1

Русская икона, XVII век, Владимирская область Зоб (струма) Увеличение щитовидной железы различной этиологии Узловой зоб Собирательное клиническое понятие, объединяющее все узловые образования щитовидной железы различной морфологии 2

Эпидемиология 3

Причины увеличения щитовидной железы 1. Дефицит йода в питании (основная причина) 2. Поступление в организм избытка зобогенных веществ (тиоцианаты, флавоноиды, тиреостатические препараты и проч.) 3. Аутоиммунный тиреоидит 4. Другие воспалительные заболевания 5. Опухоли 6. Генетические дефекты синтеза тиреоидных гормонов 4

Обобщенные данные исследования выраженности йодного дефицита в РФ И.И.Дедов, Г.А.Мельниченко, Е.А.Трошина, и др., 2006 г. Данные по разным регионам (от - до) Средний показатель Норма Распространенность зоба у школьников 5,2 - 70%41%менее 5% Экскреция йода с мочой мкг/л 84 мкг/л мкг/л Доля семей, использующих йодированную соль %30%более 90% Вся территория РФ относится к регионам легкого и умеренного йодного дефицита 5

% Распространенность зоба среди школьников в различных регионах РФ И.И.Дедов, Г.А.Мельниченко, Е.А.Трошина, и др., 2006 г. Пороговый эндемический уровень В большинстве регионов РФ распространенность зоба превышает эндемический порог Республика Тыва Архангельская обл.Астраханская обл.Свердловская обл.Кировская обл.Самарская обл.Республика Коми Волгоградская обл. Кабардино-Балкарская Р. Московская обл.Нижегородская обл. Мурманская обл. Пермская обл. Ханты-Мансийский АО Татарстан Воронежская обл.Чувашия Белгородская обл.Ульяновская обл.Ивановская обл.Пензенская обл.Удмуртия Краснодарский край Москва

Скрининг при помощи УЗИ предпринят у здоровых людей Reiners C, et al. – Internist Распространенность зоба и/или узловых образований щитовидной железы в отдельных регионах ФРГ ФРГ – регион легкого (в прошлом умеренного) йодного дефицита В регионах легкого и умеренного йодного дефицита распространенность зоба и узловых образований ЩЖ превышает 30% 7

Распространенность диффузного и узлового зоба в регионе легкого йодного дефицита (ФРГ) Суммарная распространенность узлового и диффузного зоба в регионах с легким и умеренным йодным дефицитом может превышать половину населения Диффузный зоб Диффузный зоб (1 узел) Диффузный зоб (2 узла) Диффузный зоб (>2 узлов) МУЖЧИНЫЖЕНЩИНЫ > > Возраст n = R. Hampel et al., Med. Klin.,

10 Патогенез

11 Пища, богатая йодом Всасывание йода из кишечника в кровь Захват йода из крови щитовидной железой Транспорт йода в организме Норма

1212 Кровеносный сосуд Йод Капля тиреоглобулина с незрелыми Т3 и Т4 Клетка, продуцирующая тиреоидный гормон Капля тиреоглобулина Захват йода щитовидной железой Прикрепление йода к незрелым Т3 и Т4 Секреция Т3 и Т4 щитовидной железой в кровь

10 Эволюция представлений о патогенезе эутиреоидного зоба Ранее - была выдвинута теория, согласно которой ТТГ оказывает не только специфическое стимулирующее воздействие на ЩЖ, но и обусловливает ее увеличение, а сам ТТГ стал расцениваться как основной трофический стимулятор ЩЖ. Т.к. по данным многих работ, у лиц, проживающих в регионах с нормальным йодным обеспечением, а также умеренным и легким дефицитом йода, уровень ТТГ существенно не отличается, то формирование зоба стали объяснять повышением чувствительности ЩЖ к эффектам ТТГ в условиях йодного дефицита

10 Эволюция представлений о патогенезе эутиреоидного зоба Вплоть до последних 20 лет эта концепция абсолютно доминировала и определяла основной подход к лечению зоба супрессивную терапию препаратами левотироксина (L-Т4), направленную на подавление эндогенной продукции ТТГ. Но уже первые проспективные и рандомизированные исследования показали, что использование для лечения йоддефицитного зоба препаратов йода оказалось сопоставимо по эффективности, а с другой стороны, по сравнению с супрессивной терапией L- Т4, назначение препаратов йода приводило к значительно более стойкой стабилизации объем ЩЖ

