Корнева В. А. Статины и коморбидность

в 1970 г. Alvan R. Feinstein – выдающийся американский врач, исследователь и эпидемиолог, предложил понятие «коморбидность» КОМОРБИДНОСТЬ - (лат. со – вместе, morbus – болезнь). H.C.Kraemer и M. van den Akker определили «коморбидность», как сочетание у одного больного нескольких хронических заболеваний. Распространенность зависит от возраста : лет - 69 % лет - 93% старше 65 лет – 98% число хронических заболеваний молодые пациенты пожилые пациенты Коморбидность

Лечение дислипидемии : почему статены ? Наиболее мощный гиполипидемический эффект Плейотропные эффекты (противовоспалительное, антиагрегантное действие, стабилизация бляшки) Эффективность доказана в многочисленных крупномасштабных исследованиях Первичная и вторичная профилактика Пациенты с различными уровнями ХС ЛНП, в том числе низкими Пациенты различных подгрупп (пол, возраст, АД, диабет и др.) ES C Guidelines. Europ. Heart J., 2011, 32, M

1. Ингибиторы фосфодиэстеразы 2. Средства, используемые по другим показаниям – статены, макролиды, 3. N-ацетилцистеин 4. Средства, механизмы действия которых связаны с патофизиологией и механизмами воспаления при ХОБЛ Новые противовоспалительные направления в терапии ХОБЛ Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease 2013 г.

Влияние статенов на течение ХОБЛ Снижение общей смертности Снижение смертности от ХОБЛ Уменьшение количества обострений Замедление снижения легочной функции (ЖЕЛ и ОФВ1) Уменьшение случаев госпитализации Повышение толерантности к нагрузке Young R.P., Hopkins R. and Eaton T.E.// Eur Respir Rev 2009; 18: 114, 222–32

ЧАСТОТА ПРИЁМА СТАТИНОВ И ДОСТИЖЕНИЕ ЦЕЛЕВЫХ УРОВНЕЙ ХС - ЛПНП У БОЛЬНЫХ ИБС В ПОПУЛЯЦИИ ЭССЕ ПОКАЗАТЕЛЬ МУЖЧИНЫЖЕНЩИНЫВСЕ Знает уровень ХС (%) 41,341,941,8 Принимает статены 15,86,89,7 Достижение 2,5 ммоль \ л 31,025,023,4 Достижение 1,8 ммоль \ л 15,42,79,2 ЭССЕ РФ 2014

Характеристики синдрома непереносимости статенов Непереносимость минимум 2 статенов ( одного в любой дозе и второго в минимальной стартовой суточной дозе ) Симптомы непереносимости ( реальные или мнимые ) и / или измененные лабораторные показатели Обратимость после прекращения и возникновение при возобновлении приема статенов Исключение других известных причинтных причин

Высокий уровень успеха при применении альтернативного стати на Zhang ( Бостон ) Более 90% пациентов переносят альтернативный статен Mampuya ( Кливленд ) 72% пациента переносят альтернативный статен Zhang, Ann Int Med 2013 ; Mampuya Am. Heart J. 2013

CYP2C9: амиодарон, фенофибрат. Флувоксамин, сертралин, вориканазол )

Побочные эффекты статенов связаны с лекарственным взаимодействием Статины назначаются длительное время совместно с др. препаратами Аторвастатен, симвастатен, ловастатен и более 30% современных ЛС метаболизируются через систему цитохрома CYP 3A4 Из 601 случая рабдомиолиза (FDA report, 2000) 55% были связаны с терапией препаратами, влияющими на метаболизм статенов FDA настаивает о внесении изменений [ …] в инструкцию о нежелательности сочетания симвастати на с итраконазолом, кетоконазолом, позаконазолом, эритромицином, кларитромицином, телитромицином […]. При сочетании симвастати на с амиодароном, верапамилом и дилтиаземом его доза не должна превышать 10 мг/сут, а с амлодипином и ранолазином – 20 мг/сут 4

