ХРОНОСТРУКТУРА БИОРИТМОВ СЕРДЦА И ФАКТОРЫ ВНЕШНЕЙ СРЕДЫ Чн Ьисо С м т к Бреус, Шебзухо Кti М Баевских Р THE CHRONOSTRUCTURE OF HEART BIORHYTHMS UNDER EFFECTS OF EXTERNAL ENVIRONMENT FACTORS

2 Т.К.Бреус, С.М. Чибисов, Р.Н.Баевский и К.В.Шебзухов ХРОНОСТРУКТУРА РИТМОВ СЕРДЦА И ФАКТОРЫ ВНЕШНЕЙ СРЕДЫ МОСКВА, 2002

3 УДК :577, Рецензенты: профессор Г.Г. Автандилов профессор В.И.Торшин Т.К. Бреус, С.М.Чибисов, Р.Н.Баевский и К.В.Шебзухов Хроноструктура ритмов сердца и факторы внешней среды: Монография. - М. Издательство Российского университета дружбы народов; Полиграф сервис, 2002, -232 с.-, ил. This book describes the experimental studies of various heart rhythm indices in laboratory and in conditions of space (light. The main goal is the study of heart rhythm modification under the action of various environmental factors. The results show that the circadian heart rhythm system is flexible and varies in cycles having periods such as ll-years (the cycle of solar activity), about 28-days, about 14-days and about 7-days. Significant variations of daily rhythm chronostructure depending of the season of the year have been detected. The effects of geomagnetic field perturbations on heart rhythm indices have also been studied. The results obtained from laboratory experiments with animals, and with cosmonauts in flight conditions and confirmed by laboratory' simulations reveal that geomagnetic storms produce heart rhythm desynchromzation. This corresponds to an adaptive stress reaction, similar to the circadian rhythm violation associated with transcontinental flights. The response of heart chronostructure to various external factors is similar and represents a characteristic adaptive stress reaction. The effects of social phenomena or variations of natural external synchronizers, such as the rhythms

4 of solar radiation and geomagnetic field variations, lead to a similar response in biological systems, namely adaptive stress. Our results allow the underlying mechanisms of morphofunc- tional modifications of heart activity, controlled by time factor, to be determined. This book is intended for physiologists, pathophysiologists, biophysicists and cardiologists. Работа посвящена экспериментальному изучению в наземной лаборатории и в условиях космического полета хроно структуры ритмов различных показателей сердечно-сосудистой системы, а также их изменений под воздействием факторов внешней среды. Приводятся данные, показывающие, что циркадианная система сердца гибко и последовательно изменяется в циклах, имеющих многолетние, инфрадианные и многодневные периоды, например, таких, как одиннадцатилетний цикл солнечной активности, около 28 -дневный, около - 14-дневный, около недельный ритмы. Выявлены достоверные отличия хроно структуры суточного ритма, определяемые сменой сезонов года. Показано, что реакция хроно структуры сердца на различные по характеру внешние раздражители, например, социальные факторы и изменения ритма датчиков времени, таких, как ритмы освещенности и геомагнитного поля, однотипна и представляет собой характерный адаптационный стресс. Обсуждается проблема влияния возмущений геомагнитного поля Земли на хроно структуру показателей ритма сердца. Результаты, полученные как в лабораторных исследованиях животных, так и при исследованиях космонавтов во время полета, подтвержденные лабораторным моделированием, свидетельствуют, что геомагнитные бури вызывают десинхроноз хроно структуры ритмов сердца, соответствующий адаптационному стрессу, аналогичному стрессу при нарушении циркадианной ритмики, возникающему при трансконтинентальных перелетах. Приведенный материал позволяет оценить механизмы, лежащие в основе морфофункциональных изменений в деятельности сердца, контролируемых временным фактором. Книга предназначена для физиологов, патофизиологов, биофизиков и кардиологов. ISBN ISBN X От авторов

5 В последнее десятилетие получила бурное развитие хронобиология (хрономедицина) - наука о временных закономерностях функционирования организма - о биологических ритмах и временных трендах, их зависимости от состояния биологической системы, о физиологических механизмах, лежащих в их основе. Эта наука изучает также внешние синхронизаторы (или время датчики) биологических ритмов, их основные свойства и взаимосвязи с организмами. Биологические объекты, включая человеческий организм, представляют собой сложные открытые нелинейные системы, которые критически зависят от изменяющихся условий среды обитания и могут реагировать макроскопически на микроскопические флуктуации воздействующих факторов. Чтобы выжить и приспособиться к флуктуациям внешних факторов (например, температуры, климата, естественных электромагнитных полей, доступности пищи и т.д.), биологические системы должны были проявлять значительную степень случайности в своем поведении. Причем, слабые внешние сигналы, уровня шума, могли играть значительную роль в их самоорганизации. Для понимания организации таких сложных систем во времени необходимо иметь данные длительных измерений их физиологических характеристик, что обычно довольно трудно осуществимо. Именно поэтому проблема воздействия факторов внешней среды на биологические системы получила качественно новое освещение, когда стали использоваться данные длительного мониторирования, характерного для методов хронобиологии. В развитии современной отечественной хронобиологии (или, как ее у нас называют, биоритмологии) первенство принадлежит ученым, которые начали с лабораторных экспериментов и теории, и затем перешли к исследованиям в области космической медицины в начале шестидесятых годов. В течение более чем 30-и лет на кафедре патологической физиологии Университета дружбы народов под руководством профессора В.А.Фролова велись работы по экспериментальному изучению биологических ритмов сердца. Регистрировались показатели сократительной силы сердца здоровых однотипных животных. Исследовались динамические временные ряды изменений этих показателей, прослеживалась картина их взаимосвязи с циклом солнечной активности, определялись параметры хроно структуры разно периодичных ритмов и их соотношения с факторами внешней среды. В этом многолетнем исследовании принимал участие практически весь коллектив кафедры. С особой благодарностью хочется отметить неоценимый вклад в эту работу Т.А. Казанской.

6 С начала восьмидесятых годов в Институте Космических Исследований, совместно с медицинскими клиниками Москвы, Университетом дружбы народов, Институтами Медицинской Академии Наук соавторами этой книги проводились хроно медицинские исследования воздействия гелио-геофизических показателей, на сердечно-сосудистую систему человека. Эти работы велись под руководством академика АМН Ф.И.Комарова и профессора С.И.Рапопорта. В последнее десятилетие существенный вклад в понимание проблемы роли внешних факторов в формировании стрессов сердечно сосудистой системы человека внесли работы, проводившиеся соавторами книги совместно с лабораторией Института Медико-биологических проблем Минздрава России, руководимой профессором Р.М. Баевским. Авторы данной книги взяли на себя смелость обобщить материалы и подвести итоги некоторых из этих исследований.Дополнительная математическая обработка ряда данных и обсуждение некоторых аспектов работы были любезно осуществлены профессором Н.Л.Асланяном (НИИ кардиологии Армении, Армения) и академиком АН Кыргызстана Э.С Матыевым. Авторы выражают глубокую благодарность А.А.Конрадову (Институт хим.-физики РАН) за полезное обсуждение эффективности использованных в книге математических методов обработки данных. Мы также признательны выдающимся специалистам в области хронобиологии и хрономедицины профессору Р.М.Заславской, профессору Миннесотского Университета Францу Халбергу и доктору физ.-мат. наук того же университета Ж.Корнелиссен (США) за неизменную поддержку работ, консультации и полезную критику. Бреус Т.К. (Институт космических исследований РАН РФ) Чибисов С.М. (Российский университет дружбы народов) Баевский Р.М. (Институт медико-биологических проблем МЗ РФ) Шебзухов К.В. (Российский университет дружбы народов) ПРЕДИСЛОВИЕ

7 В настоящее время возникла настоятельная необходимость проведения детальных исследований в области хроно структуры ритмов и морфологии сердечно-сосудистой системы, а также их изменений под воздействием факторов внешней среды. Фундаментальные экспериментальные исследования явлений десинхроноза сердечно-сосудистой системы и ее морфофункционального состояния весьма ограничены, поэтому предлагаемая книга затрагивает и исследует проблемы значительной актуальности. Специального внимания заслуживает разработка проблемы морфофункционального состояния сердца в период повышения и резких изменений геомагнитной активности в аспекте хронобиологии. Авторам удалось выявить ряд неизвестных раннее характеристик циркадианной ритмики сердечно-сосудистой системы, интересных с теоретической и практической точек зрения. Например, впервые убедительно продемонстрировано наличие феномена изменчивости сократительной функции сердца на протяжении 11-летнего цикла солнечной активности, корреляций популяционных ритмов сердечно-сосудистых катастроф и ритмов солнечной и геомагнитной активности. Выявлены вариации амплитуды и времени акрофаз циркадианного ритма сердца с сезонами года, наличие типовой биоритмологической реакции сердца на воздействие различных внешних факторов, включая геомагнитную активность. Одним из материалов для исследований послужили экспериментальные наблюдения над кроликами породы шиншилла, проводившиеся на протяжении ряда лет на медицинском факультете Российского Университета дружбы народов при идентичных условиях и одними и теми же методами. Последнее обстоятельство имеет ключевое значение для получения убедительных и статистически достоверных результатов в хронобиологии и хроно медицине, когда речь идет о динамике каких-либо показателей под влиянием внешних факторов. Не менее уникальный материал представляют собой архивы данных медицинских наблюдений космонавтов во время экспедиций на космических кораблях СОЮЗ и на орбитальной станции МИР. Космонавты, как известно, представляют собой группу здоровых и хорошо тренированных людей, подвергающихся воздействию различных внешних факторов, из которых наиболее значимым для сердечно-сосудистой системы является невесомость. Риск получения стресса под влиянием другого внешнего даже чрезвычайно слабого фактора при неустойчивом состоянии сердечно -сосудистой системы в невесомости особенно велик. Он усугубляется тем в данном случае, что сердечно-сосудистая система является одной из главных мишеней, на которую действуют оба внешних фактора - и невесомость, и возмущения геомагнитного поля. Авторами использовался широкий спектр современных методических приемов для оценки функционального состояния сердечно-сосудистой системы. В лабораторных исследованиях животных проводилась регистрация артериального давления в левой сонной артерии, пикового

8 систолического давления в полостях левого и правого желудочков сердца и, в условиях пятисекундной окклюзии аорты и легочной артерии, максимального внутрижелудочкового давления при изометрическом сокращении камер сердца. Помимо этого, авторы изучали содержание в крови из полостей левого и правого желудочков свободных жирных кислот, а также кислотно-основное состояние крови методом микро-Аструп. Полученная информация по экспериментам с животными была проанализирована современными методами математической физики, включая весьма полезный в случае многофакторных зависимостей метод кластерного анализа. Особенно ценно при этом участие физиков в авторском коллективе, что позволяет надеяться на то, что полученные результаты математической обработки достаточно достоверны и надежны. Большой и чрезвычайно ценный раздел работы представлен материалом, полученным при трансмиссионной электронной микроскопии, сопровождавшей наблюдения над животными, и позволившей определять показатели, характеризующие состояние митохондриального аппарата в процессе всего цикла исследований. Особенно полезным для всего проведенного цикла исследований является лабораторное моделирование десинхроноза. Десинхроз у животных вызывался искусственно путем введения 20% раствора алкоголя в течение 11 дней в начальной фазе локомоторной активности (6-8 ч) и в период начала фазы покоя (18-20 ч). Результаты моделирования позволили сформулировать основные признаки десинхроноза, возникающего под воздействием внешних факторов воздействия. С данными моделирования сравнивались затем результаты наблюдений в лаборатории и в космосе функциональных расстройств, вызванных воздействием такого естественного внешнего фактора, как геомагнитные бури. Как уже отмечалось выше, практически параллельные исследования функциональных показателей и ультраструктуры кардиомиоцитов позволили авторам убедительно показать, что в период максимума солнечной активности сократительная способность миокарда значительно ниже, а амплитуда сезонных колебаний выше, чем в фазу спада 11 -летнего цикла активности Солнца. Было выявлено, что вне зависимости от сезона года максимум сократительной силы миокарда сопровождается гиперфункцией ультраструктур кардиомиоцит Представляют интерес результаты авторов, свидетельствующие о том, что характеристики хроно структуры циркадианных ритмов сердечно-сосудистой системы имеют во многом сходную динамику во все сезоны года, но отличаются в деталях. Весенний и осенний периоды являются переходными. Следует подчеркнуть, что весной и осенью состояние сосудистого тонуса оказывает существенно большее влияние на функцию сердца, нежели в другие сезоны года.Авторами книги впервые показано, что в основе энергообеспечения сократительной

9 деятельности сердца в летнее время лежит гликолиз, в то время как, зимой - липолиз,. При этом миокард использует жирные кислоты из циркулирующей крови. Выявлено влияние большой геомагнитной бури на морфофункциональное состояние сердечно-сосудистой системы у интактных животных, сходное с тем, которое наблюдалось при моделированом десинхронозе. Воздействие обоих сильных раздражителей - геомагнитной бури и алкоголя - на фоне сезонных изменений в период морфофункциональной гиперфункции приводит к десинхронозу, преобладанию, порой, необратимых процессов в виде деградации и деструкции митохондрий и резкого падения сократительной способности сердца. Большой интерес представляет собой цикл исследований воздействий геомагнитной возмущенности на человека на примере космонавтов в процессе полетов различной длительности. Использовались данные медицинского контроля космонавтов и данные мониторирования по Холтеру, то есть, традиционные и хорошо отработанные методы исследования сердечного ритма, как в космосе, так и в обычных кардиологических клиниках. Тем ценнее и достовернее полученные результаты, свидетельствующие о том, что геомагнитная буря вызывает неспецифическую реакцию адаптационного стресса у космонавтов и специфическиую реакцию напряжения сосудистого тонуса. Авторами книги проведено сопоставление результатов по моделированию десинхроноза и воздействию геомагнитной бури на подопытных животных с данными наблюдения космонавтов на борту орбитальной станции МИР также во время геомагнитной бури и в аналогичном сезоне года. Это сопоставление позволяет утверждать с достаточной убедительностью, что возмущения геомагнитного поля приводят к десинхронозу и адаптивной стресс-реакции у всех живых организмов, типичной для реакции этих систем на любые внешние стрессорные воздействия. Характер воздействия и его интенсивность зависят, как и при модельном десинхронозе, от исходного состояния циркадианной системы в момент воздействия. Этот вывод, наконец, дает убедительное и разумное объяснение вопроса о том, каким образом геомагнитные возмущения воздействуют на живые организмы, обсуждавшегося уже несколько десятилетий. В заключение можно сказать, что представленная монография вносит существенный вклад в разработку фундаментальных проблем хронобиологии, а именно, проблемы взаимодействия биологических систем с факторами внешней среды, такими, как ритмы гелио- и геомагнитных факторов и их флуктуации. Монография, в сущности, открывает новое направление биоритмологии - исследования морфофункциональных, ультраструктурных (на

10 митохондриальном уровне) изменений миокарда при чрезвычайных внешних воздействиях на организм, включая геомагнитную активность. Практическая значимость выполненного труда заключается также в обосновании положения об отсутствии фиксированной физиологической нормы работы сердца, уровень которой лабилен и, очевидно, может быть использован в медицинской практике только с учетом ультра-, цирка- и инфрадианной ритмики активности сердца, причем последняя связана с сезонной и многолетней цикличностью. Член проблемной комиссии по хронобиологии и хроно медицине РАМН, член Европейского общества хронобиологов, д.м.н., профессор Р.М.Заславская В В Е Д Е Н И Е В настоящее время общепризнанно, что ритмичность биологических процессов является фундаментальным свойством живой материи и составляет сущность организации жизни (J.Aschoff,1985; F.Halberg, ; A.Reinberg, 1973; Н.А.Агаджанян, 1975; Б.С. Алякринский, ; Р.М.Заславская,1991; Ф.И.Комаров., С.И.Рапопорт, 2000; В.А.Фролов, 1979). Формирование биологических ритмов неразрывно связано с эволюционным процессом живых организмов, происходившим с самого же начала зарождения и становления жизни в условиях одновременно развивающихся пространственно-временных закономерностей среды обитания. Элементарные живые структуры могли быть жизнеспособными только при возникновении у них динамически устойчивой временной организации, способной адаптироваться к ритмическим изменениям внешней среды. Возникшая временная структура живого организма, имея широкий диапазон реакций, могла противостоять также и влиянию апериодических изменений факторов внешней среды, которые, в свою очередь, способствовали поддержанию системы в активном состоянии. Ритмические воздействия внешней среды являются главными стимуляторами биоритмов организма, играющими важнейшую роль в их формировании на ранних этапах онтогенеза и определяющими уровень их интенсивности в течение всей последующей жизни. Собственные эндогенные биоритмы организма - это фон, на котором развертывается картина жизнедеятельности и который не обеспечивает последней, если она непрерывно не активируется импульсами из окружающей среды. Последние, таким образом, являются теми

11 силами, которые заводят биологические часы и определяют интенсивность их хода (См. например, Ю. Ашофф, 1984; J.Aschoff,1985; Б.С.Алякринский, 1983; Д.С. Саркисов и др.,1975). В настоящее время общепризнанно, что наиболее мощным фактором, формирующим биологическую ритмичность, было собственное вращение Земли с сопутствующим ритмом изменений освещенности и температуры. Еще в 1797 году Христофер Гуфелянд, рассматривая суточные колебания различных медицинских показателей у здоровых и больных пациентов, пришел к выводу, что в организме существуют внутренние часы, ход которых определяется вращением Земли вокруг своей оси, поэтому многие считают Гуфелянда основателем учения о биологических ритмах. Он впервые обратил внимание на универсальность ритмических процессов и подчеркнул, что наша жизнь, очевидно, повторяется в определенных ритмах, а каждый день представляет маленькое изложение нашей жизни. Правда, некоторые исследователи отдают в этом вопросе пальму первенства французскому астроному, математику и физику Жан Жаку Де Мерану, который, изучая особенности солнечного света и вращения Земли, еще в 1729 году установил, что в условиях темноты и постоянной температуры растения сохраняют свойственную им двадцатичетырехчасовую периодичность движения листьев, связав тем самым этот феномен не с освещенностью, а с вращением нашей планеты. Исключительно крупный вклад в хронобиологию внес российский ученый А.Л.Чижевский. Проведенный им анализ общей смертности в Российской империи с 1800 по 1900 год и по Сакт- Петербургу с 1764 по 1900 год позволил выявить столетнюю цикличность смертности, названную им вековым ходом. В дальнейшем А.Л.Чижевский связал проходящие на Земле циклические процессы с солнечной активностью. Международный конгресс по биологической физике и биологической космологии, состоявшийся в 1939 году в Нью-Йорке, оценивая работы А,Л,Чижевского, охарактеризовал его как создателя новых наук - космобиологии и биоорганоритмологии, подчеркнув тем самым неразрывную связь между ними. А.Л.Чижевский показал, что почти все органы функционируют строго ритмически, причем одни ритмы находятся в зависимости от физико-химических процессов, а другие - от факторов внешней среды (важнейшим из которых он считал космическое излучение). Кроме того, по мнению А.Л.Чижевского есть группа независимых (врожденных) ритмов. По мере увеличения продолжительности жизни живых организмов происходил естественный отбор особей, способных приспосабливаться к ритмам внешней среды, имеющим различные периоды. Эволюционные преобразования создали сложную интегральную иерархию временной упорядоченности биологических ритмов различных видов, в которой ключевую роль по-видимому играла суточная ритмика.

