС увеличивается число рецепторов к ЛПНП удаляются ЛПНП из кровотока

Механизм действия блокирование переносчика экзогенного ХС, локализованного на щеточной каемке эпителия тонкой кишки (не оказывает влияния на абсорбцию в кишечнике жирорастворимых витаминов) Мишень - белок типа Ньюмана – Пика (the Niemann – Pick C1 like 1), который играет важную роль в транспорте ХС в эпителии тонкой кишки ингибирует абсорбцию пищевого и билиарного ХС снижается содержание ХС в печеночной клетке это ведет к компенсаторному увеличению числа рецепторов ЛПНП на поверхности гепатоцита и снижению концентрации ХС в плазме крови

Механизм действия связывание желчных кислот в просвете кишечника и их выведение частично блокируется энтеропеченочный путь рециркуляции ХС в составе желчных кислот снижение поступления ХС в печеночную клетку увеличение числа ЛПНП рецепторов снижением уровня ХС-ЛНП в плазме могут повышать уровень ТГ (компенсаторное повышение синтеза в печени эндогенных ЛПОНП)

Механизм действия активируют ядерные рецепторы РPАR α пролиферация пероксисом выработка ферментов, усиливающих активность липопротеинлипазы снижают концентрацию ТГ, повышают уровень ХС-ЛПВП и умеренно снижают ХС- ЛПНП

Механизм действия снижает поступление свободных жирных кислот из периферических адипоцитов в печень, которые являются субстратом для синтеза ЛПОНП ингибирование синтеза ЛПОНП в печени это приводит к снижению уровня ХС-ЛПНП повышает уровень ХС ЛПВП снижает ЛП (а)

Механизм действия частично подавляют секрецию ЛПОНП печеночными клетками усиливают катаболизм ХМ в плазме крови снижают содержание ТГ плазмы крови воздействуют на гемостаз, вмешиваясь в процесс синтеза тромбоксана А2 и других эйкозаноидов вызывают модификацию жирнокислотного состава в фосфолипидах клеточных мембран Антиаритмическое действие - влияют на инозитол- липидный цикл, что ведет к повышению порогового потенциала и увеличению рефрактерного периода в кардиомиоцитах.

Точки приложения гиполипидемических препаратов Печень Синтез ЛПНП Печень Синтез ЛПНП Статины Активация рецепторов ЛПНП через снижение синтеза ХС Статины Активация рецепторов ЛПНП через снижение синтеза ХС Фибраты Активация ЛП-липазы Фибраты Активация ЛП-липазы Ниацин Снижение синтеза ЛПОНП Ниацин Снижение синтеза ЛПОНП Омега 3 ПНЖК Снижение секреции ЛПОНП Омега 3 ПНЖК Снижение секреции ЛПОНП Кишечник Всасывание ХС Кишечник Всасывание ХС Эзетимиб СЖК Рецепторы ЛПНП, экспрессия ароВ, функция эндотелия,…..

ХС ЛПНП=холестерин липопротеинов низкой плотности; ИБС=ишемическая болезнь сердца; plac=плацебо; Rx=лечение *Аторвасталин 10 мг; **Аторвасталин 80 мг; ***Првасталин 40 мг Адаптировано из Ballantyne CM. Am J Cardiol 1998; 82: 3Q–12Q. Supplementary data from: HPS. Lancet 2002; 360: 7–22. Sever PS et al. Lancet 2003; 361: 1149–1158. LaRosa JC et al. N Engl J Med 2005; 352: 1425–1435. Cannon CP et al. N Engl J Med 2004; 350: 1495–1504 Уровень ХС ЛПНП напрямую связан числом сердечно-сосудистых исходов Уровень ХС ЛПНП напрямую связан числом сердечно-сосудистых исходов Чем ниже, тем лучше Исходы (%) ммоль/л, мг/дл HPS-Rx HPS-plac 4S CARE-plac ASCOT-plac AFCAPS-Rx CARE-Rx 4S-plac 4S-Rx LIPID-plac LIPID-Rx WOSCOPS-plac WOSCOPS-Rx AFCAPS-plac ASCOT-Rx 2° профилактика 1° профилактика TNT-Rx** TNT-Rx* PROVE-IT-Rx** PROVE-IT-Rx***