Факторы, повышающие риск побочных эффектов статенов (Davidson, Robinson, 2007, adapt. by C.Escobar, 2008) Факторы Ситуации, повышающие риск Возраст 75 лет Сердечная недостаточностьEF < 30% Интеркуррентные заболевания, операции, травмы Во время операций, травм, заболеваний Сопутствующая патология и терапия Множественная патология и поли фармация Употребление алкоголя Чрезмерное ( > 2 «дринков» в день) Другая гиполипидемическая терапия Фибраты, особенно гемфиброзил Ингибиторы цитохрома Р450Прием макролидных антибиотиков, системных антимикотиков, грейпфрутовый сок > 940 мл Иммуносупрессивная терапия Особенно циклоспорин Мышечная системаКФК > 3 ВГН (беспричинное), мышечные заболевания Печеночные пробы Активная фаза заболеваний печени, АЛТ/АСТ > 2 ВГН Почечная функция Креатинин > 1,5 ВГН, СКФ < 60 мл/мин/1,73 м 2, нефротический синдром в анамнезе

Статины и когнитивная функция : статус 2014 Статины как класс не ассоциированы с нежелательными эффектами на когнитивные функции Не нужно оценивать когнитивный статус перед назначением статенов Если пациент сообщает о когнитивной дисфункции после приема стати на : Оценить когнитивные функции Исключить др. влияющие факторы Оценить риск прекращения терапия статеном На основании индивидуального подхода можно снизить дозу стати нами или остановить прием для оценки обратимости симптомов При прекращении приема стати на : рассмотреть альтернативный препарат – предпочтительно с меньшей способностью проникать в мозг ( розувастатен )

Диабетогенность статенов ОР развития СД по исследованиям статенов. Частоты на 1000 пациенто-лет Rocco MB, Cleve Clin J Med. 2012;79(12): Аторва 10 мг Права 40 мг Симва 40 мг Розува 20 мг Повышение частоты развития СД на 9%

Prevention 8872 случая пациентов на стати нах Риск развития диабета 2,2% Снижение общей смертности 32% p<0,001

Риск развития СД на фоне приема высоких и низких доз статенов Preiss D., Seshasai S.R., Welsh P., et al. Risk of incident diabetes with intensive-dose compared with moderate-dose statin therapy: a meta-analysis. JAMA 2011;305: Результаты мета-анализа 5 рандомизированных клинических исследований Высокая доза Низкая доза Применение высоких доз статенов по сравнению с низкими дозами приводит к статистически значимому увеличению риска развития сахарного диабета на 12% Применение высоких доз статенов по сравнению с низкими дозами приводит к статистически значимому увеличению риска развития сахарного диабета на 12%

Статины и СД Повышение риска развития СД - класс - эффект статенов и не зависит от липом / гидрофильности, влияния на цитохром Р 450, периода полужизни ). Риск не зависит от величины достигнутого ЛПНП, но зависит от дозы статенов Механизм : Статины подавляют синтез убихинона ( коэнзима Q10) продукции АТФ секреции инсулина бета - клетками ? Комбинированная терапия ( пожилой возраст, низкая масса тела, повышение трансаминаз, исходно высокий уровень ЛПНП или с компонентами МС - повышение тощаковой глюкозы, ТГ, АГ, изб. ИМТ ) В течение 4 лет надо применять статены у 255 пациентов, чтобы у одного развился СД, предупреждение 5,4 случаев смерти или ИМ

Статины при уже имеющемся СД Необходимый компонент терапии, абсолютно показанный всем пациентам, так как способен стабилизировать атеросклеротическую бляшку и улучшать липидный профиль

Статины и печень Риск повышения трансаминаз у 1-3% пациентов, принимающих статены НАЖБП - новый маркер ССЗ Механизм статен - индуцированной гепатотоксичности до конца неясен. Предполагают : увеличение активности каспазы, апоптоза, генерации свободных радикалов и снижение коэнзима Q10 (CoQ10). Статины хороши при хр. гепатите С, трансплантации печени, гепатоцеллюлярной карциноме, уменьшают репликацию вируса. Нет точки приложения при первичном билиарном циррозе печени

Статины и печень. HY s Law ( Хайман Циммерман) Термин, используемый регуляторными органами для обозначения высокого риска развития значительного повреждения печени у пациентов : 1) с повышением АСТ / АЛТ >3 верхнего предела нормы ( ВПН ) и 2) общего билирубина > 2 ВПН 3) Отсутствие других причин ( их более 120): холестаз, вирусные гепатиты В или С, прием некоторых лекарственных препаратов При наличии всех 3 позиций высока вероятность гепатотоксичности Harold Bays et al Journal of Clinical Lipidology 2014; 8: S1-36.

122 причины для бессимптомного повышения АЛТ/АСТ 2. Кардиомиопатия 6. Гипотиреоз / гипертиреоз 8. Прием алкоголя 15. Гемахроматоз 34. Кандидоз 66. Амоксициллин 69. Статины 79. Хрящ акулы 95. Аспирин 116. Грибы Harold Bays et al Journal of Clinical Lipidology 2014; 8:S1-36.