12 Интересно отметить, что в хронобиологии понятие суточный ритм носит несколько условный характер. До сих пор нет еще ответа на вопрос, почему ритмы, согласовывающие жизнедеятельность организмов с хронометром, точным до долей секунды (астрономические сутки), сами имеют систематическую погрешность до нескольких часов (Г.Б.Федосеев и др.,1987). Можно предположить, что именно эта погрешность и есть то преимущество, которое позволило выжить биологической системе в сумятице (на первый взгляд) космофизических циклов. Возникновение циркадианного тремора позволяет подстраивать систему к широкому диапазону постоянно присутствующих изменений внешней среды, в том числе и к ритмическим изменениям среды. Как отмечал Б.С.Алякринский (1986 а), циркадианные ритмы играют роль общего начала в целостной системе организма, выступая в качестве дерижера всех колебательных процессов, и отличаются признаками всеобщности и необходимости, что дает основание считать их закономерным общебиологическим явлением, т.е. говорить о законе циркадианности. Иными словами можно сказать, что циркадианные ритмы являются одним из главных компонентов фрактальной системы биологических ритмов, объеденяющей частные ритмические процессы различных морфофункциональных структур. Сейчас можно сказать, что фрактальный принцип биоритмов сердца рассматривался в работе Чибисова С.М. (1993) «Интегральные взаимоотношения разнопериодических биоритмов сердца в норме и при их десинхронозе». Бродский В.Я. (2000) выделяет интегральность как характерную черту биоритмов, отмечая, что даже длинные инициируемые извне и генетически програмированные ритмы складываются из коротких собственно клеточных. Так же как околочасовые ритмы, другие клеточные ритмы, скорее всего тоже фракталы, т.е., хотя и детерминированные и закономерные, но в основе своей хаотические изменения. Видимо, интегральность циркадианных ритмов и определяет некоторую их нестабильность и возможность направленных влияний на их параметры. В целом диапазон биологических ритмов весьма широк. F.Halberg (1964) предложил классифицировать биологические ритмы следующим образом: ультрадианные ритмы с периодом меньше 20 часов, циркадианные - с периодом ч. и инфрадианные - с периодом больше 28 часов. Сравнительно недавно было обнаружено, что существенная роль в жизни и эволюции всех без исключения биологических объектов принадлежит также инфрадианным ритмам. Среди последних следует выделять: циркасемисептанные ритмы с периодом примерно 3 +_ 0,5 сут.; циркасептанные ритмы с периодом 7 ±3 сут., циркадисептанные - с периодом 14 ±3 сут.,

13 циркавигинтанные с периодом 21 ±3 сут., циркатригинтанные с периодом сут., цирканнуальные с периодом 1 год ± 2 месяца. Существуют, однако, и другие классификации ритмов, в частности, отечественные. Например, Н.Л.Асланян и соавт. (1989) на основе многолетнего опыта биоритмологических исследований пациентов с различными патологиями предложили обособить интервал времени от 28 ч до 4 суток, поскольку ритмы этих периодов часто наблюдается при патологии. Поэтому именно ритмы в интервале периодов часов предложено считать инфрадианными и не включать в эту группу ритмы с большими периодами. Предложено также ограничить пределы ультрадианных ритмов интервалом от 3 до 20 часов, а ритмы с периодом ч и ч считать переходными к ультрадианным и инфрадианным. Н.Л.Асланян, С.М.Чибисов и Г.Халаби (1989) приводят следующее, можно сказать, утилитарное определение понятия биологический ритм - это ритм живого организма, периодический компонент которого в биологической временной организации целесообразно оценивать с помощью математических методов. Основными параметрами, характеризующими биологический ритм, являются следующие величины. Период-интервал времени, в течение которого исследуемая величина совершает полный цикл своего изменения (период обратно пропорционален частоте ритма). Мезор -средний уровень исследуемого показателя за один цикл. Амплитуда - это половина разности между максимальным и минимальным значениями аппроксимирующей данный биоритм косинусоиды, либо разность между ее максимальным отклонением и мезором. Акрофаза - это значение временной шкалы в момент наступления максимума амплитуды, выраженное в градусах. Накопленные в настоящее время экспериментальные и клинические данные не вызывают сомнения в том, что изменения ритмов внешней среды являются факторами, обуславливающими морфологические и физиологические изменения в организме. Однако, зачастую конкретная информация носит противоречивый характер и требует дальнейшего углубленного и систематического изучения морфообразующей роли временной организации организма, в частности его регуляторно-адаптивных систем ( Р.М. Баевский, 1976;1979, Э.С.Матыев, 1991). По мнению В.В.Парина и Р.М.Баевского, рассогласование биоритмов предшествует развитию патологических состояний с последующими информационными, энергетическими, обменными и структурными изменениями. Г Л А В А 1

14 П А Т О Ф И З И О Л О Г И Я Б И О Р И Т М О В 1.1. Десинхроноз и адаптация к воздействию внешних факторов В естественной среде организм всегда подвержен влиянию сложного динамического комплекса факторов, причем действие одних факторов изменяет (усиливает, ослабляет, деформирует) действие других, что создает проблемы для определения их роли и степени биотропности. Нарушения временной структуры организма возникают при рассогласовании упорядоченности структуры его внутренних ритмов, причем причины этого рассогласования могут быть различными - внутренними (например, патология систем или органов) и внешними (воздействие факторов окружающей среды). Изучение динамики морфологических структур сердца, наблюдаемых при смене сезона года, позволило Т.Ю.Моисеевой (2000, 2000 а) по новому посмотреть на процессы адаптации с позиций информационно- термодинамического подхода и представить сезонные изменеия миокарда как закономерную эволюцию информационно-термодинамической системы. Нарушение естественного хода биологических ритмов, их взаимной согласованности, т.е. десинхроноз, является обязательным компонентом общего адаптационного синдрома (Алякринский Б.С., 1979), и в этом отчетливо видна связь проблемы биологических ритмов с проблемой адаптации. Степанова С.И. (1986) рассматривает адаптацию как непрерывно текущий процесс, не прекращающийся ни на одно мгновение от момента зарождения организма до момента смерти. Адаптация рассматривается ею как процесс, имеющий как внешние, так и внутренние противоречия. Внешние противоречия адаптационного процесса заключаются в том, что организм находится в двойственных отношениях со средой: с одной стороны он стремится достичь согласованности с ней, а с другой - сохраняет некоторую рассогласованность, никогда не достигая идеальной гармонии, пригнанности к среде. Это и позволяет ему, в конечном счете, приспосабливаться, поскольку пребывание в некотором разладе со средой тренирует защитные механизмы организма, поддерживая их в активном рабочем состоянии, обеспечивая тем самым эффективную мобилизацию сил в случае резкого изменения внешних условий. Иногда адаптацией называют только одну из двух сторон этого процесса, а именно, только согласование с ритмами внешней среды. Если придерживаться такой терминологической трактовки, то вторую сторону этого процесса, т.е. рассогласование, следует называть

15 дезадаптацией, и таким образом феномен адаптации выступает как единство адаптации и дезадаптации, и этот процесс имеет ритмическое течение. Заметим, что закон ритмичности адаптационного процесса имеет также большое практическое значение, ибо открывает надежный путь к прогнозированию динамики состояния организма при остром и хроническом стрессе, вызванном как внутренними, так и внешними причинами. Например, он позволяет предвидеть особенности течения хронических заболеваний (периоды ремиссий и обострений), ход процессов восстановления после острых заболеваний и травм, смену периодов улучшений и ухудшений состояния в процессе приспособления к экстремальным условиям существования, в том числе и к условиям космических полетов. Он также позволяет принимать своевременные меры, направленные на поддержание благополучия организма. Итак, приспособленность организма к условиям среды обитания не бывает абсолютной, так как его слишком тесная связь со средой может стать причиной вымирания (гибели не только отдельной особи, но и исчезновения вида) при внезапном изменении среды (De Beer Sir G., 1973). Предельное развитие адаптивности (гиперадаптация) может привести к своей противоположности, к гипертермии и безвозвратной утере адаптивности, т.е. к анадаптации (Дичев Т.Г., Тарасов К.Е., 1976). Большинству людей, пишет Г.Селье, в равной мере не нравится как отсутствие стресса, так и избыток его. Поэтому каждый должен тщательно изучить самого себя и найти тот уровень стресса, при котором он чувствует себя наиболее комфортно, какое бы занятие он не избрал. В последнее время получает все большее признание точка зрения о полезности умеренного стресса, в частности о том, что умеренный стресс сопровождается повышением продуктивности человека в различных видах деятельности (Франкенх Айзер П.,1970; Паткап П., 1970). Так, водители автомобилей выполняют предъявляемые им экспериментальные задания значительно лучше при воздействии умеренных стрессов, нежели в спокойной обстановке (Пикус и др., 1973). Громова Е.А. и др. выявили благоприятное влияние умеренного стресса (ситуации международных соревнований) на кратковременную память у спортсменов. Следующие друг за другом циклы жизненных процессов различаются по своим параметрам - длительности периода, амплитуде, фазе. В тех случаях, когда адаптационный процесс протекает спокойно, без особых потрясений организма, когда действующие на организм стресс-факторы не выходят за рамки умеренного уровня, их воздействия на циркадианные ритмы невелики. Если же адаптационный процесс протекает бурно, с выраженными и быстро

16 развивающимися изменениями в организме, что может быть обусловлено действием сильных раздражителей, либо особой динамичностью организма в некоторые периоды его индивидуального развития, в этих случаях состояние организма от цикла к циклу изменяется очень заметно, и колебательные процессы утрачивают свою правильность, регулярность. Искажение биологического ритма, трансформация его в непериодические колебания свидетельствует о резком обострении внутренних противоречий адаптационного процесса. Изменения исходной периодичности при стрессе характеризуются не только нарушением постоянства периода, но и увеличением амплитуды колебательного процесса, изменениями акрофазы. В настоящей работе исследовалась в основном патофизиология биоритмов сердечно сосудистой системы, обусловленная изменениями факторов внешней среды, в то время как значительную область хрономедицины патологии сердечно-сосудистой системы мы здесь касаться не будем, рекомендуя читателям, например, монографии Р.М.Заславской с соавторами (1994 г., 1997 г., 2001), исследовавших многие аспекты этой проблемы. Некоторые данные о десинхронозах сердечно-сосудистой системы при ее патологиях будут приводиться в данной работе лишь там, где это необходимо, для сопоставления или уточнения ряда результатов исследуемой нами проблемы. Десинхроноз подразделяется на острый и хронический. Острый десинхроноз возникает при внезапном рассогласовании ритмов датчиков времени и организма. Например, при трансконтинентальных перелетах на современных авиалайнерах, пересекающих за довольно короткое время несколько часовых поясов, возникает резкое нарушение взаимоотношения фаз ритма сон-бодрствование. В случае, если воздействие фактора, вызвавшего острый десинхроноз, длительное время не прекращается, развивается хронический десинхроноз. Хронический десинхроноз - патологическое состояние, в основе которого лежит перманентная десинхронизация функций организма. Десинхроноз может быть вызван целым рядом внешних причин, как социальных, так и природных. К числу социальных причин относятся, например: биотропные факторы антропогенного происхождения, такие как а) токсические вещества, например, алкоголь, физические и другие воздействия; б) совокупные социальные стрессы больших промышленных городов, связанные с напряженной работой или управлением транспортом, обилием информации и т.д.;

17 уже упоминавшееся длительное рассогласование ритма сон-бодрствование, например, при сменной и ночной работе; 3) рассогласование между суточным стереотипом организма и дискретным временем, возникающим при трансмеридиональных перелетах; 4) десинхроноз, вызванный орбитальными и межпланетными космическими полетами; К числу десинхронозов, вызванных природными внешними факторами относятся, например, десинхронозы, связанные с: 5) эктремальными природными условиями, 6) изменениями ритмов действующих гелио-геофизических датчиков времени, таких как циклы солнечной активности, суточные и сезонные вариации погоды, изменения климата, 7) ритмами геомагнитного поля Земли, вызванными вращением Солнца, 8) апериодическими изменениями гелио-геофизических факторов, возникающими при солнечных вспышках и геомагнитных бурях. Данная систематизация причин, вызывающих десинхроноз, условна, как всегда, когда речь идет о любой многофакторной системе. В реальности действие многих из перечисленных факторов может быть тесно переплетено, взаимосвязано, и один фактор может усиливать отрицательное действие другого. Так, например, на орбитальной станции космонавт пребывает в условиях, когда время естественных суток составляет всего примерно 90 минут (время облета станцией земного шара), и на него постоянно воздействует такой сильнейший и необычный стресс-фактор, как невесомость. В настоящей книге предлагается следующая рабочая классификация нарушений организации временной структуры организма: Изменение структуры ритма или десинхронизация: а) увеличение (уменьшение) амплитуды; 6) изменение периода. 2) Десинхроноз. Данная классификация приводится лишь для правильности восприятия материала, поскольку в действительности структурные изменения ритма обычно сопутствуют дисинхронозу. В то же время, при проведении хронодиагностики, удается проследить зачастую за изменениями структуры ритма лишь одного или нескольких отдельных показателей, и поэтому, строго говоря, не следует говорить о десинхронозе организма. Наблюдаемые изменения в таких случаях следует определять как десинхронизацию, характеризующуюся

18 рассогласованием существующих в норме соотношений периодов и фаз ритмов исследуемых показателей организма и внешней среды. Тем не менее, в дальнейшем для удобства изложения мы сами не будем строго придерживаться приведенной здесь классификации, считая, что читатель правильно поймет нас после сделанного выше комментария. Приведем лишь некоторые имеющиеся литературные данные о нарушениях хроно структуры циркадианных ритмов в соответствии с предложенной нами выше условной классификацией. Естественно предположить, что нарушение хроно структуры ритмов той или иной системы - явление целостное, и проведенное в следующих подразделах деление по различию проявлений нарушений параметоров ритмов условно. Тем не менее, использование таких диагностических критериев в хроно медицине, как амплитудные изменения ритмов, изменения мезора или периода ритма самостоятельно вполне допустимо и оправдано в ряде конкретных случаев Увеличение (уменьшение) амплитуды циркадианного ритма под влиянием стресса Авторы полностью разделяют точку зрения E.Kanabrocki и соавт.(1983) о том, что амплитуда циркадианных ритмов имеет исключительно важное значение для оценки функционального состояния человека. Несмотря на то, что вариации амплитуды чаще всего сочетаются с другими проявлениями десинхроноза, следует отметить, что регистрация изменений амплитуды может служить прекрасным тестом при донозологической диагностике. Так, например, при проведении хронобиологического обследования в группе спортсменов, занимавшихся академической греблей (С.М.Чибисов и соавт., 1983, 1987), было установлено, что одним из первых проявлений переутомления (перетренированности) является нарушение хроно структуры ритма показателей гемодинамики, проявлявшееся в снижении амплитуды их циркадианного ритма. Характерно, что после 3-х часового авиа-перелета у пассажиров происходит уменьшение амплитуды 24-х часовых колебаний физиологических показателей (А.А.Путилов, 1985), причем, снижение амплитуды ритма наиболее выражено при перелете в восточном направлении (J.Aschoff et al.,1975; K.Klein et al., 1972). В.А.Матюхин с соавт. (1983) отмечают, что чем выше скорость пересечения часовых поясов при перелете, тем ниже амплитуда суточных колебаний показателей. Н.М.Фатеева (1995), оценивая различные периоды нахождения рабочих на вахте при трансширотных перелетах в условиях Заполярья, отметила, что кроме значительных колебаний

19 среднесуточного уровня показателей свертывания крови, имеются довольно существенные изменения внутрисистемной синхронизации регулируемых параметров. Основными проявлениями этих изменений являются исчезновение статистически значимого 24-х часового ритма, выраженный сдвиг акрофаз, появление статистически значимых 12-ти часовых ритмов; особенно это характерно в начальный период перелета. Относительная стабилизация временной организации показателей гомеостаза отмечается на день вахты, а достаточно устойчивого состояния достигает к 45-му дню вахты. Уместно напомнить, что изменения амплитуды циркадианных ритмов показателей сердечно-сосудистой системы наблюдается не только при десинхронозе, вызванном внешними факторами, но и при десинхронозе, связанном с ее патологией (внутреннем). Так например, Л.И.Виноградовой (1976) было показано, что величина амплитуды колебаний суточного ритма артериального давления и частоты сердечных сокращений у больных нейроциркуляторной дистонией существенно выше, чем у здоровых людей. Такая же закономерность обнаружена В.А.Яковлевым (1978) у больных гипертонической болезнью 1-ой стадии. Неуклонное снижение амплитуды циркадианного ритма различных показателей происходит по мере старения (Aschoff J.,1994) Таким образом, изменения амплитуды суточных ритмов является одним из важных диагностических критериев в хроно медицине не только внутренних, но и внешних десинхронозов Изменение периода ритма под влиянием стресса Как свидетельствуют иссследования «внутренних» десинхронозов, стресс, связанный с наличием патологии, сопровождается также изменением периода циркадианного ритма. Клинические исследования, проведенные в лаборатории, руководимой Н.Л.Асланяном (1986, 1988), позволили сформулировать новое понятие неоритмостаза, то есть установления относительной стационарности параметров ритмов на новом уровне, происходящем под влиянием стресса, а именно, перехода циркадианного ритмостаза в ультрадианный или инфрадианный неоритмостаз. Например, при выполнении 261-го ритмологического исследования выделения мочи и электролитов у больных, страдающих нейроциркуляторной дистонией, было выявлено, что в 168 случаях (64%) у них выделяются достоверные ритмы, однако их периоды существенно отличаются от периодов ритмов здоровых индивидуумов. Если у здоровых людей среди статистически достоверных ритмов околосуточные ритмы составляли 92%, то у больных нейроциркуляторной дистонией они выявлены только в 31% случаев, в то