Мета-анализ СТТ, 2010 г участников, 26 исследований Дополнительное снижение концентрации ХС ЛПНП в крови безопасно и приводит к дальнейшему снижению риска развития осложнений ИБС, потребности в выполнении реваскуляризации миокарда и частоты развития инсульта. При снижении концентрации ХС ЛПНП на каждый 1,0 ммоль/л ежегодная частота развития тяжелых осложнений сосудистых заболеваний снижается примерно на 20%. Cholesterol Treatment Trialists (CTT) Collaboration, Baigent C., Blackwell L., Emberson J., et al. Efficacy and safety of more intensive lowering of LDL cholesterol: a meta-analysis of data from 170,000 participants in 26 randomised trials. Lancet 2010;376:

Влияние интенсивной терапии стати нами на атеросклеротическую бляшку Peter Libby, European Heart Journal (2015) 36, 472–474

Показания к применению симвастати на Гиперхолестеринемия: первичная … у пациентов с повышенным риском возникновения коронарного атеросклероза; комбинированная гиперхолестеринемия и гипертриглицеридемия, не корректируемая специальной диетой и физической нагрузкой. Ишемическая болезнь сердца: для профилактики инфаркта миокарда, для уменьшения риска смерти, уменьшения риска сердечно-сосудистых нарушений (инсульт или транзиторные ишемические приступы), замедления прогрессирования атеросклероза коронарных сосудов, уменьшения риска процедур реваскуляризации.

Аторвасталин Первичная гиперхолестеринемия (гетерозиготная семейная и несемейная гиперхолестеринемия, по Фредриксону тип IIa), комбинированная (смешанная) гиперлипидемия (по Фредриксону типы IIb и III), дисбеталипопротеинемия (по Фредриксону тип III) (в качестве дополнения к диете), семейная эндогенная гипертриглицеридемия (по Фредриксону тип IV), резистентная к диетическим методам лечения. Гомозиготная наследственная гиперхолестеринемия (в качестве дополнения к гиполипидемической терапии, в т.ч. аутогемотрансфузии очищенной от ЛПНП крови). Заболевания сердечно-сосудистой системы (в т. ч. у пациентов без клинических проявлений ИБС, но имеющих повышенные факторы риска ее возникновения возраст старше 55 лет, никотиновая зависимость, артериальная гипертензия, генетическая предрасположенность), в т. ч. на фоне дислипидемии вторичная профилактика с целью снижения суммарного риска смерти, инфаркта миокарда, инсульта, повторной госпитализации по поводу стенокардии и необходимости в реваскуляризации.

Розувасталин Гиперхолестеринемия (тип IIa, включая семейную гетерозиготную гиперхолестеринемию) или смешанная гиперхолестеринемия (тип IIb) в качестве дополнения к диете, когда диета и другие немедикаментозные методы лечения (например, физические упражнения, снижение массы тела) оказываются недостаточными. Семейная гомозиготная гиперхолестеринемия в качестве дополнения к диете и другой холестеринснижающей терапии или в случаях, когда подобная терапия не подходит пациенту. Гипертриглицеридемия Замедление прогрессирования атеросклероза у пациентов, которым показана терапия для снижения концентрации ОХС и ЛПНП Первичная профилактика основных ССЗ у лиц без ИБС, но с повышенным риском ее развития