Drug-Induced Liver Injuri (DILI) Из 10 пациентов с АЛТ / АСТ >5 -<10 ВПН один будет соответствовать закону HYs Law Из 10 пациентов по критериям HYs Law у одного может развиться о ПеН ( по критериям DILI) Harold Bays et al Journal of Clinical Lipidology 2014; 8: S1-36.

Безопасность статенов, новые данные июнь 2014 Существуют ли какие - нибудь серьезные обоснования для мониторирования АЛТ / АСТ после начала терапии стати нами ? Нет Нужно ли проверять АЛТ / АСТ исходно до начала терапии стати нами ? Да Есть ли риск лекарственного взаимодействия с препаратами для лечения вирусных и других инфекций ( гепатит В, С ), требующий изменения дозы или режима антивирусной терапии ? Да Могут ли использоваться статены у больных с пересаженной печенью Да Безопасны ли статены у больных с аутоиммунным гепатитом ? Да Рутинный мониторинг печеночных ферментов в крови, считавшийся ранее стандартным, больше не требуется, Февраль 27, 2011, FDA

Мониторинг ферментов печени и КФК (EAS, 2011) Как часто проверять АЛТ / АСТ у больных, получающих терапию стати нами ? Исходно и через 8 нед после начала лечения или повышения дозы стати на Ежегодно, если уровень ферментов <3 ВПН Если ферменты повысились, но менее 3 ВПН ? Продолжить лечение, повторный анализ через 4- 6 нед Если ферменты повысились более 3 ВПН ? Отмена стати на или снижение дозы Контроль ферментов через 4-6 нед

Алгоритм при повышении трансаминаз Анамнез / физикальное исследование для выявления возможной причины ТА <3 ВГН ТА 3 ВГН Общий билирубин повышен ( ранее не наблюдалось повышение билирубина, повышен прямой билирубин ) Общий билирубин в норме 1. Начать терапию стати нами 2. В случае приема - продолжить 1. Терапия стати нами : приостановить до выяснения причины 2. Не проводилась терапия : не начинать до выяснения причины 3. Изменить образ жизни при избыточной массе тела 4. Прекратить прием гепатотоксических препаратов

Статины и миопатии. Новые данные Консенсус EAS (SAMS) 2015 An assessment by the Statin Muscle Safety Task Force 2014 Update, NLA

Как диагностировать статен - индуцированную миопатию Определение : приобретенное заболевание скелетной мускулатуры с развитием слабости и болезненность проксимальных мышц Характеристики : трудность подъема из положения сидя Трудность поднятия рук выше головы Трудность при подъеме по лестнице Дебют как правило через 4-6 нед. После начала терапии стати нами, но м. через годы NB!1. Пациенты, которые не переносят один из статенов, могут переносить другой. 2. Статин - ассоциированные мышечные жалобы изменяются при острой и хр. физической нагрузке

Шкала NLA статеновой миалгии Клинические симптомы или усиление необъяснимых мышечных симптомов ): 1. Региональное « распределение » Симметричные боли в мышцах бедер или голени 3 балла Симметричные икроножные боли 2 балла Симметричные боли в проксимальных мышцах верхних конечностей 2 балла Неспецифические асимметричные, перемежающиеся боли 1 балл 2. Временной паттерн : Начало симптомов до 4 нед 3 балла Начало симтомов 4-12 нед назад 2 балла Начало симптомов более чем 12 нед назад 1 балл 3. Уменьшение болей через менее 2 нед после отмены статенов 2 балла Уменьшение болей через 2-4 нед после отмены 1 балл Нет улучшения после отмены 0 баллов 4. Возникновение болей Возвращение аналогичных симптомов после начала терапии ( в течение 2 недель ) 3 балла Возвращение аналогичных симптомов в течение 4-12 нед 1 балл после начала терапии

Шкала NLA статеновой миалгии Миалгия на стати нах : 9-11 баллов Вероятно 7-8 баллов Маловероятно - менее 7 баллов J. Clin. Lipidology 2014; 8(35)