10 Эволюция представлений о патогенезе эутиреоидного зоба По современным представлениям, повышение продукции ТТГ или повышение чувствительности к нему тироцитов не имеет первостепенного значения в патогенезе йоддефицитного зоба. Основную роль в этом плане отводят аутокринным ростовым факторам (АРФ), в частности, инсулиноподобному ростовому фактору 1-го типа (ИРФ-1), эпидермальному ростовому фактору (ЭРФ) и фактору роста фибробластов (ФРФ), которые в условиях снижения содержания йода в ЩЖ оказывают мощное стимулирующее воздействие на тироциты.

10 Современный взгляд на патогенез эутиреоидного зоба Основным физиологическим блокатором продукции АРФ является йод, связанный с непредельными жирными кислотами (йодлактоны). В экспериментальных работах было показано, что аутокринная продукция тироцитами ИРФ-1 может быть полностью блокирована йодом. Более того, рост изолированных интактных фолликулов ЩЖ, содержащих достаточное количество йода, не удается простимулировать введением ТТГ, а при блокаде рецепторов ИРФ-1 специфическими антителами ТТГ не способен оказать трофические эффекты на тироциты.

13 Патогенез йоддефицитного зоба (норма) - стимуляция- подавление Фадеев В.В., 2004 Аутокринные местные тканевые факторы роста ИРФ-1, ЭРФ, ФРФ Йодированные Липиды (йодлактон) Синтез Тиреоидных гормонов Гиперплазия тироцитов, увеличение щитовидной железы - ЙОД ТТГ

1414 ЙОДНЫЙ ДЕФИЦИТ ВОЗРАСТ ПОЛ ГЕНЕТИЧЕСКАЯ ПРЕДРАСПОЛОЖЕННОСТЬ КУРЕНИЕ Этиология эутиреоидного зоба ЗОБОГЕННЫЕ ФАКТОРЫ

T. Brix et al., JCEM, % 82% Патогенез эутиреоидного зоба 15 ФАКТОРЫ ВНЕШНЕЙ СРЕДЫ ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ФАКТОРЫ

1616 Патогенез йоддефицитного зоба Лёгкий и умеренный йодный дефицит не приводит к развитию гипотиреоза у взрослых На начальных этапах зоб – компенсаторная реакция, направленная на обеспечение организма адекватным количеством тиреоидных гормонов в условиях дефицита йода 1. 2.

17 Формирование йоддефицитного зоба Нормальная щитовидная железа Увеличенная щитовидная железа Гиперплазия Гипертрофия Клетка продуцирующая тиреоидный гормон

1818 Патогенез йоддефицитного зоба (1) Фадеев В.В., Аутокринные Местные тканевые Факторы роста ИРФ-1, ЭРФ, ФРФ ДЕФИЦИТ ЙОДА Йодированные Липиды (йодлактон) ТТГ Гиперплазия тироцитов Образование узлов Формирование зоба Синтез тиреоидных гормонов Гипертрофия тироцитов

19 ДИФФУЗНЫЙ ЗОБ УЗЛОВОЙ и МНОГОУЗЛОВОЙ ЗОБ Гипертрофия тироцитов Гиперплазия тироцитов ТТГ ТКАНЕВЫЕ ФАКТОРЫ РОСТА, КЛОНАЛЬНАЯ ГЕТЕРОГЕННОСТЬ ТИРОЦИТОВ Патогенез диффузного и многоузлового зоба Фадеев В.В., 2004

20 Фадеев В.В., 2004 Основные этапы IIIIIIIV Заболевания норма диффузный эутиреоидный зоб многоузловой эутиреоидный зоб многоузловой эутиреоидный зоб («горячие» узлы) многоузловой токсический зоб Этапы естественного течения йоддефицитного зоба

21 Классификация зоба (ВОЗ, 2001) Зоба нет (объем долей не превышают объема дистальной фаланги большого пальца обследуемого) Зоб пальпируется, но не виден при нормальном положении шеи (отсутствует видимое увеличение ЩЖ) Зоб четко виден при нормальном положении шеи Степень II Степень I Норма