Программа GALAXY Гипотеза снижения сердечно-сосудистого риска Программа GALAXY создана для подтверждения гипотезы, что сталин с: Наиболее эффективным влиянием на липидный профиль и маркеры воспаления Обладает максимальным влиянием на замедление прогрессирования атеросклероза И наиболее выраженным снижением сердечно- сосудистой заболеваемости и смертности Schuster H, Fox JC. Expert Opin Pharmacother 2004; 5: 1187–1200

Терминальная стадия почечной недостаточности Метаболический синдром Что изучали исследования программы GALAXY Сравнительные данные Профиль атерогенных липидов Маркеры воспаления Острый коронарный синдром Систолическая сердечная недостаточность Пациенты с высоким риском Комбинации Аполипопротеины Эффекты на ХС ЛПВП Повышенный СРБ Педиатрия Пациенты с низким риском Атеросклероз Приверженность к лечению Достижение целевых уровней

Крестор в программе GALAXY > пациентов 55 стран Базовые исследования Влияние на липиды Влияние на атеросклероз Достижение рекомендованных целевых уровней СС заболеваемость и смертность Влияние на маркеры воспаления STELLAR METEOR ASTEROID ORION AURORA JUPITER CORONA MERCURY I MERCURY II ORBITAL DISCOVERY LUNAR COMETS PLUTO POLARIS PULSAR ECLIPSE EXPLORER COSMOS CENTAURUS PLANET I PLANET II

Оптимальные значения липидных параметров (ммоль/л) в зависимости от категории риска пациента Липидные параметры В популяции (низкий риск) Умеренный риск Высокий риск Очень высокий риск ОХС 5,55,04,54,0 ХС ЛПНП3,53,02,51,8 ХС ЛПВПм>1,0; ж>1,2 ТГ1,7<1,7 Рекомендации ЕОК, НОА, РКО

IMPROVE-IT vs. мета-анализ CTT: сохраняется тенденция снижения осложнений при добавлении Эзетимиба к сталину Мета-анализ CTT Lancet 2005; 366: ; Lancet 2010;376: IMPROVE-IT Пропорциональное снижение частоты развития событий (СО) Снижение холестерина ХС- ЛПНП (ммоль/л) Снижение холестерина ХС- ЛПНП (ммоль/л) CARD ;

Анализ первичной медицинской документации больных ССЗ в поликлиниках г. Петрозаводска за три месяца (июль, август, сентябрь 2015 г.) Приказ МЗ и СР РК 1167 от

Гипертоническая болезнь (620 карт) Аторвасталин – 82 Розувасталин – 20 Симвасталин - 10 Аторвасталин – 82 Розувасталин – 20 Симвасталин - 10

Острый коронарный синдром (103 карты) В 102 случаях – ДА, принимают ОХСЛПНП Менее 4 ммоль/л 35% Средний уровень 4,7 ммоль/л Менее 1,8 ммоль/л 22% Средний уровень 2,9 ммоль/л

Ишемическая болезнь сердца (174 карты) В 140 случаях – ДА, принимают – 80% ОХСЛПНП Менее 4 ммоль/л 25% Средний уровень 4,8 ммоль/л Менее 1,8 ммоль/л 18% Средний уровень 2,6 ммоль/л

Атеротромботический инсульт 25 карт 84% - принимают сталины Целевой уровень ОХС – 16%

Выводы. Задачи первичного звена по проведению гиполипидемической терапии в рамках профилактики атеросклероза в г. Петрозаводске В первичной профилактике Уточнение показаний Во вторичной достижение целевых показателей Оценка комплаенса Выбор препарата Увеличение дозы – контроль переносимости Комбинированная терапия

Приверженность больного 66 тысяч ответов

Некоторые примеры из поиска «вред сталинов» (1) Вы можете понизить уровень холестерина с помощью сталинов, при этом не принеся совершенно никакой пользы своему здоровью. А умирать даже со сниженным холестерином – не лучший выход. Лучший выход – сделать сосуды здоровыми сделать сосуды здоровыми Влияние на мозг - сталиновые препараты снижают уровень холестерина, и у них это отлично получается. Настолько отлично, что они снижают в том числе и уровень холестерина в мозгу, а это уже совсем не хорошо. Проблемы с познавательными функциями и памятью – самые драматичные и часто встречающиеся побочные эффекты сталиновых препаратов Статины заставляют вас глупеть!