Побочные эффекты статенов : мышечная система Миалгия – мышечные боли без повышения КФК ( 5-7%) Миопатия – миалгия, выраженные мышечные симптомы, слабость, повышение КФК более 10 ВПН. Частота : 1 на ( большие дозы ) Рабдомиолиз – наличие мышечных синдромов ( боль и слабость в мышцах, которые сопровождаются недомоганием или лихорадкой ) при увеличении КФК более чем в 40 раз и повышении уровня сывороточного креатинина ; потемнение мочи, появление в моче миоглобина – может привести к развитию почечной недостаточности 1 случай на 1 млн. Чел Мышечные симптомы без миопатии – не могут быть причиной отмены терапии

Рабдомиолиз По данным J. Staffa, за всю историю статенов частота рабодомиолиза составила 0,15 на 1 млн назначений Для сравнения на 1 млн назначений аспирина во всем мире приходится 1000 желудочно - кишечных кровотечений, в том числе и смертельных 38% случаев рабдомиолиза связаны с сопутствующей терапией фибратами

Частота фатального рабдомиолиза при использовании различных статенов Лова-Права-Симва-Флува-Аторва-Церива-Розува - Число случаев Число случаев на 1 миллион назначений Adapted from: Steffa JA, et al. N Engl J Med. 2002;346: Brewer H.B. Am J Cardiol 2003;92(Suppl):23K–29K

Как получить рабдомиолиз Женщина старше 65 лет Су Субтильная Почечная недостаточность Печеночная недостаточность Гипотироидизм Полипрагмазия Назначаем липомфильный статен с высокой биодоступностью и метаболизмом через CYP 450 3A4. Из 601 случая рабдомиолиза (FDA report, 2000) 55% были связаны с терапией препаратами, влияющими на метаболизм статенов

1. Гипотеза : повреждение миоцитов носит аутоиммунный характер, т. е. статены инициируют аутоиммунный процесс [1]. 2. Внутриклеточное истощение необходимых метаболитов и дестабилизацию клеточных мембран 3. Нарушение процесса окисления жирных кислот, уменьшение содержания кофермента Q10 (CoQ10) и усиление деградации белка в миоцитах путём изменения активности атрогина-1 и убиквитина. Статины могут вызвать митохондриальную дисфункцию, нестабильность мембран, нарушают экспрессию генов, отвечающих за апоптоз (происходит индукция апоптоза миоцитов) и деградацию белка [1-3]. 4. Гипотеза : причиной развития миопатии является снижение внутримышечного содержания CoQ10 [3]. ВОЗМОЖНЫЕ МЕХАНИЗМЫ РАЗВИТИЯ МИОПАТИИ 1. P. Toth et al. Expert Rev Cardiovasc Ther Aug;6(7): K.A. Sewright et al. Curr Atheroscler Rep Nov;9(5): L. Christopher-Stine. Curr Opin Rheumatol Nov;18(6): Мевалоновая кислота статен изопреноид холестерин Коэнзим Q G протеин ( апоптоз )

Всегда ли боли в мышцах следствие терапии стати нами ?

Новый консенсус EAS ( ) Симптомы КФККомментарий Мышечные симптомы (+) В норме Обычно это миалгия. М. б. связана с приемом статенов, но причинно - следственную связь установить сложно Мышечные симптомы (+) КФК >1 <4 ВГН КФК > 4 < 10 ВГН Чаще всего связана с физ. активностью, повышен риск более тяжелых миопатий Мышечные симптомы (+) КФК >10 ВГНМиозит или миопатии. Частота 1: в год Мышечная слабость и скованность в проксимальных мышечных группах Мышечные симптомы (+) КФК >40 ВГНРабдомиолиз с нарушением функции почек и / или миоглобинурией ВГН - верхняя граница нормы

Тактика контроля КФК Определение КФК – до начала лечения Контроль КФК – необязателен, только при наличии симптомов миалгии При КФК 4 ВГН – продолжить лечение, при отсутствии симптомов, контроль через 4 – 6 недель При КФК > 4 ВГН – прекратить терапию, проверить функцию почек, контроль КФК каждые 2 недели, при сохранении - уточнение причины, назначение эзетимиба Диагностика и коррекция нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза, 2012

Новый консенсус EAS ( ) Симптомы КФККомментарий Симптомов нетКФК >1 <4 ВГНВозможно есть связь с терапией стати нами Возможна связь с физической нагрузкой Проверь функцию щитовидной железы Симптомов нетКФК >4 ВГННеобходимо перепроверить Если повторно воспроизводится повышение КФК, клиническое значение не известно

Вторичные причины повышения КФК : Гипотиреоз ИМ, миокардит, ХСН столбняк алкогольный делирий заболевания цнс - шизофрения, эпилепсия, ЧМТ Злокачественные опухоли Хирургические вмешательства на сердце Прием ЛС-КС, барбитураты, наркотики