22 Диагностика

2323 Критерии диагностики диффузного эутиреоидного зоба Увеличение объема щитовидной железы ( > 18 мл, > 25 мл) Нормальный уровень ТТГ (эутиреоз) Отсутствие признаков аутоиммунного тиреоидита (относительный критерий)

2424 Диагностика зоба при помощи ультразвукового исследования Для расчета объема ЩЖ складываются объемы двух долей; размером перешейка пренебрегают A × B × CA × B × C Объем доли (мл) = 2 Пациенты Нормальный объем ЩЖ (мл) Дети 6 – 10 лет< 8 Дети 11 – 14 лет< – 18 лет< 15 Женщины< 18 Мужчины< 25

2626 Отдаленные неблагоприятные последствия эутиреоидного зоба Риск прогрессирования процесса в соответствии с этапами естественного течения йоддефицитного зоба (косметический дефект, риск компрессионного синдрома) Риск развития автономии ЩЖ и тиреотоксикоза спустя десятки лет после формирования зоба Риск гипотироксинемии во время беременности (нарушение развития плода) Лечение ранней стадии зоба и профилактика послеоперационного рецидива узлового зоба обходятся существенно дешевле лечения отдаленных неблагоприятных последствий

27 Лечение

28 Методы лечение диффузного эутиреоидного зоба Йодид калия (Йодомарин ® ) L-тироксин (L-Тироксин-Берлин-Хеми) Йодид калия + L-Тироксин ( Йодокомб ® )

29 50 мкг мкг 75 мкг мкг Две дозировки: L-Тироксин + Йодид калия

30 Монотерапия препаратами йода («Йодомарин») в лечении зоба 1. Носит этиотропную и патогенетическую направленность 2. Одновременно компенсирует йодный дефицит и профилактизирует йоддефицитные заболевания 3. Предотвращает гиперпластические процессы в ЩЖ 4. Не требуется подбора дозы 5. Эффект по редукции зоба отсрочен 6. Эффективность снижается по мере увеличения возраста

31 Монотерапия L-Тироксином в лечении зоба 1. Носит патогенетическую направленность 2. Быстрый эффект в плане редукции зоба 3. Требует подбора дозы (гормональные исследования) 4. Эффективна в любом возрасте 5. Не предотвращает гиперпластические процессы в ЩЖ 6. Возможен рецидив зоба после отмены лечения (синдром отмены)

3232 Комбинированная терапия (йодид калия + L-Тироксин («Йодокомб ® »)) в лечении зоба 1. Носит этиотропную и патогенетическую направленность 2. Одновременно компенсирует йодный дефицит и профилактизирует йоддефицитные заболевания 3. Предотвращает как гипертрофические, так и гиперпластические процессы в ЩЖ 4. Максимально быстрое достижение эффекта в плане редукции зоба 5. Эффективен в любом возрасте 6. Отсутствует эффект отмены (рецидив зоба после отмены препарата) 7. Требует меньшей дозы L-Тироксина, чем в случае монотерапии 8. Возможность индивидуального дозирования

3 3 Монотерапия KI Монотерапия L-T4 Комбинация L-T4 + KI Динамика объема щитовидной Железы на фоне лечения зоба Объем ЩЖ,мл 6 12 месяцев Schumm P.M., 1983

Grussendorf M., 1996 Динамика ТТГ на фоне двух вариантов лечения эутиреоидного зоба

Kreissl M., et al Динамика объема ЩЖ на фоне двух вариантов комбинированной терапии зоба йодом и L-T4 (1)

34 На фоне комбинированной терапии (Йодокомб ® ) происходит значительно более быстрое, выраженное и стойкое уменьшение размеров зоба

3535 Содержание йода в ЩЖ, мкг/г ткани Уровень интратиреоидного Йода на фоне лечения зоба H.J., Röher, 1986 KI L-T4+KI L-T4 без лечения 1114,6 942,4 555,9 533,

3636 На фоне монотерапии L-Тироксином вследствие подавления продукции ТТГ содержание йода в ЩЖ уменьшается. На фоне комбинированной терапии (Йодокомб ® ) содержание йода в щитовидной железе сохраняется практически тем же, как на фоне монотерапии препаратами йода. Это предотвращает развитие синдрома отмены.