20 время как инфрадианные выявлялись в 54% случаев, а ультрадианные ритмы в 15% случаев. В то же время, мезоры и амплитуды ритмов выделения мочи и электролитов в этой группе больных достоверно не отличались от соответствующих показателей здоровых людей. В совместной работе, проведенной одним из авторов с Л.А.Бабаян (1990, 1997) было показано, что у интактных животных под влиянием внешнего стресса также происходит смещение периодов циркадианных ритмов в инфрадианную область. Обычно статистически достоверно выделяемые ритмы кортикостерона и минералов крови у этих животных составляют 80%, ритмы экскреции минералов с мочой - 74%. При этом среди достоверных ритмов у интактных животных в спокойных условиях доминируют ритмы циркадианного диапазона (75 и 91% соответственно для крови и мочи). Можно заключить, что большинству интактных животных присущи циркадианные ритмы водно-минерального гомеостаза с внутренней синхронизацией по периоду ритмов отдельных показателей с определенной величиной мезоров и амплитуд. Под влиянием длительно воздействующих внешних стрессорных факторов (например, введения алкоголя) водно-минеральная система животных реорганизовывала свою временную структуру. Это выражалось в трансформации циркадианного периода в непериодические колебания или в формировании, в основном, инфрадианной ритмичности: для показателей крови и мочи циркадианные ритмы составляли уже только - 21%, 27%, в то время как инфрадианные ритмы состаляли 56 и 54% соответственно, и ультрадианные ритмы - 23%, 19%. Следует подчеркнуть, однако, что у большинства показателей происходит, естественно, не только изменение периода, но и значительное изменение величины некоторых мезоров и амплитуд (как это отмечалось в предыдущем параграфе). Например, достоверные ритмы кортикостерона в 100% случаев находились в инфрадианном диапазоне, однако, их мезоры и амплитуды при этом статистически достоверно (Р<0,01) превосходили соответствующие показатели интактных животных в условиях отсутствия стресса. Весьма примечательно, что при стрессе не изменялись мезоры ритмов минералов плазмы и эритроцитов, то есть, сохранялось относительное постоянство концентрации минералов во вне- и внутриклеточных структурах. Сопоставляя литературные данные с нашими результатами, можно предположить, что в результате нейроэндокринных изменений под воздействием стресса, а также, вероятно, и изменений их временной структуры, происходит реорганизация не только циркадианной хроно структуры экскреции натрия, калия, меди, цинка, но и области доверительных интервалов колебаний их мезоров и амплитуд. Результаты наших исследований дают основания для выделения комплекса реакций водно- солевой гомеостатической системы в качестве защитной реакции по отношению к

21 действию повреждающих факторов. Сущность ее состоит в реорганизации циркадианной ритмики системы. Она носит неоднозначный характер в различных звеньях водно-солевой системы. Так, если ритмика показателей водно-солевого гомеостаза крови характеризуется главным образом изменениями периода и амплитуды, то ритмика эфферентного звена - изменениями периода, амплитуды и мезора. Логично предположить, что благодаря чрезмерной лабильности параметров ритмов эфферентного звена водно-солевой системы сохраняется постоянство мезоров водно-солевого гомеостаза крови, а чрезмерная лабильность параметров ритмов исполнительного аппарата делают водно-солевую систему точным механизмом, обеспечивающим на основе принципа саморегуляции устойчивость показателей водно-солевого гомеостаза организма при действии повреждающих факторов. Достаточно ярким примером результата потери циркадианной структуры ритма под воздействием внешних факторов является десинхроноз, вызванный челночными производственными перелетами из средних широт (г.Тюмень) в условия Заполярья (г.Харасвай). При таких перелетах наблюдается десинхронизация циркадианной системы гемостаза, имеющая несколько степеней выраженности. Первая степень характеризуется повышением среднесуточной продолжительности времени свертывания крови, сохранением статистически значимого 24- часового ритма, концентрацией основной мощности временных процессов показателей системы на периоде 24 х часов. Вторая степень характеризуется снижением среднесуточной продолжительности времени свертывания крови и отсутствием статистически значимых 24 х часовых ритмов. При этом, однако, сохраняется концентрация основной мощности временных показателей на периоде 24 х часов, Третья степень десинхроноза сопровождается разнонаправленными изменениями среднесуточных значений показателей системы гемостаза, отсутствием статистически значимых 24 х часовых ритмов и проявлением полиморфизма их ультрадианных составляющих (Фатеева Н.М. с соавт., 1998) Десинхроноз, вызванный воздействием различных внешних стрессовых факторов В данном разделе мы рассмотрим более подробно данные о десинхронозе, вызванном воздействием различных внешних социальных и природных факторов, перечисленных в пунктах 1) - 8) в разделе 1.1. настоящей Главы, и сопоопоставим эти данные с некоторыми результатами собственных наблюдений.

Воздействие факторов антропогенного происхождения а) Воздействие алкоголя При продолжительном действии таких социальных биотропных факторов, как токсические, физические и других воздействия, возникает состояние хронического десинхроноза и повреждение структуры суточных ритмов организма (Рейнберг А., Смоленский М., 1983), что, по мнению Парина В.В., является одним из первых проявлений в цепи событий, приводящих к развитию патологического состояния. С этой точки зрения токсикологические исследования, проведенные в различные фазы циркадианного ритма, могут служить моделью для изучения десинхроноза. С другой стороны, десинхроноз, являясь неспецифическим функциональным состоянием, во многих случаях предваряет клинические признаки заболевания. Проведенные различными авторами исследования реакции организма здоровых индивидуумов на этанол позволили расширить представления о реакциях организма на экстремальные воздействия и о механизмах адаптации к ним. Так, если рассматривать кислотно- основное состояния крови (КОС) испытуемых, то под влиянием введения этанола, начиная уже с 10-ой минуты, снижается (с максимумом на 15 минуте) концентрация бикарбонатных ионов (НСОз-) и отмечается сдвиг ВЕ в кислую сторону. Значения рН остаются практически на одном уровне. Нарастает РО 2, незначительно снижается РСО 2. Степень изменений зависит от индивидуальных особенностей испытуемых. Что касается электролитов, то существенных изменений концентрации Na+, K+ и Са+ 2 не отмечено (Отева Н.Б., Иржак Л.И., 1988). Оказывается, например, что в первые же сутки после приема алкоголя происходит нарушение структуры циркадианных ритмов показателей различных систем организма (Латенков В.П., 1987). Акрофазы ряда ритмов после воздействия алкоголя инвертированы, а по некоторым показателям циркадианная ритмика вообще отсутствует. Например, угасают суточные колебания инактивации тромбина, гликогена, пирувата, общих фосфолипидов и др. Алкоголизация значительно изменяет величину амплитуды различных показателей (Курлович Н.А., 1996). В.В.Парин, Р.М.Баевский указывают, что развитие патологии начинается, прежде всего, с временного рассогласования функций. В этой связи Агаджанян Н.А. пишет:...согласованность, точность работы циркадианных ритмов является одним из непременных условий сохранения здоровья и работоспособности. У больных же алкоголизмом тонус регулирующих экскрецию симпатоадреналовой и гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой систем, и следовательно, общей функциональной активности организма снижен. Особенно отчетливо это снижение проявляется во второй половине суточного цикла. Отмеченная в ряде работ (Коган Б.М. и др.,

; Яковлева С.А., 1981) стимулированнось симпатоадреналовой и кортикоидной активности у больных хроническим алкоголизмом, очевидно, связана с тем, что авторы изучали больных либо на фоне последствий острой алкогольной интоксикации, либо в состоянии абстиненции или делирия. В.П.Латенков и Г.Д. Губин (1987) проводили исследования при полном исключении влияния алкоголя у больных с начальной стадией алкоголизма без признаков абстиненциии и тем более делирия. Эти данные подтверждаются исследованиями Ардажева А.А. (1976) и Петрова Н.С. с соавт. (1977), выявивших пониженную активность коры надпочечников у больных алкоголизмом с относительно благоприятным течением заболевания. Снижения общей функциональной активности у больных алкоголизмом подтверждается и уменьшением частоты сердечных сокращений (HR) в активный период суточного цикла, особенно в вечерние часы (Савастенко А.Е., 1994, 1998, 2000). В результате отсутствия типичного для нормы подъема частоты сердечных сокращений во второй половине суток циркадианный ритм сокращений сердца у больных алкоголизмом нивелирован, среднесуточный уровень HR снижен (Латенков В.П., Губин Г.Д., 1987). Систолическое и диастолическое давление у больных алкоголизмом повышено на протяжении всего суточного цикла. Таким образом, если однократный прием алкоголя у здорового человека ведет к снижению артериального давления, то у больных алкоголизмом отмечается выраженный гипертензионный синдром. Эти данные о развитии гипертензии в условиях хронической алкоголизации подтверждаются исследованиями Arkwight P.D. et al. (1982), Cooke K.M. et al. (1980), Khetarpal V.K. et al. (1981), Cheng C.P. et al. (1991). б) Совокупные социальные факторы больших промышленных городов Эпидемиологические исследования показали, что урбанизация жизни и стрессы ее сопровождающие приводят к увеличению смертности от сердечно-сосудистых заболеваний, а время возникновения заболевания или его обострение зависят от фазы циркадианного ритма. (Smolensky MH, 1996; Smolensky MH, D'Alonzo GE 1993; Mansoor GA, White WB, 1994; White WB, Schulman P, McCabe EJ, et al.,1989; Muller JE, Stone PH, Turi ZG, et al., 1985; Ridker PM, Manson JE, Buring JE, et al., 1990; Muller JE, Tofler GH, Stone PH., 1989) Миокардиальный инфаркт и приступ стенокардии также как и бессимптомная ишемия (депрессия ST -сегмента) при стабильной стенокардии имеют утренний пик между 8-12 часами. Напротив, ненормальность ЭКГ и приступы стенокардии при нестабильной ИБС главным образом происходят ночью. Высокая вероятность внезапной кардиальной смерти при желудочковой тахикардии наблюдается чаще утром, после пробуждения. Апоплексический удар (точнее тромбоз, кровоизлияние,

24 эмболия) развивается преимущественно в раннее утреннее время. Время наступления сосудистых катастроф связано, скорее всего, с ритмом нервной системы, который определяет, прежде всего, ритм возбуждения и торможения в цикле «сон - бодрствование», обеспечивающий функционирование всех систем организма. В течение суток деятельность вегетативной нервной системы ритмически колеблется между симпатико- и парасимпатикотонией. Как правило, симпатическая активность снижается во время сна. Содержание адреналина особенно уменьшается во время сна и начинает увеличиваться к утреннему пробуждению. До минимума содержание медиатора симпатической нервной системы норадреналина снижается к середине сна и постепенно увеличивается до тех пор, пока организм не получит «позиционный стимул» (принятие вертикального положения), что и запускает активизирующие процессы. Также при микронейрографической оценке мышечной симпатической активности между 6.30 и 8.30 часами утра выявлено увеличение чувствительности рецептора к норадреналину. В последнее время первичная артериальная гипертензия (термин, принятый в США, и который в нашей стране является синонимом термина гипертоническая болезнь) все чаще рассматривается как результат процесса адаптации к стрессовым ситуациям. В качестве аргумента обычно приводится тот факт, что распространенность гипертонической болезни особенно высока в промышленно развитых странах, где достаточно напряженный ритм жизни и достаточно высок уровень стресса. К категориям продолжительных стрессовых ситуаций больших промышленных городов относятся работа операторов на производстве и в аэропортах, сменная работа на конвейерах, на городском транспорте, на скорой помощи, в сфере развлечений и т.д. Например, В.М.Емельяненко (1994) было установлено, что число лиц с недостаточно длительным сном, работающих в ночные смены, подвержено гипертонической болезни. Среди лиц склонных к повышению АР в 1,7 раза чаще фигурировали люди, работающие в ночные смены. Анализ влияния изменений суточного биоритма раздельно у мужчин и женщин в зависимости от возрастных групп показал, что наибольшая разница в проценте гипертоников между лицами с нормальным ночным сном и работающими в ночные смены возникала у женщин в возрасте лет. В возрастной группе года статистически достоверных различий не отмечалось ни у мужчин, ни у женщин, а в возрастной группе лет у женщин, работающих в ночные смены, повышения уровня АР вновь встречалось значительно чаще по сравнению с женщинами того же возраста, но с нормальным ночным сном.Вопросами социальных причин гипертензии особенно успешно в последние годы занимается хрономедицина. Примером может

25 служить цикл работ профессора Миннесотского Университета (США) Ф.Халберга с соавторами (1984), который позволил по-новому подойти к проблеме выявления, лечения и профилактики этого заболевания. В частности, Халберг с коллегами достоверно показали, что наибольший риск развития инсульта головного мозга связан не с устойчивой хронической формой гипертензии, а с внезапными скачками АР, в том числе, обусловленными социальными стрессами. Само течение гипертонической болезни сопровождается скачкообразным переходом от разнообразия приспособительных реакций и высоких уровней функционального состояния у больных в начальной стадии болезни (фаза становления компенсации) к жестким стереотипам (фаза устойчивой компенсации - максимальные значения коэффициентов синхронизации), затем постепенно осуществляется переход в фазу декомпенсации или истощения, для которой характерны низкие уровни функционального состояния и рассинхронизация функций (Агулова Л.П., 1999) Выявление самого заболевания требует именно хрономедицинского подхода, в отличие от стандартных применявшихся методов. Ф. Халберг с сотрудниками провели хрономедицинское обследование большого с точки зрения статистической достоверности числа пациентов, ранее считавшихся больными гипертонической болезнью. Диагноз им был поставлен на основании случайных измерений артериального давления. Применение хрономедицинского подхода к их обследованию привело к тому, что часть пациентов из этой группы была признана здоровой, поскольку среднесуточное значение систолического АР у них оказалось ниже 110 мм рт.ст. Объяснением служит тот факт, что вариабельность артериального давления у здорового человека в возрасте от 20 до 60 лет составляет ±24 мм рт.ст. для систолического АР и ±18 мм рт.ст. для диастолического АР (Фролов В.А. с соавт., 1988). Суточные колебания артериального давления в норме характеризуются бифазной периодичностью с наибольшими значениями днем и отчетливым ночным снижением во время сна. Суточный ритм AP определяется психофизической нагрузкой и подчинен циклу сон-бодрствование. В ранние утренние часы активируется деятельность нейрогуморальных систем: повышается в крови концентрация кортизола, адреналина и норадреналина, а также активность ренина. В ночное время активность симпатоадреналовой и ренинангиотензиновой систем снижается, уменьшается общее периферическое сосудистое сопротивление и минутный объем кровообращения. В популяции наибольшее снижение AP регистрируется около 3 часов ночи, а постепенное повышение AP происходит в 5-6 часов утра. Для нормального циркадианного ритма АД характерна степень его ночного снижения от 10 до 22%. При нарушении циркадианного ритма можно отметить лишь незначительное снижение уровня АД в ночное время или даже его повышение относительно дневных показателей. У нормотензиков систолическое давление варьирует в пределах 10-20

26 мм.рт.ст. в течение 24-часового цикла. У больных с артериальной гипертензией, систолическое кровяное давление может изменяться в среднем на 30 мм.рт.ст., с флуктуациями до 50 мм.рт.ст. в течение 24-часового периода. (Smolensky M, Tatar S, Bergman S, et al.,1976; Van De Borne P, Abramowicz M, Degre S, et al., 1992;. Zachariah P, Cornellissen G, Halberg F., 1990;) Различие между акрофазой и минимумом показателей диастолического кровяного давления - приблизительно 10 мм.рт.ст. у нормотензиков и 20 мм.рт.ст. у гипертоников ( Hata Y, Ichimaru Y, Kodama Y, et al.,1990; Halberg F, Drayer JI, Cornelissen G, Weber MA., ) Ночное «падение» АД можно считать защитно-приспособительным механизмом. С возрастом число лиц с нормальным ночным снижением АД уменьшается, у пожилых больных с эссенциальной АГ примерно 15% составляют over-dippers и примерно 50% non-dippers. Для получения достоверных данных о характере десинхроноза и его причинах необходимо производить многократное измерение параметров в течение не менее 48 часов через определенные промежутки времени (каждые 3-4 часа). Ряд авторов считают, однако, достаточным и 26-часовой мониторинг артериального давления (N.Prasad et al., 1994). В настоящее время широко используется также метод ауторитмометрии, предложенный Ф.Халбергом еще в 50-е годы. Производить самоизмерение параметров сердечно-сосудистой системы желательно не только в течение нескольких дней, но и месяцев и даже лет, что позволяет оценить характеристики собственных циркадианных ритмов и разобраться в их норме и патологии. Отличительной чертой хронодиагностики является успешное выявление ранних стадий десинхроноза, когда он еще имеет функциональный характер, и нет выраженных патологических симптомов (Алякринский Б.С., 1975). Десинхроноз оказывается непосредственно связаным с любым видом стресса. С позиций биоритмологического подхода Л.П. Агулова (1998,1999) приходит к выводу, что неспечифическим ответом на стресс является изменение межфункциональной синхронизации, которая проявляет себя появлением и усилением множества разнообразных симптомов в зависимости от конкретной ситуации. Возрастание уровня корреляции (синхронизации) между параметрами различных систем при повышение любой адаптационной нагрузки, в настоящее время можно считать установленным (Степанова С.И., 1986; Чибисов С.М., 1987, 1993; Щукин А.И., 1989) Длительное рассогласование ритма сон-бодрствование Эволюционно сформировавшаяся циркадианная система ритмов организма связана с естественным геофизическим циклом вращения Земли, но человек, эксплуатируя средства

27 производства, зависит от них, даже если он просто контролирует их работу (человек-оператор). Существует ряд профессий, при которых работа может осуществляться по сменному графику или только в ночное время, что часто приводит к десинхронозу, ведущему к различным заболеваниям, в частности, к значительным изменениям в деятельности вегетативной нервной системы. Конечно, в будущем развитие автоматизированных систем управления освободит человека от подобного явления, но сейчас необходимы усилия гигиенистов и социологов для разработки и создания оптимальных условий труда, позволяющих избежать явлений десинхроноза. Состояние циркадианной системы организма является зеркалом общего функционального состояния, критерием работоспособности. Представляя из себя очень чувствительный инструмент выявления состояния организма, биоритмологический индикатор позволяет обнаружить малейшие функциональные отклонения. Можно выделить два типа реакций вегетативной нервной системы на ночной труд. В первом случае ночная работа протекает на сниженном уровне вегетативных функций, соответствующем этой ночной фазе циркадианного ритма. Во втором случае происходит инверсия циркадианного ритма и уровень циркадианных показателей в ночное время близок к дневным значениям. В обоих случаях возникающий десинхроноз сопровождается дисфункцией вегетативной нервной системы. Негативное влияние десинхроноза, возникшего при рассогласовании циркадианных ритмов организма и внешних датчиков времени на работоспособность и производительность труда, отмечено в работах В.А.Доскина, (1985) А.И.Щукина (1998). Эти авторы считают, что сменная работа может привести к особой форме патологии - хронопатологии и сокращению длительности жизни. Карл Гехт и Ганс-Ульрих Бальдер (1996) в своей работе отмечают, что технократическое развитие человеческого общества в последние десятилетия в значительной мере изменило образ жизни и, в особенности, временную регуляцию организма. Разрушение психофизиологической иерархии ритмов приводит к возникновению синдрома неадаптированности к сменной работе, которому подвержены не только сменные рабочие, но и менеджеры, политики, предприниматели и др. Ведущими симптомами неадаптированности к сменной работе являются хронические нарушения сна и хроническая усталость в дневное время. Авторы приводят данные Петера и др. (1995), которые показывают, что 14% всего населения Германии страдают острыми нарушениями сна и 11% - хронической патологией сна, требующей лечения. 4,1% всего