Предикторы миопатий Возраст старше 80 лет, женский пол, недостаточная масса тела, азиатское происхождение Диета с низким содержанием белка, избыточное потребление сока гейпфрута или клюквы Обширная травма или хирургическая операция, острая инфекция, трансплантация органов, травмы, ВИЧ, СД Гипотиреоз Дефицит витамина Д Избыточное потребление алкоголя Хронические заболевания печени и почек Назначение статенов сразу в высокой дозе Полиморфизм изоферментов цитохрома Р 450 или белков - переносчиков лекарств Воспалительные или наследственные нервно - мышечные заболевания Указание на повышение КФК в анамнезе или необъяснимые боли в мышцах, миопатии при приеме др. липидснижающей терапии Stroes E. et al Eur. Heart J. 2015; 36:

У лиц пожилого возраста, с гипотиреозом СД 2 типа субтильным телосложением ХПН получающих комбинированную терапию статенов с фибратами Определение КФК рекомендуется повторять через каждые 3 месяца в течение первого года терапии Проинформировать о риске появления жалоб со стороны мышц и необходимости сообщить об этом врачу ? Коэнзим Q10 Особые меры :

Пациент А., 65 лет ( В анамнезе ПИКС, ГЛП, АГ, микоз стоп ) Не фоне терапии генериком Аторвастати на 20 мг / сут + микозолол Появились мышечные боли, КФК 530 Е / л Отмена аторвастати на, назначен розувастатен 10 мг / сут : АЛТ - 25, АСТ - 45 Е / л, КФК Е / Л

Ген транспортера органических анионов SLCO1B1 и переносимость статенов Полиморфизм 1B1 (*1,*5) : замена тимина на цитозин, приводящая к замене валина на аланин в белке - переносчике органических анионов, осуществляющего трансмембранный транспорт желчных кислот, гормонов щитовидной железы и статенов Частота встречаемости мутации : 12-15% Тип наследования : аутосомно - доминантный Молекулярные эффекты мутации : При наличии аллеля *5 продуцируется переносчик с пониженной активностью. Clin Pharmacol Ther Dec;94(6): Генотип *1*5 - риск развития миопатии при приеме статенов увеличен в 4,5 раза, Генотип *5*5 – риск развития миопатии при приеме статенов увеличен в 17 раз !

При проведении комбинированной терапии стати нами и фибратами следует учитывать Во избежание возникновеняи тяжелых побочных эффектов ( миопатии, рабдомиолиз ) не рекомендовано сочетание гемфиброзила со стати нами, метаболизирующимися через систему цитохрома Р А 4 ( ловастатен, симвастатен, аторвастатен ). Препараты выбора для комбинированной терапии : Из статенов : Из фибратов : Розувастатен Безафибрат Правастатен Фенофибрат Ловастатен

Статины и ХБП

Титрация доз гиполипидемических препаратов при ХБП Препараты ( мг / сут ) Нет ХБП / ХБП 1-2 ст ХБП 3 стХБП 4-5 ст Почечный трансплан тант Аторвастатен Розувастатен Симвастатен Эзетимиб 10 Не известно

Розувастатен снижает риск контраст - индуцированной нефропатии у пациентов с СД и ХБП Han Y. et al J. Am. Col. Cardiol 2014 N=2998, СД и ХБП 2-3 ст, Розувастатен 5-10 мг за 2 дня до процедуры и 3 дня после процедуры vs стандартная тактика

Статины в Китае : снижение риска 3 видов рака -57% рак матки -74% рак желудочно - кишечного тракта -56% рак печени Henry Leung Exp. Opinion Drug Safety, 2013

Статины у пожилых «treatment-risk paradox» Возрастание СС риска 65 лет + Снижение назначения статенов Ретроспективное исследование в Канаде 19% пожилых пациентов с ИБС получали терапию стати нами Вероятность назначения статенов (-6,4%) с каждым следующим годом у пожилых, при этом СС риск (+1 )

Особые популяции : пожилые, ESC (2011) Принципы лечения стати нами у пожилых пациентов с заболеваниями, обусловленными атеросклерозом, такие же, как у молодых людей У пожилых изменена фармакокинетика, старт с малых доз, титрация доз для достижения ЦУ ХС ЛПНП У пожилых пациентов без ИБС можно рассмотреть терапию стати нами, если присутствует хотя бы один фактор риска помимо возраста. ESC Guidelines. Europ. Heart J., 2011, 32, M