«Вред сталинов» (2) Мышечная система Истощение запасов коэнзима Q 10 – один из самых важных эффектов, оказываемых стати нами на организм, и именно он в основном отвечает за множество побочных эффектов, в том числе мышечную боль, слабость и потерю энергии

«Вред сталинов» (3) Статиновые препараты могут повышать риск возникновения рака и диабета Статиновые препараты имеют ужасающую способность полностью разрушить вашу сексуальную потенцию Статины блокируют деятельность серотониновых рецепторов в мозгу, а серотонин имеет огромное влияние на наше ощущение расслабленности, благополучия и удовлетворения

Рекомендации из интернета Что лучше вместо сталинов? Вместо приема сталинов мы советуем использовать фитосборы, улучшающие состояние сосудов. О фитопрограмме «Здоровые сосуды» читайте здесь… читайте здесь…

Открытие ингибиторов ГМК-Ко –А- редуктазы 1971 Акиро Эндо (Токио) – гипотеза - микроорганизмы производят соединения как оружие в борьбе с другими микробами, это могут быть ингибиторы синтеза холестерина 1980 г.: британские ученые – препарат «Компактин», внедрен в клинику – снижение холестерина до 30% у больных с СГХС Кампания Merck: культура грибов Aspergillus terreus – мевинолин (ловасталин) 80-е гг. – начало клинических исследований

Розувасталин Аторвасталин Симвасталин Правасталин *p<0.002 vs аторвасталин 10 мг; симвасталин 10, 20, 40 мг; правасталин 10, 20, 40 мг p<0.002 vs аторвасталин 20, 40 мг; симвасталин 20, 40, 80 мг; правасталин 20, 40 мг p<0.002 vs аторвасталин 40 мг; симвасталин 40, 80 мг; правасталин 40 мг Адаптировано по Jones PH et al. Am J Cardiol 2003;92:152–160 * X X X –60 –50 –40 –30 –20 –10 0 Доза, мг (логарифмическая шкала) X X n=648 n=473 n=634 n=485 Изменение уровня ХС ЛПНП по сравнению сисходным (%) Розувасталин и другие сталины: снижение ХС ЛПНП в диапазоне доз Исследование STELLAR ХС ЛПНП – холестерин липопротеидов низкой плотности

Плейотропные эффекты Улучшение функции эндотелия Антиоксидантные эффекты Противовоспалительные эффекты Влияние на модификацию клеток Антитромботические эффекты Эффекты ангиогенеза Эффекты проангиогенеза Кардиопротективное действие Иммуносупрессивный эффект Антиаритмический эффект Предотвращение болезни Альцгеймера и сосудистых изменений Снижение насыщения желчи, растворение холестериновых камней

Наиболее частые побочные действия Мышечная система Печень Почки ЦНС Сахарный диабет

Наиболее частые побочные действия Мышечная система Печень Почки ЦНС Сахарный диабет

Статин-индуцированная миопатия Statin-associated muscle symptoms Симптомы БиомаркерКомментарии Есть Нормальная КФКМиалгия, м.б. ассоциирована со стати нами, но одинаково часто и на плацебо Есть Повышение менее 4 ВГН От 4 до 10 ВГН Мышечные симптомы на фоне нагрузок, но м.б. связаны со стати нами Есть Более 10 ВГНМиопатия – 1 на чел. Есть Более 40 ВГНРабдомиолиз, повреждение почек Нет Менее 4 ВГНПроверить функцию гормонов щитовидной железы, м.б. обусловлена физической нагрузкой Нет Более 4 ВГНКрайне редко, требует перепроверки European Heart Journal (2015) 36, 1012–1022