28 населения подвержены хронической усталости в дневное время. Причиной 24% всех смертельных случаев на автострадах Баварии явилось засыпание за рулем. В одном из исследований с инверсией ритма сон-бодрствование у человека, изолированного от естественных физических и социальных синхронизаторов, наблюдались волнообразные изменения уровня суточного ритма частоты сердечных сокращений после инверсии ритма жизни. Происходило снижение его в первые трое суток, приближение к исходным значениям на 4-5 сутки и повторное снижение в период с 6 по 12 сутки после инверсионного периода (С.И.Степанова, 1986). В другом аналогичном исследовании после инверсии суточного распорядка в ночные часы, когда обследуемые в соответствии с инвертированным режимом жизни бодрствовали, были зарегистрированы волнообразные изменения одного из электрокардиологических показателей, а именно, длительности интервала PQ. На вторые сутки отмечается также волнообразная смена сонливости и активного сотояния. Интересное явление было зафиксировано С.И.Степановой (1986) при изучении возможности адаптации человека к суткам длительностью 23,5 часа после однократного 9-и часового сдвига фаз ритма сна-бодрствования по часовой стрелке. Обследуемые легли спать в 8 часов 30 минут после бессонной ночи, встали в 16 часов, и с этого момента перешли к 23,5 часовому суточному распорядку, т.е. в следующий раз легли в 8 часов, а встали в 15 часов 30 минут. В режиме укороченных суток фаза предписанного ритма сна и бодрствования ежедневно смещалась вдоль 24-часовой шкалы на 30 минут против часовой стрелки. При этом, как показали результы анализа полученного материала, минимум суточного ритма частоты пульса мигрирует вслед за фазой ритма сна-бодрствования не равномерно, а волнообразно, перемещаясь то по часовой стрелке, то против нее. Особый интерес представляет исследование циркадианной организации основных функциональных систем у лиц, имеющих полярный стаж в 5 и более лет работы в экспедиционно- вахтовых режимах. Установлены изменения в скорости восстановления циркадианных биоритмов у лиц различных возрастных групп, что существенно для определения возрастных лимитов и прогнозирования уровня здоровья при экспедиционно-вахтовой форме труда (Г.Д.Губин и др., 1987). Иерархия ритмов распространяется и на физиологию сна. Интерес к циркосептанным ритмам начал проявляться лишь за последние годы, так как при расстройствах сна также может нарушаться и циркосептанный ритм, в частности, продолжительность длины периодов сокращалась до 4-х, 3-х и 2-х дней. Эти изменения были особенно выражены в субъективной

29 оценке качества сна и частоте ночных пробуждений. Исследования проводились среди студентов- заочников, у которых, как правило, нарушен ритм сна и бодрствования (Баон Броен и др., 1988). В последние годы проблеме нарушения биоритмов при работах с изменением режима сонбодрствование посвящен ряд исследований (В.А.Доскин и соавт., 1976;В.А.Доскин, Н.А.Лавреньтьева, 1980; Ф.И.Комаров и соавт., 1984; A.Reinberg et al., 1983). Попытки адаптироваться к необычным суточным распорядкам сопровождалось нарушениями сна и нервно-психического статуса (недосыпанием, сонливостью во время работы, вялостью, апатией, раздражительностью), а также уменьшением рабочей продуктивности. Степень и длительность негативных проявлений варьировали в зависимости от многих обстоятельств: конкретность варианта необычного суточного распорядка, индивидуальных особенностей обследуемых лиц (С.И.Степанова, В.А.Галичий, 2000). Прикладным результатом этих исследований является обоснование новых подходов к отбору космонавтов и профотбору лиц, наиболее пригодных к сменным работам (J.A.Horne,O.A.Ostberg, 1977; С.И.Степанова, 1986). Хорошо зарекомендовал себя метод отбора в основу которого положена оценка околоминутных колебательных процессов в динамике физиологических показателей, регистрируемых при выполнение функциональных проб. Как показали результаты разработки этого подхода, динамические особенности показателей внешнего дыхания, наблюдаемые в первые 3-7 мин ортостатического воздействия и в течение 10 мин перед ним, позволяют ранжировать обследуемых лиц по уровню индивидуальной устойчивости к данному воздействию (В.А.Галичий, 1996) Исследования в области биоритмологии показывают, что при отборе кандидатов для сменной и ночной работы необходимо учитывать биоритмологический статус организма. А.И.Щукин (1989) справедливо отмечал, что использование биоритмологического подхода к исследованию физиологических эффектов сменной работы является исключительно плодотворным. График работы рекомендуется составлять так, чтобы человек либо длительно работал в одну и ту же смену, либо смены должны чередоваться часто, чтобы избежать привыкания к ним. Исследования А.И.Щукина (1998 а, 1998 б), проведенные на 34 человеках в возрасте год, практически здоровых, стандартизированных по полу, специальности, стажу труда, отдыху и питанию показывают, что несмотря на 2-3 х суточный отдых в условиях стационара у испытуемых в биоритмологической картине организма сохраняется стрессовое влияние 2 х сменного труда, особенно после недельной работы в вечернюю смену. Второй этап исследований автора был направлен на разработку оптимального сменного графика работы. 2

30 группы испытуемых работали в режиме (т.е. 2 дня в утреннюю смену, 2 дня в вечернюю смену, а затем 2 дня отдыха) и в режиме Сравнительный анализ хронограмм показал, что у лиц, работающих по графику 2-2-2, численные значения изучаемых функциональных показателей имеют сходство с цифровым выражением хода суточных ритмов для лиц, работающих только в утреннюю смену. В биоритмологической картине у лиц при работе по графику не зарегистрирован ни один из признаков стрессового влияния 2 х сменного труда, отмеченного при графике 5-2-5, а именно: эффект утренней демобилизации, феномен групповой унификации, увеличение амплитуды. При анкетировании рабочих отсутствовали жалобы неврастенического характера. Таким образом, хронофизиологическая картина у лиц после 2 х вечерних смен указывает, что организация сменного труда по графику с частой ротацией смен не формирует биоритмологическую картину десинхроноза в виде печати смены, и такой график целесообразно отнести к разряду наиболее физиологичных. (Щукин А.И., 2000) Рассогласование между суточным стереотипом организма и дискретным временем Изучение десинхронозов, связанных с дальними перемещениями, стало актуальной медико-биологической проблемой лишь в современную эпоху, когда появилась возможность в считанные часы пересечь несколько часовых поясов или пролететь из тропиков за Полярный круг. Развитие авиации и других скоростных видов транспорта практически во всех странах, таких как Россия, США, Канада, Великобритания, Франция, Нидерланды, Япония и др. стимулировало проведение специальных хронофизиологических обследований людей, совершающих дальние перелеты и переезды. Возникла новая прикладная область хронобиологии - биоритмология перемещений человека (см. например, Матюхин В.А. и др., 1976, 1985), задачей которого является всестороннее исследование хронобиологических аспектов современных миграций и кратковременных переездов, а также разработка практических рекомендаций по прогнозу и профилактике сопутствующих им десинхронозов. Важно отметить, что скорость перестройки циркадианных ритмов после резкого сдвига фазы времени зависит от многих внешних и внутренних причин. Большое значение имеет направление сдвига: скорость перестройки циркадианных ритмов неодинакова после перелета на запад (вслед за солнцем) и перелета на восток (навстречу солнцу). Эффект асимметрии (по Aschoff I., 1969) обусловлен отличием периода свободно-текущего ритма человека от 24 ч. Эксперименты I.Aschoff и

31 R.Wever (1979) показали, что свободно-текущий период у большинства людей несколько превосходит 24 час, поэтому люди быстрее адаптируются к фазовой задержке времени (перестройка занимает меньше времени при перелете в западном направлении, Aschoff J., 1964). Это подтверждают данные, полученные и другими учеными, которые обнаружили более быстрый сдвиг фазы суточных ритмов после перелета на запад (Моисеева Н.И. и др., 1979; Lavernhe J., 1964; Klein K.E. et al., 1972; Wegmann H.M. et al., 1970). После обобщения данных, полученных зарубежными исследователями, J.Aschoff и соавт. (1975) пришли к выводу, что ресинхронизация циркадианных ритмов после перелета на запад идет со средней скоростью 92 минуты в сутки, а после перелета на восток - 57 минут в сутки. Сравнительно недалекие по расстоянию перелеты могут не сопровождаться ощущениями дискомфорта и субъективными жалобами, однако при медицинском обследовании выявляются явления скрытого десинхроноза (В.А.Матюхин, А.А.Путилов, 1984). Так, например, измерения температуры тела свидетельствует, что пересечение всего лишь 0,5-часового пояса за сутки уже приводит к нарушению хроно структуры циркадианного ритма температуры тела, которая восстанавливается позже других показателей (T.Sasaki, 1964). Неплохим примером влияния геофизических и социальных датчиков времени на циркадианную систему человека может служить часовой сдвиг, который производится 2 раза в году при переходе на летнее или зимнее декретное время, эквивалентное перелету в соседний часовой пояс. Десинхроноз, как правило, не возникает, однако изменение декретного времени приводит к заметным нарушениям циркадианной ритмики (Monk T.H., Folkard S., 1976). А.В.Евцихевич (1970) считает, что выраженные явления десинхроноза наступают при пересечении 3-х и более часовых поясов. Типичными проявлениями десинхроноза являются вялость, усталость, нарушения сна, деятельности желудочно-кишечного тракта, часто наблюдаются головные боли, шум в ушах и др. (В.М.Ярославцев, 1967; В.А.Матюхин, Д.В.Демин, А.В.Евцехевич и др., 1967; J.Lavernhe, 1964). Некоторые исследователи считают, однако, что десинхронизация циркадианных ритмов становится ощутимой только при перелетах в пункты с 4-х часовой разницей во времени (Евцихевич А.В., 1970; Матюхин В.А. и др., 1976; Siegel P.V. et al., 1969). Другие авторы считают, что для этого достаточно пересечь 2-3 часовые пояса (Гингет В.П., 1970; Степанова С.И., 1977); имеются мнения о том, что десинхроноз вызывают пересечения не менее 6-7 часовых поясов (Fabbro G.D., 1970). Н.И.Моисеева и соавт. (1975) отмечают, однако, что при решении этого вопроса необходимо учитывать различия чувствительности отдельных функций организма к фазовым

32 сдвигам. Например, изменения в функциональных характеристиках сердечно-сосудистой системы возникают при пересечении 3 часовых поясов, а достоверные изменения картины сна (ЭЭГ) возникают лишь при пересечении 9 часовых поясов. Из приведенного выше примера видно, что изменения ритма терморегуляции наступает даже после 0,5 часового сдвига. Следует подчеркнуть тем не менее, что различия отдельных показателей может рассматриваться само по себе как свидетельство рассогласования физиологических функций, приводящего к скрытым формам десинхроноза даже при сравнительно небольших трансмеридиальных перелетах (о чем уже упоминалось выше)(Матюхин В.А., Путилов А.А., 1984). Восстановление любых физиологических и биохимических показателей происходит постепенно, однако, темпы этого восстановления также неодинаковы, и возможно длительное сохранение внутренней неустойчивой или временной (по М.С.Мооге-Ede et al., 1977) десинхронизации циркадианных ритмов организма. Согласно результатам экспериментов и послеполетных обследований, сравнительно легко восстанавливается режим сна и бодрствования, ЭЭГ-показатели и простые психомоторные реакции. Процесс перестройки более сложных психофизиологических функций может занять довольно длительное время. Еще позже восстанавливается деятельность сердечно-сосудистой, дыхательной, пищеварительной и выделительной систем. Наиболее инертными считаются показатели терморегуляции, внутриклеточные процессы, основной, гормональный и солевой обмен (Алякринский Б.С., 1975; Матюхин В.А. и др., 1976, 1983; Степанова С.И., 1977; Hanty G.T., Adams T., 1966; Klein K.E. et al., 1972; Elliott A., 1972; Wever R., 1979; Wegmann H. et al., 1983). Однако данные многих авторов относительно времени, необходимого для перестройки конкретных психических, физиологических и биохимических показателей, весьма противоречивы. Так, в ряде работ, выполненных с участием К.Е.Клейна и Г.М.Вегмана, расчетное время ресинхронизации ритма выделения 17-гидроксикортикостероидов после перелета на запад через 6 часовых поясов составило 3-10 суток, после аналогичного перелета на восток суток. Ритм температуры тела после перелета на запад восстанавливается за 3-12 суток, после перелета на восток - за 3-15 суток, а ритм психомоторной реакции (Kugeltest), соответственно за 3-10 и суток (Aschoff J. et al., 1975). Восстановление субъективного состояния наступает через 5 дней в случае перелета 4-х часовых поясов, через 10 дней в случае перелета 6-7-и часовых поясов, по мнению ряда авторов. Расчетные темпы ресинхронизации во многом зависят от выбора фазовой характеристики. Максимум и минимум фазовой кривой возвращаются к норме с разной скоростью (Wegmann H.M. et al.,1970). Существует различие скорости настройки на новое время фазы утреннего

33 подьема температуры тела и фазы ее вечернего снижения (последняя сдвигается медленнее)(8 авак 1 T., 1964). Часто на протяжении 24 часов обнаруживается не один, а несколько максимумов, т.е. наблюдается как бы наложение старого и нового режимов (Матюхин В.А. и др., 1976; Elliott L. et al., 1972; Colguhoum W.P., 1984), и таким образом отдельный биологический процесс может иметь раздельную ресинхронизацию, при этом одна циркадианная составляющая подстраивается под новую фазу датчика времени путем опережения, а другая - путем задержки ( Aschoff J. et al., 1975). Следует отметить, что в ходе перестройки изменяются не только фазовые (и, следовательно, частотные) характеристики суточных ритмов, так уже после 3-часового сдвига поясного времени обнаруживается уменьшение размаха 24-х часовых колебаний физиологических показателей (Путилов А.А., 1985). Снижение амплитуды более выражено после перелета на восток ( Klein K., 1972; Aschoff J., Wever R.A., 1980). Минимальные амплитуды наблюдаются в то время, когда скорость фазового сдвига наиболее высока (Матюхин В.А. и др., 1983; Kippert F., 1992). Эти данные позволяют заключить, что фазовый сдвиг синхронизаторов нарушает согласованную динамику колебаний суточного ритма, и их фазы могут сдвигаться независимо друг от друга (Путилов А.А., 1982, 1987). После трансмеридионального перелета часто изменяются среднесуточные величины физиологических и биохимических показателей, что объясняется не только перестройкой биоритмов, но и климатическими особенностями регионов в ходе адаптации к ним (Матюхин В.А. и др., 1976, 1983). Фазовая перестройка циркадианного ритма нередко заканчивается быстрее, чем восстанавливается его средний уровень. Так, у спортсменов после перелета 7-и часовых поясов максимумы и минимумы дневной динамики частоты сердечных сокращений (ЧСС) возвращаются к исходным значениям уже на 4-5 сутки, но при этом до 28-го дня сохраняется повышенный размах среднесуточной частоты пульса и деформированная форма кривой пульса (Ежов С.Н., 1979). В течение месяца после географического перемещения наблюдается количественное изменение функциональной асимметрии. Еще вначале 60-х годов Халберг начал изучение эффекта межконтинентальных полетов на циркадианную ритмику организма. В течение нескольких месяцев круглосуточно проводились измерения до, после и в течение

34 трансконтинентальных полетов. Были установлены следующие важные закономерности (Halberg, 1969; Halberg et al., 1989): -циркадианный тип асимметрии: сдвиги ритма АД наступают быстро в ответ на изменение расписания на 6 и более часов. Однако адаптация происходит в течение нескольких дней; -при циркадианной прямой асимметрии адаптация человека при запаздывании расписания наступает быстрее, чем при опережении; -при циркадианной полярности некоторые показатели организма при изменении расписания обнаруживают отставание, тогда как другие - опережение акрофазы; -при межиндивидуальной циркоспонтанной асимметрии сдвиги ритма отдельного индивида различаются в реакции на одно и то же изменение расписания в различное время или у различных лиц в то же самое время. Нужно отметить, что перемещение в иной часовой пояс изменяет характеристики средне-и низкочастотных колебаний, а также влияет на высокочастотные характеристики психофизиологических процессов. По мнению Моисеевой Н.И. и Сысуева В.Н. (1981) транс меридианный перелет относится к воздействиям, вызывающим изменение всех временных масштабов, в которых существует человеческий организм. Таким образом, следует заключить, что все параметры ритмов физиологических характеристик организма, а именно, фазы, периоды и амплитуды отдельных ритмических составляющих, не остаются постоянными после перелета в широтном направлении. Внешняя десинхронизация приводит к перестройке временной структуры организма, в процессе которой может возникнуть внутренняя десинхронизация (последняя не является устойчивой). Многие авторы отмечают этапность процесса десинхроноза и, как правило, выделяют 3 фазы: первая фаза характеризуется преимущественно внешним десинхронозом, вторая - острым внутренним десинхронозом, а на третьей, самой продолжительной фазе, внешняя и внутренняя десинхронизация окончательно купируется (Евцихевич А.В., 1970; Алякринский Б.С., 1970, 1975; Матюхин В.А. и др., 1976, 1983; Ежов С.Н., 1979; Путилов А.А., 1982). Десинхронизация циркадианных колебаний физиологических функций после трансмеридионального перелета неизбежна, степень ее отрицательного воздействия на организм человека зависит от индивидуальных особенностей биоритмов и может быть изменена правильным подбором режима жизнедеятельности в прежней и новой временной зоне. Данная форма десинхроноза представляет наибольшую опасность для летчиков, занятых на транс

35 меридианных перелетах, когда десинхроноз принимает хроническую форму с длительными и стойкими нарушениями цикла сон-бодрствование. Конкретные рекомендации по преодолению десинхронизирующих эффектов дальних перемещений приведены во многих публикациях (Алякринский Б.С., 1975; Степанова С.И., 1977; Моисеева Н.И. и др., 1978; Ежов С.Н., 1979; Катинас Г.С., Моисеева Н.И., 1980; Матюхин В.А. и др., 1983; Fabbro G.D., 1970, и др.) Десинхронозы во время орбитальных космических полетов Космос является прекрасным полигоном для исследований многих технических и научных проблем, в том числе, биологических и медицинских. Именно космические полеты впервые дали возможность достаточно детально изучить явление десинхроноза, доставляющего космонавтам ряд неприятностей психологического и соматического плана. Неудивительно, что сотрудникам Института медико-биологических проблем Минздрава России принадлежат многочисленные публикации о нарушениях хроно структуры биологических ритмов (см. Н.А.Агаджанян, 1967). В работах Б.С.Алякринского (1975, 1980) и С.И.Степановой (1977, 1986) показано, что сдвиг фазы ритма сна-бодрствования во время космических полетов неизбежно приводит к развитию десинхроноза - болезненного состояния, обусловленного резким рассогласованием циркадианных ритмов жизненных функций друг с другом. Однако, это не единственная причина возникновения десинхроноза. На протяжении полета проявляется значительное воздействие такого источника десинхроноза как невесомость. Происходит кумуляция эффектов, которая значительно повышает возможность перехода десинхронизации ритмов сна-бодрствования на более высокий уровень десинхроноза. В своем дневнике космонавт П.И.Климук (1979) описывает свое состояние в Космосе следующим образом: У нас с напарником был мигрирующий режим. После выхода мы работали ночью, а днем отдыхали. Кроме этого, ежедневно мы ложились спать на 30 минут раньше и на следующий день начинали рабочий день примерно на 30 минут раньше, чем в предыдущий. Эта, казалось бы, минутная мелочь за два месяца полета передвинула время сна космонавтов почти на полтора суток. Таким образом, появились симптомы десинхроноза, проявившиеся в повышенной сонливости, несмотря на то, что сон в целом длился 8-9 часов, затем состояние усугубилось ощущением непреходящей выраженной усталости. Эти же симптомы беспокоили многих других отечественных и американских космонавтов. Коррекция