Статины и ИБС Применение розувастати на при вторичной профилактике (Saturn- стабильная ИБС, Lunar ( ОКС ), TNT( остаточный риск )

Розувастатен вызывает значительное снижение ХС ЛНП в стартовой дозе Снижение ХС ЛНП (%) 0–10–20–30–40–50–60 10 мг 20 мг 40 мг 10 мг 20 мг 80 мг 10 мг 20 мг 40 гм 80 мг 10 мг 20 мг 40 мг Розувастатен Аторвастатен Симвастатен Правастатен 40 мг Исследование STELLAR (n=2268) Jones PH et al. Am J Cardiol 2003;92:152–160 Розувастатен 10 мг (–46%) M

% изменение LSM по сравнению с исходным ( СО ) 5 Крестор Доза (мг) Аторвастатен Симвастатен * # Метаанализ VOYAGER N=32258 n=3373n=1076n=768n=2286n=1465 n=356 n=602n=14n=41n=827n=173 n=32 Nicholls S et al. Atheroscler Suppl 2009; 10: 965 ( краткий обзор ) * p0,001 розувастатен 10 мг по сравнению с аторвастатеном 10 мг и 20 мг ; симвастатеном 10 мг, 20 мг и 40 мг ; p0,003 розувастатен 20 мг по сравнению с аторвастатеном 20 мг и 40 мг ; симвастатеном 20 мг и 40 мг ; p0,001 розувастатен 40 мг по сравнению с аторвастатеном 40 мг и 80 мг ; симвастатеном 40 мг ; p<0,003 аторвастатен 80 мг по сравнению с розувастатеном 5 мг, 10 мг ; # p=0,027 симвастатен 80 мг по сравнению с розувастатеном 5 мг Крестор снижает ЛПНП эффективнее, чем стартовые дозы Аторва и Симвастати на Исследование проведено с использованием оригинального Розувастати на M

Розувастатен ( Крестор ) Наиболее выраженный эффект на липидный обмен 1 вызывает значительное снижение ХС ЛНП уже в стартовой дозе У 8 из 10 пациентов достижение ЦУ ЛПНП в стартовой дозе Более значимо повышает ХС ЛВП и снижает ТГ, как ни один статен ни в одной дозировке По безопасности сопоставим с другими стати нами 2 Низкий риск взаимодействия 3 Всеобъемлющая программа клинических исследований 4 ( более пациентов в 55 странах ) Доказанное снижение общей смертности в первичной профилактике, в отличие от аторва - и симвастати на 5 M 1 -

снижение ХС ЛПНП (%) Флувастатен (20, 40, 80 мг) Розувастатен (10, 20, 40 мг) Ловастатен (20, 40, 80 мг) Аторвастатен (10, 20, 40, 80 мг) Симвастатен (40, 80 мг) Частота повышения АЛТ >3 × ВГН Частота повышения АЛТ >3× ВГН (%) ВГН – верхняя граница нормы; АЛТ – алани наминотрансфераза Стойкое повышение АЛТ - повышение >3 x ВГН при 2 последовательных измерениях 1. Brewer H Am J Cardiol 2003;92(Suppl):23K–29K 2. Davidson M Exp Opin Drug Saf 2004;3 (6): Безопасность статенов : влияние на печень – соотношение польза / риск

Эффективность и безопасность оригинального Розувастати на доказана в крупных клинических исследованиях у ПАЦИЕНТОВ с дислипидемией, а биоэквивалентность дженериков проводят на ЗДОРОВЫХ ДОБРОВОЛЬЦАХ ! Риск замены Крестора на дженерик связан с низкой изученностью дженериков у БОЛЬНЫХ ! Два дополнительных показания : « Первичная профилактика СС событий » и « Замедление прогрессирования атеросклероза » Срок годности Крестора – 3 года Оригинальный Розувастатен ( Крестор ) или дженерик ? 1. US FDA Aproves new indication for Crstor ( Rosuvastatin Calcium)//Медицинский портал InvasiveCardiology.com (электронный ресурс), US-FDA-Aproves-new indication- Crestor-Ropsuvastatin Calcium 2. Инструкция по медицинскому применению препарата Крестор. Рег.удостоверение /01 ОТ S

Инструкция по мед. применению препарата Крестор. Регистрационное удостоверение N /01 от Инструкция по медицинскому применению препарата Мертенил Рег Номер ЛСР /10 от S Риск замены Крестора на дженерик связан с низкой изученностью дженериков у БОЛЬНЫХ !