Актуальность сталин-индуцированной миопатии Рабдомиолиз 1 случай на 1 млн. чел (США – 0,15 на 1 млн.) 5 исследований с интенсивными режимами (4 случая на 10000, в основном для 80 мг симвастати на) Другие формы – часто В клинических исследования – 1-5% В когортных наблюдательных – 11-33% (Флува – 5%, Симва – 18%, Статины – у 33% больных в течение 1 года применения (Riphagen I.J., 2012))

Миопатия – гетерогенное состояние Результат совокупности факторов: Непосредственное воздействие препарата Лекарственные взаимодействия Генетические особенности Метаболические нарушения Иммунологические особенности (гипотеза об аутоиммунном повреждении миоцитов)

Механизм Неблагоприятное действие на метаболизм мышц – нарушение процесса окисления жирных кислот, угнетение синтеза коэнзима Q10, нарушение дыхательной цепи, усиление деградации белка в миоцитах Снижение уровня активного метаболита витамина D

Другие причины миопатии Повышенная физическая нагрузка Травмы Судороги Гипотиреоз Инфекции Отравление оксидом углерода Полимиозит Дерматомиозит Алкоголь Наркотики

Обеспечение безопасности Проинформировать о риске появления жалоб со стороны мышц и необходимости сообщить об этом врачу Исходное определение КФК у лиц с высоким риском миопатий Контроль КФК при появлении симптомов, при определении необходимости повышения дозы При появлении симптомов – перерыв на 2-4 недели Учитывать особенности метаболизма, риск лекарственных взаимодействий (в т. ч. комбинированная терапия гиполипидемическими препаратами)

Наиболее частые побочные действия Мышечная система Печень Почки ЦНС Сахарный диабет

Статины и печень Повышение АЛАТ, АСАТ – в терапевтических дозах менее 1%, в максимальных дозах – 2-3% Дозозависимый класс-эффект Асимптоматическое течение Обратимо – 70% больных – преходящий характер повышения трансаминаз Спонтанное снижение на фоне продолжающейся терапии Скорее всего, не сами способствуют поражению печени, а проявляют предсуществующую патологию

Положительное действие сталинов при заболеваниях печени НАЖБП Гепатит С Гепатоцеллюлярная карцинома Состояние после трансплантации печени

Частота повышения АЛТ и АСТ

Острая печеночная недостаточность Крайне редко – 1-1,14 случаев на 1 млн. человек-лет (уровень идиопатической ОПН) На 100 тыс. пациентов – 0,4 на 10 тыс. человек-лет Нет прямых наблюдений, что повышение печеночных ферментов ассоциируется с ухудшением до гепатита или ОПН С 2006 г. – не зарегистрировано в РКИ случаев фульминантной печеночной недостаточности

Изолированное повышение трансаминаз без увеличения билирубина не является проявлением повреждения печени («трансаминит») В реальной практике причины гиперферментемии Пожилой возраст Ожирение СД НАЖБП Многокомпонентная терапия Алкоголь …

Критерии диагноза ЛПП (International Consensus Meeting Criteria of drug-induced liver disorders) АЛТ – 5-кратное превышение ВГН и более АСТ – 3-кратное превышение ВГН и более при одновременном 2-кратном повышении билирубина и более ЩФ – 2-кратное превышение ВГН и более, особенно значимо при сопутствующем повышении ГГТ и отсутствии костной патологии, способствующей повышению ЩФ При наличии фоновой патологии печени ВГН заменяется средним значением показателя, определенным до начала лечения препаратом, вызвавшим ЛПП. От него осуществляется расчет прироста (кроме применения метотрексата)

Безопасность терапии стати нами До начала гиполипидемической терапии установить наличие сопутствующей патологии печени Оценить тяжесть печеночной патологии Исключить лекарственное поражение печени (другие препараты)