36 состояния достигалась лишь тогда, когда экипажам рекомендовали работать в ритме земных суток. Вот как об этом пишет космонавт Г.М.Гречко:...главное, на мой взгляд, что помогло нам сохранить хорошее рабочее настроение в течение трех месяцев - это качественное изменение в организации труда на станции. Впервые экипаж имел возможность работать в земном ритме. Практически все три месяца твердо выдерживался режим дня, привязанный к Московскому времени. Фундаментальные исследования С.И.Степановой (1977), Б.С.Алякринского (1983), Б.С.Алякринского и С.И.Степановой (1985) убедительно показали, что процесс приспособления организма человека к суткам разной продолжительности (16-часовым, 23-часовым, 23,5-часовым, 25-часовым, 48-часовым) практически всегда сопровождается десинхронозом разной степени тяжести. Данные, полученные в этих исследованиях, после их тщательного анализа позволили прийти к выводу о высокой устойчивости 24-часового ритма сна и бодрствования и о значительных трудностях, возникающих при перестройке этого ритма на ритмы иной (в ряде случаев весьма близкой к 24-часовой) продолжительности суточного периода. Kleitman E., and Kleitman N. (1953); Lewis P.R., Lobban M.C. et al. (1954) указывают на то, что человеческий организм трудно поддается воздействию искусственного цикла короче или длиннее 24 часов. И чем сложнее организм, тем труднее происходит процесс адаптации к новому режиму. Экспериментальные исследования, проведенные на животных, показали, что большую информативность имеет хроноструктура ритмов циркаминутного диапазона. Hecht K. et al. (1976, 1977, 1981); Kwarecki et al. (1980) ; Sinz R., Isenberg G., (1972) предполагают, что возникновение околоминутных ритмов связано с регуляцией метаболических процессов, в частности, белкового синтеза. В исследованиях К.Гехта и Е.Вахтеля (1989) было обнаружено, что определенный профиль минутных ритмов детерминируется фазами циркадианного ритма. При сильных нагрузках на организм эта зависимость нарушается. Подобные нарушения отмечаются также после сдвига фазы ритма свет-темнота. В процессе адаптации к новому состоянию фазы время -датчика естественная взаимосвязь циркадианных минутных ритмов восстанавливается, причем у крыс в фазе максимума циркадианной активности (в темный период суток) процесс восстановления протекает медленнее, чем в фазе минимума (в светлое время суток). Поэтому минутные ритмы, регистрируемые в фазе максимума активности этих животных, являются более

37 чувствительным и надежным индикатором уровня достигнутой адаптации, чем те же ритмы, фиксируемые в фазе минимума. Интересные результаты по этой проблеме получены при исследовании циркадианных ритмов обезьян, ведущих ночной образ жизни (Rappold I., Erkert H.G., 1994). Кроме рассогласования ритма сон-бодрствование, анализ огромного материала, накопленного в космической медицине за последние 40 лет, позволяет высказать ряд нетрадиционных положений о действии на организм невесомости и ее моделировании длительной гипокинезией. Приспособление организма космонавта к невесомости можно рассматривать как адаптивно-компенсаторный процесс, имеющий несколько этапов (Воложин А.И., 1996). 1-й этап - предадаптация (фаза первичных реакций), во время которого переход от нормальной или повышенной гравитации к невесомости рассматривается как физиологическая реакция организма на отсутствие силы тяжести. 2-ой этап приспособления - компенсаторный. Он заключается в восстановлении нарушенного гомеостаза путем энергетической перестройки, направленной на осуществление реакций, необходимых для выживания и функционирования организма в новых условиях. В этот период развития адаптационного синдрома могут возникать элементы патологии, что закономерно при переходе к новой форме адаптации. Так например, в работе Коваленко Е.А. с соавт. ( ) описан ряд четких нарушений транспорта О 2 и биоэнергетики, отмечаются многочисленные разрушения тканей, клеток, митохондрий и рибосом даже после коротких полетов. Имеются данные о нарушениях функции и морфологии сердца, гемодинамики и наличии застоя крови в верхней части тела, в мозге и малом круге кровообращения. Отмечаются разнообразные проявления остеопороза, существенные нарушения водно-солевого обмена и предпосылки камнеобразования в почках. Таким образом, не отрицая наличия многочисленных проявлений адаптации и дезадаптации, Коваленко Е.А. (1995) выдвигает концепцию возможности развития новой нозологической единицы при длительной невесомости- болезни невесомости, а при длительном ограничении подвижности - болезни гипокинезии. На 3-ем этапе приспособления устанавливаются параметры организма, обеспечивающие существование в невесомости. 4-ый этап приспособления - возвращение космонавта на Землю в условия гипергравитации. Это процесс зеркальный по отношению к адаптации к невесомости. Следует отметить, однако, что 2-ой - 3-ий этапы приспособления Воложин А.И. и другие авторы не рассматривают как элемент патологии, поскольку все изменения, отмечаемые другими авторами, не распространяются на весь организм и не препятствуют осуществлению космонавтом его деятельности. По мнению Волошина и др. дезадаптация некоторых систем является нормой функционирования организма в условиях

38 невесомости, подобное состояние не является болезнью и его не следует выделять в качестве новой нозологической единицы. Выводам Волошина и др. не противоречат исследования Капланского А.С. и Дурновой Г.Н. (1996), которые проводили многочисленные морфологические и биохимические исследования на крысах, находящихся различное время на биологических спутниках Земли Космос и американской космической медико-биологической лаборатории СЛС-2. Проводя исследования крыс через 5 час - 2 суток от начала полета, эти авторы пришли к выводу, что сама по себе невесомость не вызывает у животных развития интенсивного хронического стресса. Только в результате возвращения на Землю (4-ый этап) обычные земные нагрузки воспринимаются детренированным организмом животных как чрезвычайные и приводят к развитию острого гравитационного стресса. Последний характеризуется увеличением кортикостерона в крови, нейтрофилезом, лимфопенией, эозинопенией, повышением секреторной активности ядер гипоталамуса и АКТГ-клеток гипофиза, повышением активности ферментов синтеза катехоламинов в надпочечниках, акцидентальной инволюцией лимфоидных органов с массовым распадом лимфоцитов в тимусе, мобилизацией жира из жировых депо и повышением уровня триглицеридов и неэстерифицированных жирных кислот в крови. По данным других авторов (Бедненко В.С., Стукаков Г.П., 1995; Федоров Б.Л., Носков В.Б., 1986 и др.) вопрос о заметном влиянии длительного пребывания в невесомости на состояние внутренних органов, о состоянии резервов регуляции их функций остается открытым и требует дальнейшего изучения. Методика хронодиагностики состояния космонавтов с учетом полученных экспериментальных данных позволяет своевременно корректировать хроно структуру разнопериодических ритмов показателей различных систем организма. Следующим, не менее важным аспектом космической биоритмологии (как, впрочем, и подбора экипажей в авиации, в спорте и др.) является учет специфики индивидуальной хронобиологической адаптации. К.Гехт с соавт. (1989, 1989 а) проведили эксперимент с приматами на биоспутнике Космос : две обезьяны макаки-резусы находились в полете, а одна была участницей наземного исследования с имитацией полетных условий. Авторы обнаружили, что наличие широкого спектра четко взаимосвязанных ритмических показателей у одной из трех обезьян способствовало лучшей переносимости экспериментальных условий. Другая обезьяна уже в исходном состоянии оценивалась по показателям минутных ритмов как тип патологический с явно выраженными признаками хронического десинхроноза - состояния,

39 характеризующегося крайней неустойчивостью к нагрузкам. После окончания полета состояние этой обезьяны соответствовало 2-му этапу развития острого десинхроноза. Третья обезьяна отличалась низкой пластичностью организации функций: рабочий спектр ее минутных ритмов был представлен одной единственной частотой. Это и предопределило развитие острого десинхроноза даже в условиях имитации полета. В эксперименте на биоспутнике Космос 1129 впервые было проведено изучение отношения минутных ритмов как сенсорных, так и моторных функций к циркадианному максимуму и минимуму активности. Условия космической невесомости и последующего перехода к условиям земной гравитации вызывали более заметные нарушения минутных ритмов, чем факторы наземной имитации полетных условий в синхронном эксперименте, причем в обоих случаях наибольшая деформация структуры минутных ритмов отмечалась в период максимума циркадианной активности, что может использоваться как критерий оценки функционального состояния организма. Очевидно, что в космических кораблях, рассчитанных на сверхдальние длительные межпланетные полеты, необходимо создавать автономные системы, имитирующие полностью или частично ритмические колебания прежней среды обитания путешественников. В течение суток и года на космическом корабле должны изменяться освещенность, температура, давление, магнитное поле и другие внешние датчики времени в ритме, характерном для земных условий, для нормального функционирования экипажей и предотвращения развития патологий, связанных с десинхронозом из-за отсутствия этих воздействий. В то же время, нельзя не учитывать, что на человека на Земле действуют и апериодические факторы внешней среды, например, спорадические изменения геофизических факторов, роль которых в развитии десинхронозов оказывается также немаловажной. Эти факторы могут оказывать воздействие и на экипажи межпланетных космических станций, причем в условиях существования других стрессовых воздействий их роль существенно возрастает, как будет показано в одном из следующих разделов Десинхроноз, связанный с эктремальными природными условиями Экстремальные условия, например, высокогорье, непосредственно влияют на организм и предъявляют к нему особые требования. В основе адаптивных реакций сердца в высокогорных условиях лежат количественные и качественные изменения функционирующих и резервных структур ткани миокарда, а также перестройка резервных систем. Следует отметить, что главным содержанием концепции Меерсона Ф.З. (1981) является активация синтеза нуклеиновых кислот и белков в клетках органов и систем, ответственных за адаптацию, вследствие интенсификации функционирования в экстремальных условиях. Эта активация приводит к формированию

40 структурных изменений, которые принципиально увеличивают мощность систем, ответственных за адаптацию. Именно здесь автор видит основу перехода от срочной адаптации к долговременной. В работе Абдылдабекова Т.К. и М.Т.Туркменова (1975) показано отличие акрофаз показателей гемодинамики у жителей низко- и высокогорья. То есть гипоксический фактор, его действие на организм в определенном заданном режиме является тренирующим и корригирующим фактором, приводящим к формированию долговременной адаптации (Зволинский П.В., Ломакин Ю.В., 1995). Таким образом, отмечает Матыев Э.С. (1991), резко повышается значимость исследований адаптации человека к гипоксии, причем к гипоксии нарастающей. Необходимо заметить однако, что при горной гипоксии на организм действуют не только сниженное парциальное давление кислорода во вдыхаемом воздухе, но и ряд других факторов, таких как пониженная влажность и температура воздуха, повышенная ультрафиолетовая радиация, отрицательная ионизация воздуха, присутствие в нем аэрозолей растительного происхождения (Алиев М.А., Бекболотова А.К., 1987). Совокупность этих факторов вместе с гипоксией вызывает изменение сопряженности процессов окисления и фосфорилирования, повышает роль гликолиза в энергообмене, приводит к повышению энергозатрат организма, распаду триацилглицеринов, трансформации липидного обмена с уменьшением содержания в крови липопротеидов низкой плотности и увеличением липопротеидов высокой плотности, снижает холестеринемию и т.д. (Яковлев В.М., 1989). В результате действия указанных факторов в организме развивается десинхроноз и многоэтапная адаптация к горной гипоксии, проходящая три фазы: аварийная мобилизация адаптивных реакций (первые 2-3 недели пребывания в горах, причем длительность этой фазы определяется индивидуальной реактивностью организма), когда повышается уровень функциональной активности различных систем, а также энерготраты организма; переходную фазу и стабильную фазу, когда функциональная активность сердечно-сосудистой системы приближается к равнинному уровню (Миррахимов М.М., 1979, 1986; Миррахимов М.М., Агаджанян Н.А., 1974; Миррахимов М.М., Гольдберг П.Н., 1979; Миррахимов М.М., Иейманалиев Т.С., 1984). Тренировки к гипоксии значительно повышают резервные возможности организма, являясь эффективным средством усиления его общей резистентности и профилактики стрессов (Федоров Б.М., 1991), приводит к улучшению биоэнергетики организма в целом и транспорта кислорода в тканях (Коваленко Е.А., Малкин В.Б., Катков Ю.А. и др., 1987).

Синхронизация биологических ритмов ритмами гелио-геофизических датчиков времени В настоящем разделе мы не будем касаться широко изученных и рассмотренных в ряде монографий воздействий метео-климатических факторов на сердечно-сосудистую систему и ее ритмы, а обсудим роль природных электромагнитных полей и их возмущений, получивших статус одного из важнейших времядатчиков биологических систем лишь в последнее время, благодаря прогрессу научных космических исследований. Именно благодаря космическим исследованиям стало очевидным, что Земля, как и все остальные планеты солнечной системы, непрерывно подвергаются воздействию потоков заряженных частиц и межпланетного магнитного поля, изменяющихся с солнечной активностью. Крупномасштабные электрические и магнитные поля в околоземном пространстве создаются вследствие взаимодействия собственного магнитного поля Земли (магнитосферы Земли) с потоками солнечных заряженных частиц, называемых солнечным ветром (СВ) (Рис.1). Эти потоки заряженных частиц, истекающие из Солнца радиально, несут с собой солнечное магнитное поле. Магнитное поле Солнца (ММП), из-за его вращения закручивается и образует спиралевидную структуру в межпланетном пространстве, если смотреть с полюсов эклиптики (Wilcox J.M., N.F.Ness,1965), то есть так называемую секторную структуру ММП (Рис.2). Плоскость магнитного экватора Солнца наклонена к плоскости эклиптики, в которой лежит орбита Земли. При вращении Солнца вследствие этого наклона, Земля, находясь в плоскости эклиптики, будет попадать то в северное, то в южное полушарие относительно солнечного магнитного экватора. Магнитное поле Солнца, как известно, имеет противоположное направление в северном и южном полушарии Солнца. Соответственно, направление солнечного магнитного поля будет резко изменяться на противоположное, когда Земля будет проходить точки пересечения плоскостей эклиптики и солнечной экваториальной плоскости при своем движении вдоль орбиты. Это соответствует явлению, которое называется сменой знака в секторной структуре. Из-за наклона магнитного экватора, таким образом, солнечное (или, точнее говоря, межпланетное) магнитное поле вблизи орбиты Земли имеет небольшую вертикальную компоненту Bz, ориентация которой будет соответственно изменяться при пересечении Землей солнечной экваториальной плоскости. В тех случаях, когда Bz -компонента оказывается направленной на юг от экватора, т.е. противоположна направлению магнитного поля Земли в одном из полушариев, происходит пересоединение этих полей и их аннигиляция, т.е.

42 исчезновение. Через области пересоединения, где нет уже магнитного поля, останавливающего солнечные заряженные частицы, они могут беспрепятственно попадать в земную магнитосферу, дрейфовать в хвост и накапливаться с её ночной стороны, вытягивая замкнутые силовые линии дипольного магнитного поля Земли в хвосте. При этом образуется конфигурация поля в форме натянутой рогатки - хвостовой касп. Проникшие в магнитосферу заряженные частицы солнечного ветра, дрейфуя вокруг Земли, образуют также кольцевой ток, магнитное поле которого противоположно направлению околоземного поля, что вызывает депрессию околоземного магнитного поля (уменьшение Dst - вариации). Это соответствует главной фазе магнитной бури. Когда давление накапливающейся в хвосте плазмы превысит давление удерживающего ее земного магнитного поля, происходит разрыв магнитной ловушки в хвосте магнитосферы, в каспе, и заряженные частицы высыпаются (выстреливаются, как из рогатки) в атмосферу Земли, что сопровождается восстановлением исходных значений геомагнитного поля и ионизацией атмосферы, часто - полярными сияниями. Весь этот процесс от начала пересоединения и до фазы восстановления магнитного поля упрощенно и представляет собой геомагнитную бурю. Таким образом, интенсивность природных электромагнитных полей и вероятность их возникновения у Земли связаны с определенной взаимной ориентацией межпланетного и геомагнитного полей, а также с интенсивностью солнечного ветра, т.е. с гелиогеофизическими факторами. Последние, очевидно, характеризуются ритмами, имеющими периоды, обусловленные собственным вращением Солнца и его гармониками (см. Рис.1 и 2) (Комаров с соавт.,1994). Магнитосфера Земли - околоземное пространство, в котором локализовано собственное магнитное поле Земли, заполнена также заряженными частицами околоземного происхождения, и на них оказывают влияние приливные силы (лунные приливы), создавая электрические токи в ионосфере Земли. Поэтому в ритмах электромагнитных полей имеются периоды, связанные с вращением Луны по ее орбите вокруг Земли. Оба этих периода, как собственного вращения Солнца, так и орбитального вращения Луны, равны примерно суткам. Как следствие, ритмы вариаций геомагнитного поля имеют период около 28 дней и периоды, соответствующие его гармоникам и субгармоникам - около 14 дней, около 7-и дней, около 3,5 суток и т.д. (Рис.3, Комаров с соавт ). Эти ритмы природных электромагнитных полей сыграли, по-видимому, важную роль в формировании инфрадианной (с периодами более суток) ритмики живых организмов и эволюционным путем интегрировались в эндогенную ритмику биологических систем, в том