КРЕСТОР ® обеспечивает увеличение продолжительности жизни у пациентов высокого СС риска при длительном и регулярном приеме 1 1. Д.Ю.Белоусов «Качественная Клиническая практика», 1, 2011, с.97 M

Крестор ® ( гидрофильный ) 1. Fellstrom BC, Jardine AG, Schmeider RE et al. Engl J Med 2008:360; Brewer HB. Am J Cardiol 2003; 92 (Suppl.): 23K-29K 3. Shepherd J, Cardiology 2007; 107; Thummel and Wikinson Annu Rev Pharmacol Toxicol 1998; 38: Инструкция по применению препарата Липримар, рег. удос. П N014014/01 от // Государственный реестр лекарственных средств [ электронный ресурс ], URL: a20c185e7b1e 6 - Инструкция по применению препарата Зокор Форте. Рег. удос. П N016251/01 от // Государственный реестр лекарственных средств [ электронный ресурс ], URL: Инструкция по мед. применению препарата Крестор. Регистрационное удостоверение N /01 от Крестор ® : отсутствие взаимодействия с широким спектром лекарственных препаратов Аторвастатен ( липомфильный ) 50% лекарственных препаратов 4 Симвастатен ( липомфильный ) Метаболизируются через систему цитохрома CYP 3A4 5,6 Основной метаболизм через систему цитохрома CYP 2 С 9 7 Уменьшение риска нежелательного лекарственного взаимодействия 7 Минимальное проникновение во внепеченочные ткани 7 Минимальный риск развития миалгии 7 Увеличение концентрации стати на в плазме 5,6 Увеличение числа неблагоприятных взаимодействий 1-3 S

1. A comparative pharmacoeconomic analysis of statins in Russia// Value in health,2007,V.10,6,P.A Pharmaceutical Benefits Advisory Committee. July 2006 Positive recommendations. Canberra: Australian Government Department of Health and Ageing, 2006 (accessed 27 September 2006). 3 - Д.Ю.Белоусов «Качественная Клиническая практика», 1, 2011, с.97 Крестор ® 10 мг Аторис ® мг Вазилип ® мг Руб. в год Стоимость лечения одного пациента до достижения цели при использовании статенов в эквиэффективных дозах * * Эквиэфективные дозы розува- 10 мг : аторва- 30 мг : симва- 80 мг 2 « Наиболее затратно – эффективным в достижении цели терапии является препарат Крестор ® » Д. Ю. Белоусов, 2011 г 3 M

Ограничения в терапии стати нами Повышение дозы в 2 раза приводит к увеличению гиполипидемического эффекта только на 6%

Ингибитор абсорбции холестерина Эзетимиб ( эзетрол ) Действие местное на уровне тонкого кишечника – ингибирование абсорбции пищевого ХС и ХС желчи в щеточной кайме ворсинок тонкого кишечника Эзетимиб оказывает ингибирующее действие на белок, подобный белку Ниманна - Пика С 1 типа 1 (NPC1L1), который : – находится преимущественно на поверхности клеток ворсинчатого эпителия ЖКТ – приводит к снижению всасывания холестерина Снижение поступления ХС в печень Повышен клиренс ХС из плазмы Таблетки 10 мг 1 раз в сутки вне зависимости от приема пищи

Эзетимиб 5 мг в сутки снижает уровень ХС - ЛНП на 15,7% 10 мг в сутки – на 18,5% снижает уровень ТГ 6-8% повышает уровень ХС - ЛВП на 2-4%. Эзетемиб можно комбинировать с любым из статенов во всем диапазоне доз В комбинации со статеном приводит к дополнительному снижению ХС - ЛПНП на ~25-50%, что сопоставимо с высокодозовой терапией стати нами

Инеджи ( Эзетимиб + симвастатен )

Эзетимиб в комбинации с Симвастатеном : действие на ХС ЛПНП *p<0.01 combination therapy vs. statin alone По данным Davidson MH et al J Am Coll Cardiol 2002;40: –46 –45 –27* –37* –38* Средний % изменений уровня ЛПНП к 12 неделе 10 мг Эзетимиб 10 мг + симвастатен 10 мг 80 мг 40 мг 20 мг Симвастатен –50 –40 –30 –20 –10 0 –60 Комбинация эзетимиба с симвастатеном существенно улучшает эффективность снижения ХС ЛПНП (46%) n= недель