37 Динамика объема щитовидной железы на фоне лечения зоба G. Hintze, J. Köberling, 1992 L-T4 KI KI + L-T4 лечение Объем ЩЖ, % месяцев Феномен отмены

3838 Вследствие обеднения ЩЖ йодом, после отмены монотерапии L- Тироксином происходит увеличение объема ЩЖ до прежнего уровня, то есть рецидив зоба. На фоне комбинированной терапии (Йодокомб ® ) даже после отмены терапии рецидива зоба не происходит.

39 Фадеев В.В., 2004 Механизм действия Йодокомба ® Восполнение дефицита йода Подавление продукции ТТГ Аутокринные местные тканевые факторы роста ИРФ-1, ЭРФ, ФРФ ЙОД ТТГ Йодированные Липиды (йодлактон) Синтез тиреоидных гормонов Гиперплазия тироцитов, увеличение щитовидной железы

40 Двойной эффект комбинации L-Тироксина и йода в воздействии на гиперплазию и гипертрофию при йододефицитном зобе Йод L-Тироксин Гиперплазия Гипертрофия Клетка продуцирующая тиреоидный гормон

41 Механизм действия ЙОДОКОМБ ® Йодид калия L-Тироксин 1. Восполнение дефицита йода 2. Увеличение интратиреоидного содержания йода 3. Увеличение содержания йодированных липидов в тиреоцитах 4. Подавление продукции тканевых факторов роста 5. Подавление гиперпластических эффектов ИРФ-1, ЭРФ и ФРФ на тиреоциты 6. Предотвращение эффекта отмены и рецидива зоба 7. Предотвращение рецидива узлового зоба после резекций щитовидной железы 1. Восполнение дефицита тироксина при наличие гипотиреоза 2. Подавление продукции ТТГ 3. Предотвращение гипертрофического влияния ТТГ на тиреоциты 4. Быстрая редукция объема ЩЖ

42 Варианты начала лечения зоба Более оправдана у подростков, взрослых и для послеоперационной профилактики рецидива зоба Назначение монотерапии KI с последующим переходом на Йодокомб при недостаточной эффективности Более оправдана у детей Назначение Йодокомба на первом этапе лечения Ступенчатая схема

Уменьшение или нормализация объема железы 43 Ступенчатая схема лечения зоба ДИФФУЗНЫЙ ЭУТИРЕОИДНЫЙ ЗОБ Йодомарин 200 мкг УЗИ щитовидной железы через 6 месяцев Отсутствие уменьшения или дальнейшее увеличение объема железы Уменьшение или нормализация объема железы ЙОДОКОМБ ® УЗИ щитовидной железы через 6 месяцев Стойкая нормализация объема железы Фадеев В.В., 2005

Йодокомб ® 4 50 мкг мкг 75 мкг мкг L-Тироксин + Йодид калия Основные показания к применению: Лечение диффузного эутиреоидного зоба, вызванного дефицитом йода Профилактика рецидива зоба после резекции щитовидной железы Заместительная терапия гипотиреоза у отдельных пациентов (беременные женщины) Основные противопоказания к применению: Тиреотоксикоз и высокий риск тиреотоксикоза (функциональная автономия щитовидной железы) Тяжелая сердечнососудистая и другая органная патология* * в этом случае для заместительной терапии гипотиреоза рекомендуется назначать «L- Т ироксин-Берлин-Хеми» Две дозировки:

45 Нормы суточного потребления йода (ВОЗ, 2007) Дети дошкольного возраста (от 0 до 59 месяцев) 90 Дети дошкольного возраста (от 6 до 12 лет) 120 Взрослые (старше 12 лет) 150 Беременные и в период грудного вскармливания 250 «Йодокомб» содержит суточную физиологическую дозу йода, рекомендованную ВОЗ для взрослых Группы людей Потребность в йоде, мкг/сутки

46 ОСНОВНЫЕ ПРЕИМУЩЕСТВА Йодокомб ® Физиологическая доза йода, рекомендованная ВОЗ Добавление йода позволяет существенно уменьшить необходимую дозу L-Тироксина Относительно небольшие дозы L-Тироксина, с меньшей вероятностью приводящие к развитию передозировки Две лекарственные формы позволяют осуществлять индивидуальный подбор гормонального компонента препарата Комбинированный препарат дешевле, чем раздельное назначение двух компонентов Комбинация двух компонентов терапии в одной таблетке повышает приверженность пациента к лечению Быстрый регресс зоба за счет воздействия на два основные патогенетические механизмы его развития Отсутствие феномена отмена (рецидив зоба) после отмены терапии Профилактика послеоперационного рецидива узлового зоба в тиреоидном остатке после резекции щитовидной железы