Контроль уровня печеночных ферментов до начала лечения через 8 (±4) недель от начала лечения или каждого увеличения дозы препарата далее ежегодно, если уровень трансаминаз не превышает ВГНв 3 раза НО: регулярный контроль клинических проявлений

Контроль уровня печеночных ферментов При наличии сопутствующей патологии печени НАЖБП, жировой гепатоз, неалкогольный стеатогепатит, компенсированный цирроз при повышении трансаминаз менее 3 ВГН – сталины НЕ противопоказаны Острая печеночная недостаточность, декомпенсированный цирроз – противопоказания Острые диффузные заболевания печени – не показаны сталины до нормализации показателей У лиц, принимающих алкоголь – более тщательный контроль

Наиболее частые побочные действия Мышечная система Печень Почки ЦНС Сахарный диабет

Влияние на почки Ренопротективный эффект сталинов (мета- анализ 13-ти исследований) Улучшение СКФ сопоставимо для аторвастати на и розувастати на, но при наличии протеинурии – препарат выбора - аторвасталин

Почечная недостаточность Рутинная практика - 0,3-0,6 случаев на 1 млн. назначений В исследованиях связь сталинов и почечной недостаточности не доказана Исключение – рабдомиолиз Повышение креатинина без рабдомиолиза не требует отмены сталинов, коррекция дозы

Наиболее частые побочные действия Мышечная система Печень Почки ЦНС Сахарный диабет

Деменция и болезнь Альцгеймера Данные исследований о снижении частоты деменции и Бол.А, снижение степени выраженности Бол.А на фоне терапии стати нами Случаи ухудшения памяти (FDA с 1997 по 2002 год зарегистрированы случаи потери памяти вследствие сталинов – всего 60, после отмены наступило улучшение, никто не обследован объективно)

Статины и когнитивная функция Нет свидетельств об отрицательном влиянии сталинов на когнитивную функцию В большинстве исследований наблюдались позитивные результаты влияния Встречались работы с нейтральным результатом

Статины и когнитивная функция Swiger KJ, Manalac RJ, Blumenthal RS, et al. Mayo Clin Proc Sep 27 8 исследований с оценкой когнитивной функции по тесту (Digit Symbol Substitution Test (DSST)) не выявили отличий между стати нами и контролем, положительный тренд в пользу сталинов. 8 исследований оценки влияния на деменцию (23443 больных), применение в течение от 3 до 24.9 лет. 3 из них – не обнаружили влияния, 5 – выявили положительное влияние сталинов. количественный анализ показал 29% снижение риска возникновения деменции

Статины и когнитивная функция Перед началом лечения – проводить оценку на предмет выявления когнитивной дисфункции Другие причины – другие лекарственные препараты, алкоголь, наличие депрессии, В-12 дефицитная анемия, патология ЩЖ, опухоли ЦНС, БА и т.д. В случае возникновения когнитивной дисфункции на фоне липофильных препаратов, это может быть поводом для замены на гидрофильный (розувасталин)

Полинейропатия (?) В РКИ влияние сталинов на периферическую нервную систему не доказано Есть отдельные сообщения При появлении симптомов – исключить вторичные причины – СД, ХБП, алкоголь, В12 дефицит, рак, гипотиреоз После исключения – отмена сталинов на 3-6 месяцев. Только исчезновение симптомов на фоне отмены – диагноз «Статин-индуцированная периферическая нейропатия»

Наиболее частые побочные действия Мышечная система Печень Почки ЦНС Сахарный диабет

Случаи возникновения СД на фоне сталинов – с 2003 г. Исследование WOSCOPS – первое, направленное на изучение риска возникновения СД (6595 мужчин, правасталин 40 мг и плацебо), терапия П. сопровождалась снижением риска СД на 30% JUPITER – увеличение случаев СД у пациентов, принимавших розувасталин 77% пациентов из тех, у кого развился СД, исходно имелось НТГ Повышение вчСРБ ассоциируется с увеличением риска СД