ACTE: Добавление эзетимиба к розувастатену 5 или 10 мг привело к значительному улучшению достижения целевых уровней ЛПНП по сравнению с удвоением дозы розувастати на Эзетимиб + розува 5/10(n=219) Пациенты, достигшие ЦУ ХСЛПНП на терапии стати нами Розува 10/20 (n=217)

Клинические исследования со стати нами и эзетимибом Исследования ПопуляцииПервичная конечная точка Лечебный режим Результаты ENCHANCE Семейная ГЛПДинамика ТКИМЭзетимиб 10 мг / симва 80 мг vs симва 80 Нет достов. разн. По КТ SEAS Аортальный стеноз Большие СС события Эзетимиб / симваст 10/40 мг vs плацебо Нет достов. разн. По КТ SHARP ХПНБольшие СС события Эзетимиб / симваст 10/40 мг vs плацебо vs симва снижение риска больших ССС на 17% SANDS Больные СД 2 го типа ТКИМСтатины vs статены + эзетимиб Нет разницы в ТКИМ IMPROVE-IT ОКСБольшие СС события Эзетимиб / симваст 10/40 мг vs симва 40+ плацебо Снижение риска ССС

IMPROVE-IT: снижение частоты развития сердечно- сосудистых событий- международное исследование эффективности препарата Инеджи (эзетимиб/симвастатен) Многоцентровое двойное слепое рандомизированное исследование клинической эффективности и безопасности применения препарата Инеджи ( эзетимиб / симвастатен в таблетках ) по сравнению с монотерапией симвастатеном у пациентов с острым коронарным синдромом ( ОКС )

Цели : IMPROVE-IT: первое крупное международное двойное слепое многоцентровое рандомизированное исследование по оценке клинической эффективности комбинации эзетимиб/симвастатен (Эзе/Симва) по сравнению с монотерапией симвастатеном (Симва) Ключевые вопросы исследования: Приведет ли дополнительное назначение эзетимиба к статену к дополнительному снижению риска развития сердечно-сосудистых осложнений ? Чем ниже, тем лучше? (средний уровень ХС-ЛПНП ~50 vs. 65 мг/дл) Безопасность эзетимиба

Популяция пациентов Критерии включения : Госпитализация по поводу ОКС с подъемом сегмента ST/ ОКС без подъема сегмента ST/ нестабильной стенокардии ( НС ) < 10 дней с момента поступления в стационар Возраст 50 лет и 1 признак высокого риска : – Новые изменения сегмента ST, + тропонин, СД, ИМ в анамнезе, поражения периферических артерий, сердечно - сосудистые заболевания, АКШ > 3 лет в анамнезе, ИБС с множественным поражением коронарных сосудов ХС - ЛПНП мг / дл (50–100 мг / дл при терапии по снижению уровня липидов в анамнезе ) Основные критерии исключения : АКШ по поводу установленного ОКС Текущая терапия стати нами в дозах, которые при расчете эквивалентности доз статенов, превышают симв 40 мг Клиренс креатинина < 30 мл / мин, активное заболевание печени

IMPROVE-IT первое исследование, в котором было показано, что добавление гиполипидемического препарата не - статеновой природы ( эзетимиба ) к терапии стати нами приводит к дополнительным клиническим преимуществам : Да : Снижение ХС - ЛПНП, обусловленное эффектом эзетимиба, приводит к уменьшению частоты сердечно - сосудистых событий Да : « Чем ниже, тем лучше » ( достигнут средний уровень ХП - ЛПНП 53 vs. 70 мг / дл за 1 год ) Да : Подтвержден профиль безопасности эзетимиба Получено еще одно подтверждение гипотезы о роли ХС - ЛПНП ( снижение уровня ХС - ЛНПН снижает риск сердечно - сосудистых событий ) Результаты исследования могут приниматься во внимание при обновлении клинических руководств по дислипидемии и ИБС

Комбинация эзетимиба со стати нами ( показания ) Невозможность достичь целевых уровней показателей липидного спектра на фоне максимальных доз статенов Если отмечается плохая переносимость высоких доз статенов Ведение пациентов с сердечно - сосудистыми заболеваниями и ХБП ( Исследование SHARP) Семейная гиперхолестеринемия ИБС, СД

Вкусы у меня простые: я предпочитаю все самое лучшее! (У. Чечилль) И в нужных дозах…(Мареев В.Ю.) Спасибо за внимание !