43 числе, и человека (Бреус и др. 1995; Halberg et al. 1991). Так, например, ритмы обострения ряда острых заболеваний, ритмы отторжения трансплантатов после операций по пересадке органов и тканей имеют периоды около 7-, 14-, 28- дней, что было хорошо известно еще античным врачам (Рис.4). Эти периоды очевидно соответствуют ритмам природных электромагнитных полей (сравните с Рис. 3). Исследования русских естествоиспытателей Циолковского К.Э., Вернадского В.И. и Чижевского А.Л. заложили основу развития нового научного направления о солнечнобиосферных связях, названного впоследствие гелиобиологией, хотя этот термин до настоящего времени не является еще общепризнанным. Как уже упоминалось выше, цикличность проявления активности гелиогеофизических факторов равняется примерно 22 годам (закон Холла) и условно разделяется на 2 полупериода (11 лет), весьма разных по своей структуре и динамике происходящих в них процессов. Было показано, что реакции живых организмов претерпевают значительные изменения на протяжении 22-летних циклов гелиогеофизической активности (Чижевский А.Л., 1938, ; Пиккарди Д.Т., 1967; Дружинин И.П., 1974; Дубров А.П., 1974). В фазу активного Солнца (повторяемость - примерно 11 лет) значительно увеличивалась частота и тяжесть различных эпидемий (чумы, гриппа, холеры и др.) на огромных территориях, а так же показатель смертности (число смертельных исходов на населения). Вот что пишет в своей всемирно известной книге Земное эхо солнечных бурь А.Л.Чижевский, основатель гелиобиологии:...если бы мы продолжили наш анализ далее, то увидели бы, что максимумы и минимумы космических и геофизических явлений согласно совпадают с максимумами и минимумами тех или иных явлений в органическом мире. В большинстве работ, посвященных этой проблеме, на протяжении многих лет после трудов А.Л.Чижевского была выявлена связь периодических колебаний биологических параметров с солнечной активностью, имеющей 11 -летние циклы, сезонные колебания и 27 дневные периоды Десинхроноз, связанный с апериодическими изменениями гелиогеомагнитных факторов Геомагнитные бури, возникающие при упомянутых в начале предыдущего раздела определенных обстоятельствах, можно считать сбоем относительно регулярных ритмов гелиогеофизических факторов солнечной активности. Они возникают при возрастании

44 солнечной активности, вызванном внезапными вспышками на Солнце. Другой причиной могут быть рекуррентные события - повторные прохождения через солнечный меридиан при вращении Солнца активной долгоживущей области. В обоих случаях на Землю попадают высокоскоростные потоки солнечного ветра или облака плазмы, выброшенные солнечной вспышкой или активной областью. В ряде медицинских и биологических исследований были найдены корреляции соответствующих показателей с подобными спорадическими проявлениями солнечной активности. Возникла проблема поиска эффектов воздействия апериодических вариаций природных электромагнитных полей - геомагнитных бурь на живые организмы (см. например, Арсланова Р.М. с соавт., 1982; Красногорская Н.В., 1984). Однако в 80-е же годы в ряде исследований, использующих большие массивы данных, были выявлены очень слабые и в основном статистически незначимые связи медикобиологических и гелиофизических показателей во время геомагнитных возмущений (Беневоленский В.Н., Воскресенский А.П., 1980; Комаров Ф.И. с соавт., 1986, 1989). Основным поводом для возникшего в это время скептического отношения к проблеме в целом было то обстоятельство, что амплитуда природных электромагнитных полей в действительности имеет тот же порядок или во многих случаях гораздо меньше амплитуды полей бытовых электрических устройств (электрического поля, генерируемого холодильником или телефонной трубкой). Серьезный энергетический парадокс, возникший в связи с чрезвычайно малой интенсивностью гелиогеофизических факторов по сравнению с другими естественными и социальными факторами внешней среды, был, однако, позднее преодолен благодаря получившей существенное развитие теории фазовых переходов, индуцированных шумом, в применении к биологии. Биологические объекты представляют собой, как уже говорилось, сложные открытые нелинейные системы, находящиеся в состоянии неустойчивого динамического равновесия. Переход подобной системы в критическое состояние (болезнь, смерть) может осуществляться при весьма слабом внешнем воздействии, имеющем уровень шума (Пресман А.С., 1968; Холодов Ю.А., 1975; Хорстхемке и Лефевр, 1987; Гласс Л. с соавт., 1991). Природные электромагнитные поля более всего соответствуют роли такого шума (Владимирский Б.М. с соавт., 1982; Комаров Ф.И. с соавт., 1986; Пресман А.С., 1968; Холодов Ю.А., 1975). С самого начала исследований эффектов электромагнитных полей на биологические организмы в самом общем виде высказывались предположения, что биологическая реакция

45 должна происходить по типу адаптационной стресс - реакции (Алякринский Б.С., 1983; Беневоленский В.Н., 1980; Комаров Ф.И. с соавт., 1986). Однако только в последнее время описанные выше общие предположения и гипотезы были интегрированы с участием авторов этой книги в самосогласованную концепцию о гелиогеомагнитных ритмах, как внешних синхронизаторах биологических систем (F. Halberg et al. 1991; Breus T.K. et al. 1995; Комаров Ф.И. и др. 1994). Были целенаправленно получены результаты, дающие серьезные обоснования этой концепции. Концепция наличия эндогенной ритмики у биологических систем, порожденной ритмами геомагнитных вариаций, не высказывалась в ранних исследованиях по проблеме. Однако именно благодаря этой концепции можно понять, как работает механизм воздействия геомагнитных бурь на живые организмы через десинхронизацию внутренних эндогенных ритмов апериодическими изменениями внешнего времядатчика. Подобная десинхронизация является одним из проявлений общего адаптационного синдрома, ибо у живых организмов имеется единственная и однотипная вообщем реакция на любые воздействия внешних факторов - адаптационный стресс (Бреус Т.К. с соавт., 1990; Halberg et al., 1991). Реакция организмов на сбои ритмов времядатчика особенно интенсивна и может быть необратимой, когда имеется патология адаптационной системы (заболевания), или адаптационная система перенапряжена вследствие воздействия другого стрессового фактора. Одним из убедительных подтверждений этой концепции были результаты, свидетельствующие о том, что возмущения геомагнитного поля и частота возникновения различных осложнений при патологии сердечно-сосудистой системы имеют достоверную связь. Анализ данных скорой медицинской помощи в г. Москва за гг. (всего вызовов, включая вызовы по поводу инфаркта миокарда, гипертонических кризов, внезапной смерти, аритмии, автомобильных аварий) показал, что имеется достоверная связь между ритмами среднесуточных чисел появления инфарктов миокарда и ритмом межпланетного магнитного поля - ММП. Достоверная когерентность, когда коэффициент корреляции равен 0,6 (р>0,05), обнаружена для периодов продолжительностью около 27, 14,75, 7,68, 3,77 и 3,15 дня (Рис.5). Выявленные периоды, как отмечалось выше, являются характерными ритмическими компонентами вариаций секторной структуры ММП, а также генерированной ими геомагнитной активности (см. Рис. 3), и иллюстрируют то обстоятельство, что даже ритмы популяции синхронизованы таким времядатчиком, как ритмы геомагнитного поля. В последующем был проведен анализ влияния на сердечно-сосудистую систему всех возможных видов геомагнитных возмущений, генерированных солнечной активностью, то есть

46 сбоев ритмов времядатчика (Виллорези Дж, Бреус Т.К. с соавт., 1994; Otsuka K., Cornelissen G., Breus T. et al., 1998; Otsuka K., Yamanaka G.,Breus T. et al., 2000). Для повышения достоверности выявления эффектов геомагнитных возмущений из тех же материалов скорой помощи г. Москвы были исключены периодические изменения. Был проведен спектральный анализ всего ряда данных, выявивший периодические компоненты, затем из первичного ряда были исключены годичный ритм, а также первые 3 гармоники 7-дневного ритма (периодов 7 дней, 3,5 и 2,3 дня). Полученные медицинские результаты сопоставляли с различными характеристиками геомагнитного поля и межпланетной среды. Результаты оказались значимыми только для случаев инфаркта миокарда и инсульта. Фактически было выявлено, что только очень сильные геомагнитные бури сопровождались значительным возрастанием числа инфарктов миокарда и инсультов в г. Москве. В дни, когда они происходили, число инфарктов миокарда возрастало на 13% (среднее число вызовов в день - 78, статистическая достоверность 9 5), а число инсультов -на 7% (среднее число вызовов 89, статистическая достоверность 4,5 5). Полученные статистические данные побудили провести клинические исследования, в частности, в отделениях реанимации, куда поступают пациенты с тяжелыми осложнениями заболеваний сердечно-сосудистой системы и где следовало ожидать более выраженной реакции и большей статистики ухудшений состояния больных в дни геомагнитных бурь. Такие исследования были проведены в отделении реанимации Центральной клинической больницы МПС РФ в Москве с начала 1992 г. (Гурфинкель Ю.И. и др., 1994; Комаров Ф.И., Бреус Т.К. с соавт., 1994). Для контроля геомагнитной обстановки в клинике был установлен магнитометр, позволяющий проводить непрерывную регистрацию изменений геомагнитного поля. Показания магнитометра в последующем дублировались с помощью данных Магнитной обсерватории Москвы и анализа специальных бюллетеней, содержащих мировые данные по индексам геомагнитной и солнечной активности. Изучали частоту поступления больных в отделение, их самочувствие на основании жалоб и клинических данных. Клинические эффекты геомагнитных воздействий оценивали также с помощью капилляроскопии. При выборе этого метода были приняты во внимание результаты проведенных ранее исследований, свидетельствующие об изменении сократительной активности сердца, ухудшении его насосной функции и связанном с ним нарушении микроциркуляции у больных с заболеваниями сердечно-сосудистой системы во время геомагнитных бурь. Исследовали капиллярный кровоток в микро-сосудах ногтевого ложа с помощью модернизированного телевизионного капилляроскопа (увеличеие 750), позволяющего проводить регулярные визуальные наблюдения и регистрировать скорость капиллярного кровотока. Одновременно исследовали 10 капилляров в одно и то же время дня между 12 и 13 ч в

47 течение 2-3 недель. Определяли степень перикапиллярного отека, наличие и выраженность сладжа (агрегации эритроцитов), стаза, оценивали скорость кровотока. Всего обследовали 47 мужчин и 33 женщины различного возраста. У больных ишемической болезнью сердца во время магнитной бури выявлены перикапиллярный отек, агрегация эритроцитов, замедление капиллярного кровотока. Следует подчеркнуть, что эти явления отчетливо выступали на фоне измененных капилляров вследствие ишемической болезни сердца. Рассчитывали коэффициенты корреляции индекса геомагнитной активности (Ар), а также среднесуточных значений атмосферного давления Р с суммарной характеристикой капиллярного кровотока, которая представляла сумму измененных значений перечисленных выше показателей. Оказалось, что у 74% мужчин и 69% женщин с инфарктом миокарда величина r составляла 0,73 и 0,63 соответственно. У больных стенокардией значения r достигали 0,635 у 73% мужчин и 0,661 у 56% женщин (Гурфинкель Ю.И. и др. 1994). Следует отметить, что величина r для корреляции суммарного показателя капиллярного кровотока с атмосферным давлением была всегда меньше таковой для корреляции Ар-индекса с суммарным кровотоком. В ряде случаев ухудшение капиллярного кровотока наблюдалось на 2-й и 3-й дни после начала магнитной бури, и величина г, рассчитанная с соответствующим сдвигом, возрастала до 0,86 у мужчин и 0,71 у женщин. В контрольной группе, состоящей из 12 здоровых добровольцев моложе 30 лет, только в 33% случаев отмечена реакция капиллярного кровотока на магнитные бури. В контрольной группе изменения исчезали значительно быстрее, чем у больных. В настоящее время эти исследования продолжаются в Лаборатории по магнитобиологии, созданной в клинике и руководимой Ю.И.Гурфинкелем, накоплен обширный экспериментальный материал и получены статистически достоверные результаты, подтверждающие описанные выше. Эти результаты, имеющие большую степень достоверности, согласуются с полученными в последнее время другими клиническими данными о влиянии геомагнитных возмущений на течение и обострение сердечно-сосудистых заболеваний. Так, например, Лабзин Ю.А. с соавт. (1996) анализировали функциональное состояние свертывающей (протромбиновый индекс по Квику) и противосвертывающей (гепарин по Калуженко-Мурчакову, фибринолитическая активность по Котовщиковой-Кузнику) систем крови у 91 больного ишемическим инсультом, развившимся на почве церебрального атеросклероза или гипертонической болезни, в зависимости от проявлений солнечной активности. Выяснилось, что достоверное увеличение чисел Вольфа, площади солнечных пятен, хронологически совпадало с увеличением протромбинового индекса (у 45% больных), с уменьшением содержания гепарина (у 57% обследуемых), понижением фибринолитической

48 активности (у 60% больных). Указанные изменения свидетельствуют, что повышение солнечной активности может приводить к активации функции свертывающей и угнетению функции противосвертывающей систем крови, т.е. к повышению коагуляционных свойств крови. Таким образом, из приведенных выше результатов различного рода исследований с очевидностью следует, что человеческий организм обладает способностью реагировать как на ритмические вариации, так и на возмущения геомагнитные поля. Следует напомнить также давно и хорошо известные результаты исследований насекомых и рыб. В частности, Александров В.В. (1993), изучавший восприятие рыбами воздействия геомагнитной активности, пришел к выводу, что геомагнитное поле изменяет естественные биоритмы двигательной активности рыб. Исследования Чернышева В.Б. с соавт. (1993), изучавших поведение насекомых во время магнитной бури, выявили, что суточные миграции насекомых резко искажены и частично инвертированы во время бури практически у всех массовых видов. Одной из концепций механизмов воздействия геомагнитных полей на биологические организмы является идея гипотетических магниторецепторов. Убедительным аргументом в пользу этой концепции считалось обнаружение магнетитов у некоторых биологических объектов, располагающихся в различных частях тела: у голубя - в передней части черепа, у пчелы - в брюшной полости, у моллюсков - в области челюстей. Найдены ферромагнетики и в головном мозге дельфинов (Zolger F. et al., 1979). В ряде исследований были обнаружены и магниторецепторы у людей в области прилежания головного мозга к клиновидной кости, а также в области надпочечников (Kirschving I. et al., 1989). У насекомых, рыб и птиц обнаруженные магниторецепторы, по-видимому, играют важную роль в использовании ими постоянного магнитного поля Земли в интересах навигации при сезонных миграциях (хоминговые эффекты). У человека же эти магниторецепторы, скорее всего, являются рудиментарными и не играют ведущей роли в настоящее время в механизмах передачи организму информации о воздействии переменных электромагнитных полей. Они, кроме того, малодоступны, во всяком случае, у человека, для прямого воздействия слабых -электромагнитных сигналов окружающей среды. Однако существование подобных магнетитов в живых организмах свидетельствует о том, что живые организмы были чувствительны исходно к воздействиям магнитных полей, игравших определенную роль в их самоорганизации. Таким образом, до сих пор нет убедительных концепций детекторов переменных электромагнитных полей у человека. Одной из эффективных гипотез по-прежнему остается все- таки рецепторная. Местонахождение таких рецепторов переменных магнитных полей

49 исследовано пока еще недостаточно. В то же время, хорошо известны магниторецепторы, в том числе кожные, через которые осуществляется воздействие искусственных электромагнитных полей в лечебных целях. Есть предположения, что в современных высоко организованных биологических организмах система гипоталамус-надпочечники информируется о воздействии геомагнитного поля посредством клеток APUD-системы (располагающихся как на коже, так и в гастроинтестинальном тракте), включающей также эпифиз (Темурьянц Н.А. и др. 1996; Рапопорт и др. 1998). Воздействие вариаций геомагнитного поля через посредство рецепторов на гипоталамо-гипофизарную систему и надпочечники приводит к выделению кортизола и адреналина, который ответственен за активацию свертывающей системы, повышение агрегации эритроцитов, развитие спазма в приносящих сосудах микроциркуляторной сети. У больных ишемической болезнью сердца на первый план выходит вопрос обратимости этих процессов. В процесс вовлекается эпифиз (Semm P. et al., 1980; Chakraborty S., 1994; Рапопорт и др.1998), который ответственен за регуляцию циркадианного ритма посредством гормона мелатонина. Секреция мелатонина зависит от освещенности. Предполагается, что симпатико-адреналовая реакция на геомагнитное возмущение вовлекает эпифиз и приводит, таким образом, к десинхронизации суточного ритма. Несмотря на сказанное выше о продуктивности новых представлений в проблеме биотропности гелио-геофизических воздействий, десинхроноз биологических ритмов, вызванный воздействием этих внешних факторов, все еще мало изучен в экспериментальном отношении. В связи с этим значительный интерес представляют биоритмологические исследования Фролова В.А., Чибисова С.М. ( гг.), некоторые из которых будут рассмотрены подробнее в отдельных главах этой книги. Отметим здесь кратко лишь итоги этих исследований. Проведя несколько серий биоритмологических экспериментов на животных, эти авторы и их коллеги показали, что для сократительной активности сердца в магнитоспокойные сутки характерна циркадианная ритмичность. В большинстве случаев суточные колебания сократительной функции миокарда имеют форму кривой с двумя пиками: наибольшие значения приходятся на утренние часы, наименьшие - на вечерние. Амплитуда колебаний практически не отличалась в различные сутки эксперимента. В дни магнитной бури наблюдалась совершенно иная динамика изменений структуры циркадианного ритма сердца. По мере развития магнитной бури происходило значительное уменьшение амплитуды суточных колебаний сократительной функции миокарда. Магнитная буря как бы стирала циркадианную ритмику показателей сократительной активности сердца, и существенно изменяла характер связей, существующих

50 между показателями сократительной активности левого и правого желудочков сердца. В период главной фазы магнитной бури и, особенно, на следующий день возникало состояние острого десинхроноза в работе отделов сердца, что могло бы привести к развитию сердечно-сосудистой патологии. С этим обстоятельством может быть связано учащение случаев внезапной смерти у сердечных больных (Чибисов С.М., Фролов В.А. и др., 1982). Проявления влияния гелио-геомагнитной активности на популяционном уровне (согласование ритмов эпидемий, сердечно-сосудистых катастроф с солнечной и геомагнитной активностью) привели к концепции проявления этих воздействий и в социальной жизни человеческого общества. В связи с этим Владимирский Б.М. (1998) отмечает, что в истории, как и в других естественных эволюционных процессах, наблюдаются космофизические периоды, т.е. в социальных системах не может не проявляться биологическая ритмика, которая должна быть синхронизирована с космофизическими циклами. Таковы, например, циклы рождения высокоодаренных личностей и квази-периоды в течении психических заболеваний. В социальных системах могут возникать самоподдерживающиеся автоколебания, выходящие на режим синхронизации с внешними ритмами Заключительные замечания Заканчивая эту Главу, следует отметить, что под понятием стресс в самом широком смысле слова следует понимать процесс текущей адаптации со свойственным ему напряжением организма. Поскольку понятие адаптации, таким образом, отождествляется с понятием жизни, ясно, что с этой точки зрения индивидуальная адаптация есть процесс непрерывный, не прекращающийся ни на одно мгновение, и стресс нужно считать постоянным спутником жизни. Напомним, что как отмечал Селье Г. :...полная свобода от стресса означает смерть. Приведенный в этой Главе краткий обзор сложившейся ситуации свидетельствует о чрезвычайной сложности проблемы взаимодействия эндогенных биологических ритмов сердечно- сосудистой системы и внешних стрессов - сбоев ритмов их времядатчиков. В действительности же сложившиеся в последнее время новые представления позволили не только понять причины некоторой противоречивости прежних результатов, но и увидеть направление дальнейших исследований. При этом, как можно было заметить из предыдущих разделов данной книги, и как будет показано ниже, были обнаружены чрезвычайно интересные и важные закономерности, перемещающие актуальность проводимых исследований с прикладных медицинских аспектов к фундаментальным биологическим.