Мета-анализ Sattar et al., исследований пациентов без СД в начале исследования 4 года наблюдения В группе терапии стати нами (все) – 2226 случаев СД, в группе плацебо – 2052 Чтобы развился 1 случай СД необходимо пролечить 255 человек Подобная терапия у такого количества пациентов приводит к профилактике 5,5 сердечно-сосудистых событий При наличии СД – на фоне сталинов – ухудшение гликемического контроля не более чем на 0,3%

Статины и СД Снижение чувствительности к инсулину на фоне сталинов – класс- эффект? Возможные механизмы, связанные с нарушением синтеза холестерина из мевалоната: Снижение образования промежуточных продуктов синтеза – участвующих в процессах внутриклеточного мембранного транспорта (молекулы FPP, GGPP и др.) Недостаточность метаболитов мевалоната (убихинон, долихол) – участники формирования гликопротеинов, поддерживают функцию мембран, снижение образования АТФ в панкреатических бета-клетках, задержка высвобождения инсулина Изменяется процесс формирования белка-транспортера глюкозы SLC2A4 (ГЛЮТ 4) Изменяется созревание адипоцитов Дисфункция инсулиновых рецепторов Стимуляция ЛПНП рецепторов стати нами способствует большему возвращению ТГ- насыщенных частиц в печень, тоже способствует ИР Может зависеть от свойств стати на гидрофильные поступают преимущественно в печень, меньше – в поджелудочную железу и адипоциты липофильные – проникают во внепеченочные клетки, снижают уровень секреции инсулина, усиливая ИР Но – плейотропные противовоспалительные эффекты могут снижать ИР

Класс-эффекты сталинов по данным метаанализа (135 исследований, участников) Comparative Tolerability and Harms of Individual Statins Naci H, Brugts J, Ades T, Circulation. July 9, 2013

Класс-эффекты сталинов по данным метаанализа Прекращения РКС на фоне сталинов из-за побочных эффектов было не больше, чем в группах контроля (OR: 0.95, 95%CI: ), включая высокодозовую терапию Группа сталинов и группа контроля значительно не отличались по частоте миалгии (OR: 1.07, 95%CI: ) Все режимы со стати нами сопровождались большим увеличением уровня АЛАТ, АСАТ по сравнению с плацебо (OR: 1.51, 95%CI: ), эффект дозо-зависимый Comparative Tolerability and Harms of Individual Statins Naci H, Brugts J, Ades T, Circulation. July 9, 2013

Класс-эффекты сталинов по данным метаанализа Статины как класс не приводят к значимому повышению КФК по сравнению с контролем, есть отличия для некоторых представителей, дозозависимые. Статины как класс не повышают риск онкопатологии Статины как класс повышают риск развития СД (OR: 1.09, 95%CrI: ), нет отличий для отдельных представителей Нет значимых отличий по сравнению с контролем по развитию миопатии и рабдомиолиза Comparative Tolerability and Harms of Individual Statins Naci H, Brugts J, Ades T, Circulation. July 9, 2013

Выводы из мета-анализа Статины как класс препаратов – безопасны, имеют редкие побочные явления Повышают риск СД и гиперферментемии Нет значимого повышения риска миопатии и рака Отличия внутри класса существуют, их надо учитывать при индивидуальном выборе

Заключение Все симптомы побочных эффектов неспецифичны Связаны часто с предсуществующей патологией, которая часто встречается Важно учитывать межлекарственные взаимодействия и сопутствующие заболевания

Выводы Гиполипидемическая терапия – основа профилактики атеросклероза Статины – препараты первого выбора По данным исследований эффективность значительно превышает риск побочных эффектов При наличии показаний важно выбрать препарат и дозу, на фоне которых будет достигнуто снижение ЛПНП до целевых значений Контроль безопасности При недостижении целевых значений ЛПНП – комбинированная терапия