47 Суточную дозу принимают утром натощак, за 30 минут до еды Лечение зоба Цель терапии – поддержание уровня ТТГ на нижней границе нормы ( 0,4 – 0,7 м Ед/л) Послеоперационная профилактика узлового зоба после резекции щитовидной железы Заместительная терапия Уровень ТТГ 0,4 – 4,0 м Ед,л Во время беременности 0,4 – 2,5 м Ед/л Йодокомб ® ЦЕЛИ И КОНТРОЛЬ ТЕРАПИИ Титрация дозы осуществляется по уровню ТТГ Контрольные интервалы определения ТТГ 2–3 месяца после изменения дозы Гормональный компонент титруется от 25 до 150 мкг L-Тироксина

Йодокомб ® 48 ЦЕЛИ ТЕРАПИИ Лечение зоба Поддержание уровня ТТГ на нижней границе нормы ( 0,4 – 0,7 м Ед/л) Послеоперационная профилактика узлового зоба после резекции щитовидной железы Заместительная терапия Уровень ТТГ 0,4 – 4,0 м Ед,л Во время беременности 0,4 – 2,5 м Ед/л

Йодокомб ® 49 ЦЕЛИ И КОНТРОЛЬ ТЕРАПИИ Имеющиеся 2 лекарственные формы Йодокомба обеспечивают безопасную и эффективную терапию у большинства пациентов Подбор дозы осуществляется по уровню ТТГ Контрольные интервалы определения ТТГ 2 – 3 месяца после изменения дозы Гормональный компонент титруется от 25 до 150 мкг L-Тироксина Суточную дозу принимают утром натощак, за 30 минут до еды

Йодокомб ® 50 ТИТРАЦИЯ ДОЗЫ Доза L-Тироксина Йодокомб ® 25 мкг½ табл. «Йодокомб-50» 50 мкг 1 табл. «Йодокомб-50» 75 мкг 1 табл. «Йодокомб-75» 100 мкг 2 табл. «Йодокомб-50» 125 мкг 1 табл. «Йодокомб-50» + 1 табл. «Йодокомб-75» 150 мкг 2 табл. «Йодокомб-75» Осуществляется по входящему в состав препарата L- Т ироксину под контролем уровня ТТГ в крови При необходимости, препарат можно титровать

51 Йодокомб и беременность

1. При выявлении гипотиреоза во время беременности назначается в полной заместительной дозе (исходя из дозировки L-тироксина) 2. Целевой уровень ТТГ – менее 2,5 м Ед/л 3. Одновременно решает две задачи: компенсирует гипотиреоз и предотвращает йоддефицитные заболевания матери и плода 4. Физиологическая доза йода (150 мкг), содержащаяся в ЙОДОКОМБЕ, не имеет противопоказаний, включая носительство антител к щитовидной железе Заместительная терапия гипотиреоза во время беременности 5252

53 Послеоперационная профилактика узлового зоба

54 Послеоперационная профилактика узлового зоба после резекций щитовидной железы ТЕОРЕТИЧЕСКИЕ ОСНОВЫ Многоузловой (узловой) зоб – патология всей ЩЖ, включая ткань в которой не определяются узловые образования В России субтотальная или частичная резекция является самым частым хирургическим вмешательством на ЩЖ (Фадеев В.В., 2010 г) Риск послеоперационного рецидива узлового зоба после частичных резекций ЩЖ достаточно высок и варьирует от 20 до 80% Гипотиреоз (включая субклинический) развивается в 50 – 80% случаев после резекции щитовидной железы, в зависимости от объема тиреоидного остатка

54 Послеоперационная профилактика узлового зоба после резекций щитовидной железы ТЕОРЕТИЧЕСКИЕ ОСНОВЫ 5. В ткани, окружающей узловые образования при многоузловом зобе морфологически в большинстве случаев выявляются зобные изменения, являющиеся субстратом повторного образования узлов

Рандомизированное исследование (C.Cfhtlla et al.) – участвовали 139 пациентов после резекции ЩЖ. Выводы – в том случае, когда терапия L-Т4 дополнялась йодом, через 12 мес у пациентов определялся меньший объем тиреоидного остатка, чем у пациентов на монотерапии L-Т4.