51 ГЛАВА 2 МАТЕРИАЛ И МЕТОДИКА ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ ДЕСИНХРОНОЗА, ВЫЗВАННОГО ВНЕШНИМИ ВОЗДЕЙСТВИЯМИ 2.1. Экспериментальные материалы и методы исследования животных Экспериментальные материалы исследования животных, обсуждаемые в книге, получены на 540 кроликах-самцах породы шиншилла массой г. и охватывают данные исследований, проводившихся сотрудниками кафедры патологической физиологии Российского Университета дружбы народов, в период с 1969 года по настоящее время. Ретроспективному анализу подвергнуты данные, полученные в контрольных экспериментах на 1700 кроликах Методика ритмологических исследований Исследования проводились во все сезоны года и были ориентированы по срокам астрономического календаря на дни весеннего и осеннего равноденствий, летнего и зимнего солнцестояний (21-24 марта, сентября, июня, декабря). Эксперимент начинался за 30 минут до контрольного времени и заканчивался через 30 минут после него. С 0 часов и в течение 72 часов (3 суток) с интервалом в 3 часа производились замеры и забор материала для исследований всех изучаемых показателей. В каждой группе однократного проведения исследований было 5 животных. В исследованиях воздействия гелио- геомагнитных возмущений на подопытных кроликов использовались трехчасовые К и Кр индексы геомагнитной активности. К-индекс представляет собой выраженную в десятибалльной системе (0 до 9 баллов) максимальную амплитуду вариаций горизонтальной компоненты геомагнитного поля Земли, регистрируемой непрерывно на магнитных обсерваториях. На каждой широте такая амплитуда имеет свой максимальный размах при одном и том же геомагнитном возмущении, и поэтому для оценки используется бальная система. Для получения планетарного Кр-индекса данные всемирной сети магнитных обсерваторий усредняются. В наших экспериментах использовался К-индекс, оцененный по данным Московской магнитной обсерватории, поскольку исследования проводились в Москве. Эти данные затем сопоставлялись с другими индексами локальной и планетарной геомагнитной активности, такими как Dst -вариация, Ар и Ср - индексы.

Методика моделирования десинхроноза Опыты проводились на 60 кроликах самцах породы шиншилла массой тела г. Десинхроноз вызывался принудительным введением животным 20% раствора алкоголя (1 мл на 100 г массы) в течение 11 дней. Алкоголь вводили в начале фазы локомоторной активности (6-8 ч) и в период начала фазы покоя (18-20 ч). Контрольной группе вводили водный раствор перца. Все животные содержались в одинаковых условиях вивария Методика электрофизиологических исследований , Регистрация артериального давления Артериальное давление регистрировалось электроманометрически в центральном конце левой сонной артерии и записывалось на ленте полиграфа Mingograf-82 (Швеция). Для исключения влияния наркоза на сосудистый тонус определение систолического (APMAX) и диастолического (APMIN) артериальных давлений проводилось под новокаиновой анестезией , Изучение сократительной функции сердца Для оценки сократительной функции сердца кролик фиксировался на специальном станке спиной вниз. Затем под гексеналовым наркозом (медленное введение раствора гексенала внутривенно в количестве 1,6 мл/кг на управляемом дыхании) в третьем межреберье вскрывалась грудная клетка. Перед рассечением плевры и перикарда в их полости вводился 1% раствор новокаина. Левый и правый желудочки сердца конюлировались и на ленте полиграфа Mingograf- 82 регистрировалось пиковое систолическое давление в полостях левого (VPREALLV) - внутрижелудочковое давление реальное) и правого (VPREALRV) желудочков сердца. Затем вызывалась пятисекундная окклюзия аорты (для левого желудочка) и легочной артерии (для правого желудочка) и фиксировалось пиковое систолическое (максимальное) внутрижелудочковое давление в условиях практически изометрического сокращения камер сердца (VPMAXLV и VPMAXRV) Методика определения в крови свободных жирных кислот Согласно литературным данным ^osta D., Wenzel D., 1974), свободные жирные кислоты являются лабилизаторами лизосомных мембран. Поэтому в целях исследования возможных пусковых механизмов этого процесса было предпринято изучение содержания свободных жирных кислот (СЖК) в крови.

53 Уровень свободных жирных кислот определяли в плазме крови спектрофотометрическим методом (Noma A., Okabe H., Kita H., 1973) в модификации Сяткина С.П. и Фролова В.А. (1986), разработанной на кафедре патологической физиологии Российского Университета дружбы народов. Кровь брали у наркотизированных гексеналом животных пункцией из левого желудочка сердца. Кровь центрифугировали при 2500 об/мин в течение 5 минут с добавлением 3,8% раствора натрия цитрата в отношении 9:1. 0,05 мл полученной плазмы брали для анализа. Используемые реагенты: - Экстракционная смесь хлороформ-гептан (1:1), содержащая 2,4% метанола;Медный реагент, состоящий из 5 ммоль Cu(NO 3)2 х 3ШО, 10 ммоль триэтаноламина и 6 ммоль едкого натра, разведенного до 100 мл конечного объема насыщенным раствором хлористого натрия при рН среды 8; - Раствор дифенилкарбазона (фирма Реахим) готовили, растворяя 100 мг вещества в 25 мл этилового спирта, стабилизировали добавлением 0,25 мл 1 М триэтаноламина. Растворы готовили в день опыта и фильтровали. Экстракцию СЖК проводили механическим встряхиванием в стеклянной пробирке с притертой крышкой 0,05 мл плазмы крови в присутствии 3 мл экстракционной смеси с 0,9 мл медного реагента в течение 3 минут на аппарате фирмы Meas (ЧССР). Пробы центрифугировали в течение 5 минут при 5000 об/мин. К 1,8 мл надосадочной жидкости (супернатанту) добавляли 0,5 мл раствора дифенилкарбазона. Величину оптической плотности исследуемых образцов измеряли на спектрофотометре СФ-26 при максимальной длине волны 555 нм против смеси растворителя с реагентом. Концентрацию СЖК рассчитывали по калибровочному графику и выражали в мкмолях на 1 л плазмы крови. Для построения калибровочных графиков использовали пальмитиновую, олеиновую и линолевую кислоту (фирма Serva, Германия) Трансмиссионная электронная микроскопия У животных по общепринятым методикам производилось исследование кардиомиоцитов в трансмиссионном электронном микроскопе. Исследование осуществлялось в микроскопах JEM- 100C (Япония) и Testla BS-570 (ЧССР) при увеличении в 6 и 20 тысяч раз. Количественная оценка трансмиссионных электронограмм проводилась по методике, разработанной Пауковым В.А., Казанской Т.А. и Фроловым В.А. (1971). Для анализа использовались электронограммы, снятые при стандартном увеличении в раз (по 10 снимков из околоядерной, субсарколемной и центральной зон кардиомиоцита для каждой

54 группы экспериментов). Оценивались следующие показатели, характеризующие состояние митохондриального аппарата: 1 ) среднее количество митохондрий в 1 электронограмме (N мх); 2 ) средняя площадь 1 митохондрии в мкм 2 (S 1 мх);среднее количество целых крист (N кр мх);средняя суммарная площадь митохондрий в 1 электронограмме в мкм 2 (S мх эг); 3 ) среднее суммарное количество крист в 1 электронограмме (кр мх эг);коэффициент энергетической эффективности митохондрий (КЭЭМ МХ ), представляющий собой произведение количества крист в 1 митохондрии на ее площадь; 4 ) коэффициент энергетической эффективности митохондрий электронограммы (КЭЭМ ЭГ ), представляющий собой сумму абсолютных значений всех КЭЭМ МХ электронограммы Методика определения кислотно-основного состояния крови (КОС) С помощью метода микро-Аструп определялись показатели кислотно-основного состояния и газовый состав артериальной и венозной крови. Анализ проб и их автоматическая обработка осуществлялась на микроанализаторе ОР Статистическая обработка и интерпретация данных В настоящее время в научных изданиях медицинского и биологического профиля появляется ряд публикаций о необходимости изменения подходов к применению статистических методов (Конрадов А.А. 1994; Бащинский С.Е. 1995; 1998). Как отмечалось А.А. Конрадовым (1994), для любой сложной иерархически организованной структуры с большим числом взаимосвязанных компонент, любое внешнее воздействие нарушает, прежде всего, согласованность функционирования отдельных подсистем. Оценить характер таких нарушений представляется достаточно трудной задачей, особенно когда речь идет об эффектах слабых воздействий на популяционном и организменном уровнях, таких, как, например, воздействие естественных электромагнитных полей (геомагнитной активности). Традиционные способы оценки состояния биосистем нацелены, главным образом, на получение среднестатистических значений отдельных параметров, однако именно в случае регистрации отклика биосистем на слабые и сверхслабые воздействия, когда возможны нелинейные эффекты, такие

55 математические подходы себя не оправдывают. Это связано с тем, что усреднение показателей может приводить к утрате информации о характере перестроек в регуляторных механизмах, например, изменении знака биологической реакции или силы связи между отдельными параметрами. Вместе с тем, такие перестройки могут служить критерием чувствительности биообъектов к определенным уровням воздействия и иметь самостоятельное прогностическое значение. Сложность описания реакций отклика биосистем при разнообразных воздействиях предполагает поиск и разработку не традиционных методов статистического анализа, с помощью которых можно было бы получать интегральные характеристики состояний биологических объектов, отражающих их чувствительность к воздействиям. В развитие вышесказанного, следует отметить также, что в работах В.П.Леонова (1997, 1998,1999) имеется описание обширного статистического анализа публикаций и экспериментальных данных, в ходе которого выяснилось, что 50%-80% экспериментальных данных в медицине и биологии не подчиняются нормальному распределению. В.П. Леонов заключает, что традиционное использование в подавляющем большинстве работ критериев и методов, требующих нормальности распределения, таких как критерий Стьюдента и линейные коэффициенты корреляции Пирсона, является некорректным и может приводить к ложным результатам. Для принятия решения о применении соответствующих статистических методик ряд авторов рекомендует производить обязательную проверку на нормальность распределения по методике С.Шапиро и М.Уилка (Royston P. 1982, Shapiro,S, and Wilk M. A, 1968). Необходимо заметить, что распространенная практика отбрасывания крайних значений, отстоящих от среднего более чем на 3 а, не компенсирует ненормальность распределения, связанную с асимметричностью или бимодальностью. Это часто приводит к ошибкам в выборе статистических методов. В Главе 4 книги Чибисова С.М., Овчинниковой Л.К., и Бреус Т.К. «Биологические ритмы сердца и «внешний» стресс» (1998) исследовался частично тот же банк данных, что и в настоящей книге, с целью выявления сезонных вариаций показателей сердечно сосудистой системы кроликов. Анализ, однако, проводился линейными статистическими методами, фактически опирающимися на гипотезу о нормальности распределения параметров. Вследствие описанной выше критики применения линейных методов математической статистики в биологии и медицине, в данной работе было решено проверить характер распределения значений исследуемых показателей в различные сезоны года. Оно осуществлялось с помощью построения гистограммы распределения и

56 вычисления значения W-критерия Шапиро-Уилка (Shapiro, Wilk, 1968). Уровень значимости принимался равным р<0,05. В случае ненормальности распределения параметров необходимо было также проверить полученные Чибисовым и др.(1998) результаты о наличии сезонных вариаций параметров. Это осуществлялось методами, свободными от распределения. Определение различий между независимыми выборками осуществлялось с помощью непараметрического рангового критерия Краскела-Уоллиса. Если расчетное значение Н- критерия Краскела-Уоллиса было больше критического, то гипотеза о равенстве средних значений выборок отклонялась. Нахождение зависимостей между параметрами производилось с помощью коэффициентов ранговой корреляции Спирмена. Это непараметрический критерий, и он не требует нормальности распределения и линейной зависимости между переменными. Этот метод можно применять как к количественным, так и к порядковым признакам. Для вычисления коэффициента ранговой корреляции Спирмена данные упорядочивались по возрастанию и заменялись рангами. Затем, беря вместо самих значений их ранги, можно уже рассчитывать коэффициенты корреляции Пирсона, которые в данном случае являются коэффициентами ранговой корреляции Спирмена. Матрица коэффициентов корреляции Спирмена также использовалась в кластерном анализе(Шебзухов К.В с соавт., 1999, 2000,2001) Методы кластерного анализа Для изучения интегральных характеристик сезонных изменений в структуре различных функциональных систем организма, например, поддерживающих оптимальное артериальное давление, газовый состав и кислотно-основное состояние крови, было решено использовать многомерные методы статистики, а именно, кластерный анализ. Взаимодействие функциональных систем представляет собой сложный, многоуровневый, мультипараметрический процесс, показатели которого изменяются с течением времени. Применение традиционных линейных методов статистики, таких как кросскорреляционный анализ, позволяет оценить только один уровень взаимодействия физиологических параметров, указывая на наиболее очевидные связи. Именно поэтому в нашем случае было целесообразнее использовать многомерные статистические методы. Кластерный анализ является одним из наиболее наглядных и интуитивно понятных. Он

57 позволяет находить скрытые связи как внутри функциональных систем, так и между ними, и решать следующие задачи: - проверять предположения о наличии структуры в изучаемой совокупности; - изучать структуру совокупности с целью выделения групп объектов или параметров, схожих между собой по нескольким признакам; - снижать размерность признакового пространства без существенной потери информации о взаимосвязи между переменными. В проведенном нами исследовании сезонных эффектов на животных использовались два метода кластерного анализа: метод Уорда и метод k-средних. Данные методы были выбраны в соответствии с результатами сравнительного анализа алгоритмов, приведенными в работах И.Д.Манделя (1988). Классификация считалась достоверной в случае совпадения результатов работы двух методов. Дополнительно для определения достоверности был проведен факторный анализ данных по методу главных компонент. Далее будут приведены результаты анализа по методу Уорда, как наиболее наглядно представляемые. В качестве оценки меры близости переменных применялись коэффициенты ранговой корреляции Спирмена, на основании которых проводился дальнейший анализ. Алгоритм метода Уорда является агломеративным и предполагает, что на первом шаге каждый кластер состоит из одного объекта. Первоначально объединяются два ближайших кластера. В дальнейшем на каждом шаге работы алгоритма объединяются те объекты или кластеры, которые дают наименьшее приращение величины внутриклассовой вариации. В итоге все объекты оказываются объединенными в один кластер. Результат работы метода Уорда (как и других агломеративных методов) демонстрируется с помощью дендрограммы (древовидной диаграммы), на которой указываются названия или номера признаков (объектов) и расстояние, на котором произошло объединение в каждом кластере. Увеличение расстояния ослабляет критерий оценки, связывая в кластеры все большее количество объектов, в итоге образуя один кластер. Анализ производился в программном пакете STATISTICA 5.0 c использованием стандартных процедур Материалы и методы исследования космонавтов

58 Для исследования воздействий возмущений геомагнитного поля на функциональное состояние космонавтов во время полета в космосе применялся специальный подход, основанный на математическом анализе сердечного ритма. Этот подход позволяет получать статистически сопоставимые данные о вегетативной регуляции кровообращения, и используются как в наземных условиях, так и в космосе (Р.М.Баевский, 1979, 1983, 1995; Р.М Баевский, О.И Кириллов, С.З. Клецкин, 1984; Р.М. Баевский, А.Д.Егоров, 1984). Математический анализ сердечного ритма применяется в космической медицине с ее первых шагов. Первые результаты были получены еще во время полетов животных на искусственных спутниках Земли и первых полетов человека на кораблях "Восток". К настоящему времени накоплен обширный банк данных, который может стать источником ретроспективного анализа. Вместе с тем существует обширная литература об опыте использования математического анализа ритма сердца и его вариабельности в клинике и прикладной физиологии, в профилактической медицине (Р.М.Баевский, 1979; Р.М.Баевский, О.И. Кириллов, С.З. Клецкин, 1984; О.Г. Газенко, Р.М.Баевский с соавт., 1988). Это позволяет с достаточной объективностью обсуждать получаемые результаты с учетом опыта других исследователей Материалы исследований космонавтов Было проведено четыре серии аналитических исследований, в которых использовались информационные массивы RR-интервалов электрокардиограммы, полученные в условиях космического полета. В первой серии исследований были использованы материалы банка данных по начальным этапам космических полетов экипажей транспортных кораблей (ТК) "Союз" за гг. Во второй серии исследований для анализа были использованы данные Холтеровского мониторирования (запись ЭКГ в течение суток) у членов экипажа ЭО-21 на орбитальной станции "Мир", полученные на сутки полета ( марта 1996 г.). В третьей серии анализировались данные о влиянии геомагнитных возмущений на функциональное состояние космонавтов на 6-м месяце полета. Четвертая серия исследований относилась к заключительной фазе космического полета - возвращению на Землю. Для анализа были отобраны суточные массивы кардиоинтервалов, полученные в день посадки у 6 членов экипажа

Методика исследований Изменения ритма сердца - универсальная оперативная реакция целостного организма в ответ на любое воздействие факторов внешней среды. Однако традиционно измеряемая средняя частота пульса отражает лишь конечный эффект многочисленных регуляторных влияний на аппарат кровообращения и характеризует особенности уже сложившегося гомеостатического механизма. Одна из важных задач этого механизма состоит в том, чтобы обеспечить баланс между симпатическим и парасимпатическим отделами вегетативной нервной системы (вегетативный гомеостаз). Одной и той же частоте пульса могут соответствовать различные комбинации активностей звеньев системы, управляющей вегетативным гомеостазом. Кроме того, на ритм сердца оказывают влияние и более высокие уровни регуляции. Это дает основание рассматривать синусовый узел как чувствительный индикатор адаптационных реакций организма в процессе его приспособления к условиям окружающей среды. Благодаря успехам космической медицины использование сердечно-сосудистой системы в качестве индикатора адаптационных реакций всего организма в настоящее время считается вполне обоснованным и, в частности, все более широкое распространение получают методы математического анализа ритма сердца, разработанные более 30 лет назад в рамках космической кардиологии (В.В.Парин, Р.М. Баевский, Ю.Н. Волков, О.Г. Газенко, 1967). Основная информация о состоянии систем, регулирующих ритм сердца, заключена в "функции разброса" длительностей кардиоинтервалов. Синусовая аритмия отражает сложные процессы взаимодействия различных контуров регуляции сердечного ритма. Периодические колебания частоты сердечных сокращений, не вызванные нарушением функции автоматизма, проводимости и возбудимости, получили название "синусовой аритмии", открытой в прошлом веке (Ludwig, 1847). В настоящее время известно несколько составляющих ритма сердца: дыхательная, или синусовая аритмия, медленные и сверхмедленные волны недыхательного генеза с различными периодами (от 10 секунд до нескольких десятков минут). Пока еще нет единого мнения о происхождении дыхательной аритмии, хотя большинство исследователей считают неоспоримым фактом влияние дыхания на ритм сердца. Представляется установленным также активное участие в этом процессе ядер блуждающих нервов, торможение и возбуждение которых передается к синусовому узлу через соответствующие нервные окончания, вызывая укорочение продолжительности