УЗЛОВОЙ ЭУТИРЕОИДНЫЙ ЗОБ УЗЕЛ Перинодулярная тиреоидная ткань зобные изменения

53 Алгоритм лечения и профилактики послеоперационного рецидив узлового зоба во многом исходит из объема оставшейся тиреоидной ткани.

55 Тиреоидэктомия Предельно-субтотальная резекция ЩЖ Послеоперационная профилактика узлового зоба (1) Фадеев В.В., 2004 Объем оставшейся тиреоидной ткани 0 – 3 мл (по данным УЗИ) Заведомый гипотиреоз, рецидив сомнителен Заместительная терапия на первые сутки после операции L-Тироксин Берлин-Хеми Целевой уровень ТТГ 0,4 – 4,0 м Ед/л

56 Послеоперационная профилактика узлового зоба (2) Фадеев В.В., 2004 Отрицательная динамика по данным УЗИ и/или тенденция к развитию гипотиреоза Контроль уровня ТТГ крови, УЗИ ЩЖ ЙОДОМАРИН Монотерапия Гипотиреоз – сомнителен, рецидив – вероятен Объем оставшейся тиреоидной ткани более 8-10 мл (по данным УЗИ) Частичная резекция ЩЖ Энуклеация Удержание ТТГ крови на нижней границе нормы, УЗИ ЩЖ ЙОДОКОМБ ® Комбинированная терапия Гипотиреоз – вероятен, рецидив – вероятен Объем оставшейся тиреоидной ткани 3 – 8 мл (по данным УЗИ) Субтотальная резекция ЩЖ

53 Комбинация левотироксина и калия йодида может рассматриваться как лечение выбора у пациентов после резекции ЩЖ по поводу эутиреоидного зоба.

53 У пациентов после резекции ЩЖ левотироксин рекомендуют с целью заместительной терапии гипотиреоза, а комбинированное назначение йода, за счет подавления гиперпластических процессов, обеспечивает профилактику послеоперационного рецидива узлового зоба в тиреоидном остатке.

53 Клинический пример

53 Пациентка, 35 лет, рост 165, вес 62 кг, 6 мес назад у больной проведена операция резекции щитовидной железы по поводу многоузлового эутиреоидного зоба. Объем остаточной ткани щитовидной железа составляет 7 мл по данным УЗИ ТТГ

53 Рекомендовано: Йодокомб 50 мкг/150 мкг ежедневно по 1 таблетке, утром натощак за 30 мин до еды Через 2 месяца – контроль ТТГ

53 Как осуществлять контроль лечения препаратом Йодокомб? Целесообразно поддерживать уровень ТТГ на уровне 0,5-0,7, т.е. на нижней границе нормы (рекомендации Фадеева В.В., 2010 г)

53 Как долго принимать Йодокомб? В случае лечения диффузного эутиреоидного зоба – не менее полугода, дальнейшая тактика зависит от объема ЩЖ В случае послеоперационной профилактики рецидива - пожизненно

Вопрос врача. Пациент после субтотальной тиреоидэктомии, нуждается в дозе Lтироксина 150. При этом назначая 2 табл. йодокомба 75/150- не будет ли много йода такому больному или лучше добавить Lтироксин к назначенному йодокомбу 75/150 в чистом виде(т.е.дозу 75 мкг)? Ответ - Нет, йода много не будет. Назначение йодида калия до 1000 мкг является, по мнению экспертов ВОЗ, абсолютно безопасной дозой для всех взрослых, включая беременных женщин

Применение Йодокомба у детей и подростков Ограничение применения Йодокомба у детей связано исключительно с особенностями регистрации лекарственных средств в России (по инструкции Йодокомб может назначаться только взрослым). L-тироксин и калия йодид в раздельных препаратах имеют в показаниях детский возраст и широко назначаются Существует масса международных исследований, выполненных с применением фиксированной комбинации этих препаратов у детей. Показание к применению, по которому Йодокомб назначают у детей в Германии- диффузный эутиреоидный зоб.

Спасибо за внимание!