60 кардиоинтервалов на вдохе и удлинение на выдохе (Ludwig, 1847; Л.И. Фогельсон, 1951; М.А. Эплер, П.О. Кингесепп, 1968). Недыхательная синусовая аритмия представляет собой колебания сердечного ритма с периодами выше 10 секунд. Медленные (недыхательные) колебания сердечного ритма коррелируют с аналогичными волнами артериального давления и плетизмограммы. Различают медленные волны 1-го, 2-го и более высоких порядков. Таблица 1 Классификация периодических составляющих сердечного ритма (Стандарт Европейского кардиологического общества и Североамериканского общества по электрофизиологии, 1996) Наименование Краткое обозначение Диапазон частот Русское АнглийскоеРусское АнглийскоеВ герцахВ секундах В ысокочастотная (Дыхательные волны) High Frequency ДВHF0,15-0,42,5-6,7 Низкочастотная (Медленные волны 1 - го порядка) Low Frequency МВ - 1LF0,04-0,156,7-25 Очень Низкочастотная (Медленные волны 2- го порядка) Very Low Frequency МВ-2VLF<=0,04>=25 Ультра-Низко- частотная (Медленные волны 3 го порядка) Ultra Low Frequency МВ-3ULF<=0,003 >=333 (>=5 мин) Существующий уровень знаний не позволяет достаточно точно указать источник происхождения каждого из видов медленных волн. Sayers (Sayers, 1973) считает, что медленные волны сердечного ритма первого порядка связаны с деятельностью системы регуляции артериального давления, а волны второго порядка - с системой терморегуляции. Предполагается, что колебания с периодом более 20 секунд определяются механическими характеристиками гладких мышц сосудов. Подчеркивается нелинейность этой механической системы и возможность интерференции медленных колебаний с

61 дыхательными, особенно при большой глубине дыхания, в частности, при умственной и физической нагрузках. Навакатикян А.О. с соавторами (А.О. Навакатикян, В.В. Кржановская, 1979) выявил связь медленных волн сердечного ритма с колебаниями содержания в крови катехоламинов и кортикостероидов. Отмечена связь между медленными волнами сердечного ритма и активностью системы гипофиз-надпочечники (А.В.Карпенко, 1977; А.О. Навакатикян, В.В. Кржановская, 1979). В опубликованных недавно стандартах измерения вариабельности сердечного ритма (Европейское Кардиологическое общество и Североамериканское общество по электрофизиологии, Circulation, 1996;93: ) предлагается следующая классификация периодических составляющих сердечного ритма, представленная в Таблица 1. Показано, что у спортсменов с низким уровнем работоспособности, как и у нетренированных лиц, существенно чаще наблюдается выраженное увеличение ЧСС и появление медленноволновой периодики. А Кепеженас и Д. Жемайтите (1983) показали, что при длительных физических нагрузках и при снижении тренированности спортсменов происходит изменение типа ритмограммы. Наблюдается переход от ритмограмм парасимпатико-тонического типа с медленным ритмом и с большой амплитудой дыхательных волн к тем типам ритмограмм, которые отражают снижение парасимпатических влияний на функцию синусового узла, и далее к появлению ритмограмм с преобладанием медленных волн. Другими словами, ритмограмма отражает соотношение симпатического воздействия на периодическую структуру сердечного ритма (Р.М.Баевский, 1976; Д. Жемайтите, 1972). Выделяются три группы методов, направленные, соответственно, на исследование средней частоты пульса, его вариабельности и переходных процессов. Центральное место в этой классификации занимают методы изучения вариабельности сердечного ритма. Эти методы можно условно разделить на три группы: 1) методы оценки общих статистических характеристик; 2) методы оценки связи между кардиоинтервалами; 3) методы выявления скрытой периодичности динамического ряда кардиоинтервалов. Методы оценки общих статистических характеристик динамического ряда кардиоинтервалов включают вычисления математического ожидания (М) и частоты

62 сердечных сокращений (ЧСС- HR-Heart Rate), среднего квадратического отклонения (SDNN), коэффициента вариации (CV) и показателей вариационной пульсометрии (мода - Мо, амплитуда моды - АМо и вариационный размах - VR). Вариационной пульсометрией называют метод анализа вариабельности сердечного ритма, основанный на использовании данных о распределении кардиоинтервалов по выбранным диапазонам значений. Нами была принята градация диапазонов распределения через 50 миллисекунд (0,05 с.). По данным вариационной пульсометрии вычисляется ряд производных показателей. Наиболее информативным является индекс напряжения регуляторных систем (Stress Index-SI). Этот показатель вычисляется по формуле SI=AMo/2Mo*VR. Индекс напряжения отражает степень централизации управления ритмом сердца и характеризует cуммарную активность симпатического отдела вегетативной нервной системы. К числу статистических оценок, принятых западными исследователями относится RMSSD (Root Mean of the Sum of the Square of Differences). Этот показатель вычисляется по значениям разностей между последовательными кардиоинтервалами. Из суммы квадратов разностей извлекается квадратный корень и делится на число проанализированных кардиоинтервалов. При таком способе анализа выделяются преимущественно изменения, связанные с дыхательными вариациями сердечного ритма, поскольку более медленные составляющие сглаживаются. Поэтому RMSSD хорошо отражает состояние парасимпатического отдела вегетативной нервной системы. В числе методов оценки внутренней связи между кардиоинтервалами данного ряда используется автокорреляционный анализ. Автокорреляционная функция представляет собой график динамики коэффициентов корреляции, получаемых при последовательном смещении анализируемого динамического ряда на одно число по отношению к своему собственному ряду. После первого сдвига на одно значение коэффициент корреляции (СС1) тем меньше единицы, чем более выражены дыхательные волны, а степень влияния центрального контура управления на автономный тем выше, чем больше число сдвигов до первого отрицательного коэффициента корреляции (СС0). В качестве метода выявления скрытой периодичности динамического ряда кардиоинтервалов наиболее часто используется метод спектрального анализа. При этом определялются мощности ( P-Power) спектра в указанных выше диапазонах ( см. Таблицу 1). Мы, однако, выделяем для оценки VLF диапазон частот от 0,04 до 0,015 гц (25-70 секунд). Это важно для того, чтобы оценить активность подкоркового сердечно-

63 сосудистого центра, имеющего в своем составе три ядра (центра) -сосудистый, ускоряющий и ингибиторный ( Фолков, Нил, 1983). При этом сосудистый (или вазомоторный ) центр функционирует в диапазоне частот около 0,1 гц, а регулирующие активность симпатического отдела вегетативной нервной системы ускоряющий и ингибиторный центры, характеризуются более низкочастотными колебаниями. Колебания с частотами ниже 0,015 гц.(>70 с.), по имеющимся литературным данным (Sayers, 1973), отражают состояние центров терморегуляции и ренин-ангиотензивной системы (van Ravenswaaij-Arts, Kollee et al, 1993). Таким образом, мощность спектров медленных волн первого и второго порядков указывает на активность различных уровней центральной регуляции. При этом медленные волны первого порядка отражают состояние вазомоторного центра, а волны второго порядка - активность симпатического отдела вегетативной нервной системы. Суммарная мощность( ТР-Total Power) всех волн в диапазоне от 0,4 до 0,015 гц.(2,5-70 с.) характеризует общую активность внутрисистемных ( уровень В центрального контура регуляции) и автономных регуляторных механизмов. Следует отметить, что снижение показателя ТР может рассматриваться как результат активации более высоких уровней регуляции, вследствие чего подавляется активность нижележаших центров. Следует отметить, что значения отдельных составляющих спектра (HF, LH, VLF) вычисляются как в абсолютных значениях ( в мс-2), так и в относительных единицах ( в процентрах по отношению к суммарной мощности). По данным спектрального анализа сердечного ритма вычисляются два интегральных показателя: индекс централизации (ИЦ-Index of Centralization-IC) и индекс активации подкорковых нервных центров (АПНЦ-Subcortical Nervous Centers Activation -SNCA). Для их вычисления применяют следующие формулы: IC = VLF + LF / HF, SNCA = LF/VLF. Физиологический смысл IC состоит в том, что он отражает соотношение между центральным и автономным контурами управления сердечным ритмом. SNCA позволяет оценить состояние сердечнососудистого подкоркового нервного центра с точки зрения соотношений специфичного барорефлекторного (сосудистого) компонента регуляции и неспецифических симпатических влияний ( стрессорный компонент). Специального внимания заслуживает получивший широкое распространение в России (СССР) показатель активности регуляторных систем (ПАРС-IARS- Regulatory Systems Activity Index). Этот показатель вычисляется по специальному алгоритму (Р.М. Басевский, О.И. Кириллов, С.З. Клецкин, 1984) с

64 учетом результатов вариационной пульсометрии и спектрального анализа. IARS- хорошо отражает изменения в различных звеньях системы регуляции (5,13,18-2). IARS- очень чувствительный показатель и тонко реагирует на различные воздействия (физические нагрузки, эмоциональный стресс, ортостатическое тестирование и.т.д.). По значениям IARS производится интегральная оценка состояния регуляторных систем (см. Таблицу 2). Таблица 2 Шкала оценки уровня адаптации по показателю активности регуляторных систем (IARS). Значение в баллах IARS Оценка состояния регуляторных систем Норма (оптимальный уровень напряжения регуляторных систем ) 3 - 4Умеренное функциональное напряжение 5 - 6Выраженное функциональное напряжение 7 - 8Состояние перенапряжения регуляторных механизмов Состояние истощения регуляторных систем, явления астенизации, срыв адаптации Таблица 3 Основные показатели вариабельности сердечного ритма и их физиологическиая интерпретация NПоказатели Физиологическая интерпретация 1HRСредний уровень функционирования системы кровообращения 2SDev Суммарный эффект вегетативной регуляции кровообращения 3RMSSDАктивность парасимпатического звена вегетативной регуляции 4Amo Стабилизирующий эффект центральной регуляции 5CVНормированный показатель суммарного эффекта регуляции 6MxDMn Максимальный эффект влияния регуляторных систем 7HF,(%)Относительный уровень активности парасимпатического звена 8LF, (%)Относительный уровень активности вазомоторного центра 9VLF, (%)Относительный уровень активности симпатического звена 10SIСтепень напряжения регуляторных систем

65 11pNN50Степень стабильности сердечного ритма 12ICСтепень централизации управления ритмом сердца 13SNCAОтносительная активность вазомоторного центра 14IARSПоказатель активности регуляторных систем 15Narr Число аритмий 16Hfs Суммарный уровень активности парасимпатического звена 17Lfs Суммарный уровень активности вазомоторного центра 18VLFs Суммарный уровень активности симпатического звена 19Lft Период LF характеризует время барорефлектроной реакции 20 LFs/HFs Отношение уровней активности центрального и автономного контуров регуляции Рис.6. Образец выдачи на печать результатов анализа вариабельности суточного массива кардиоинтервалов (вверху - суточная динамика показателей HR, SI и pNN50; внизу - среднесуточные и усредненные за каждые 8 часов значения различных показателей. Методика анализа динамических рядов кардиоинтервалов имела свои особенности в каждой из серий исследований. При анализе файлов в первой серии исследований использовался дискретно-скользящий метод, когда анализируются выборки со стандартной длительностью в 256 секунд с шагом в 20 секунд. Длительность записей ЭКГ в этой серии колебалась от 6 до 20 минут, поэтому на каждую запись приходилось от 4 до 50 последовательных выборок. При анализе суточных массивов кардиоинтервалов каждая суточная запись дробилась на 5-минутные отрезки (300 секунд), каждый из которых анализировался как отдельная выборка. Затем полученные результаты с помощью специальной программы "Holter" усреднялись за каждый час, за каждые 8 часов (утро, вечер, ночь) и за полные сутки. Для анализа вариабельности ритма сердца в данном исследовании использовался комплекс программ "Контроль", разработанная фирмой "Конто" (Москва) совместно с Институтом Медико-Биологических Проблем Минздрава России и Клиникой Бавария (Германия). В Таблице 3 представлена краткая физиологичекая интерпретация основных показателей, использованных нами.

66 На Рис.6 представлены образцы графиков, получаемых при первичном анализе динамического ряда RR-интервалов с помощью программы "Контроль". В Таблице 3 представлена только та часть из боле чем 50 вычисляемых математико-статистических показателей, которая была использована нами. В таблице приводится английская транскрипция показателей, в том виде как они выдаются на печать после компьютерной обработки данных. Статистическая значимость различий между показателями вариабельности сердечного ритма в различных группах определялась при попарном сравнении по t-критерию Стьюдента, а также методом пошагового дискриминантного анализа с построением математических моделей исследуемых явлений. В тех случаях, когда распределение выглядит достаточно симметричным и располагается далеко от 0, применение методов основанных на нормальности распределения (в частности критерия Стьюдента), представляется допустимым.

67 ГЛАВА 3 ХАРАКТЕРИСТИКИ ФУНКЦИОНАЛЬНОГО СОСТОЯНИЯ СЕРДЕЧНОСОСУДИСТОЙ СИСТЕМЫ В РАЗЛИЧНЫЕ ФАЗЫ 11-ЛЕТНЕГО ЦИКЛА СОЛНЕЧНОЙ АКТИВНОСТИ Первые попытки экспериментального изучения биотропного действия 11 летней цикличности солнечной активности предпринял Дж.Пиккарди (1967). Наблюдая на протяжении 9,5 лет различные физико-химические процессы, он пришел к выводу о ритмичности их изменений, как на протяжении года, так и в течение многих лет. В рамках нашего лабораторного эксперимента с подопытными кроликами изучалось функциональное состояние сердечно-сосудистой системы в различные фазы 11 - летнего цикла солнечной активности (СА). Наши данные, полученные идентичными методами в одни и те же сезоны максимума солнечной активности (1980 г.) и фазы ее спада (1984 г.), позволили достоверно выявить долгопериодические изменения, связанные с вариациями солнечной активности на фоне сезонных и суточных изменений. Анализ абсолютных среднегодовых значений показателей функции сердечно сосудистой системы подопытных животных (Таблица 4) показывает, что в период максимума солнечной активности (1980 г) все показатели значительно ниже, чем в фазу спада. Рис.7 Динамика сезонных колебаний максимального (а) и реального (b) давления (мм рт.ст.) в полости левого желудочка сердца в разные фазы СА ( год максимума СА, год спада) Примечание: 1 - весна, 2 - лето, 3 - осень, 4 - зима, 5 - в среднем по году Таблица 4 Сезонная динамика артериального давления и некоторых показателей сократительной функции сердца в годы максимума (1980 г) и минимума (1984 г) солнечной активности Показатели, С е з о н ы ( 1980 г ) За год

68 Mm Hg В целом Весна ЛетоОсень Зима APMAX133±3,7108,0±2,0104±1,8134±2,4119,0±9,1 APMIN100±3,086,0±2,091 ±2,1106±2,095,7±5,1 VPREALLV 101±3,067,0±2,772±2,785±3,081,0±8,7 VPMAXLV 204±5,0158,0±2,3168±3,3109±3,4159,0±2,3 VPREALRV 19±0,716,5±0,618±1,020±0,718,2±0,9 VPMAXLV37±1,632,0±2,229±1,233±1,032,7±1,9 Показатели Mm Hg Се з о н ы( 1984 г )За год Весна ЛетоОсень Зима в целом APMAX133±3,5137±2,4139,0±3,0149,0±2,4139,4±2,3 APMIN99±3,199±1,8106,0±2,2115,0± 1,9104,7±3,1 VPREALLV130±5,4140±5,0125,0±5,5114,0±3,1122,2±6,9 VPMAXLV215±6,5206±4,5211,0±4,7190,0±4,0205,5±6,9 VPREALRV30±1,525±0,823,0±0,921,5±0,624,7±1,8 VPMAXRV51±1,546±1,341,3±0,940,0±1,044,5±2,6

69 Рис.8 Динамика сезонных колебаний максимального (а) и реального (b) давления (мм рт.ст.) в полости правого желудочка сердца в разные фазы СА ( год максимума, год спада) Примечание: 1- весна, 2 - лето, 3 - осень, 4 - зима, 5 - в среднем по году Показатели давления крови в полостях левого и правого желудочков сердца в среднем на 26% ниже в год пика СА, чем в год спада. Из рис.7 и 8 видно, что не только среднегодовые значения показателей деятельности сердца, но и средне сезонные значения имеют относительно низкие значения в период максимума солнечной активности. Также можно отметить, что в год максимума солнечной активности сезонные изменения имеют более высокую амплитуду колебаний с выраженным весенним пиком. Летом и осенью систолическое и диастолическое артериальное давление в период максимума СА меньше на 24% и 13% соответственно по сравнению с периодом спада СА. В зимне-весенний сезоны показатели артериального давления сохраняют высокие значения вне зависимости от фазы СА. Интересно, что весной сократительная сила сердца достигает максимальных значений и также не зависит от фазы СА. Зимой в фазу максимума СА резко снижается работоспособность левого желудочка сердца, о чем свидетельствует снижение практически в 2 раза (42%) показателя пикового систолического давления в полости левого желудочка. Рис.9 Колебания величины реального давления в полости левого желудочка сердца в различные фазы 11 -летнего солнечного цикла. Примечание: Кружочком обозначена группа животных, у которой производились измерения; количество животных в группе от 5 до 20. Пояснения в тексте.

70 Летом и осенью показатели функции сердечно-сосудистой системы практически не отличаются между собой по величине, и все они существенно ниже в год максимума СА. Например, летом в период пика СА систолическое и диастолическое артериальное давление ниже на 23% и 14 % соответственно, реальное и максимальное давление в полости левого желудочка на 50% и 24%, реальное и максимальное давление в полости правого желудочка на 36% и 31% соответственно. На рис.9 показана сезонная и многолетняя динамика колебаний давления в полости левого желудочка сердца с выраженным минимумом в год активного солнца. Кроме изменения абсолютных значений показателей работы сердца в различные сезоны максимума и минимума СА, происходит изменение корреляционных взаимоотношений между ними. В период спада СА увеличивается количество корреляционных связей, т.е. возрастает степень синхронизации между работой различных отделов сердца (табл.5). Особенно это характерно для осеннего и зимнего сезонов. Из Таблицы 2 видно, что корреляционная зависимость таких пар показателей как ADMAX и ADMIN, VPREALRV и VPMAXRV не зависит от сезона и года исследования. У интактных животных циркадианные изменения этих показателей синхронны. Достаточно устойчивой является и корреляционная пара VPREALLV и VPMAXRV, особенно в год спада солнечной активности. Наименьшее количество корреляционных связей приходится на летний сезон, а наибольшее - на осенне-зимний. Высокая степень синхронизации показателей деятельности сердца, характерная для фазы спада СА, является одним из механизмов, поддерживающим высокие значения сократительной силы левого и правого желудочков сердца. Таблица 5 Корреляция показателей сердечно-сосудистой системы в различные сезоны фазы максимума (1980 г) и спада (1984 г) солнечной активности ПАРЫ ПОКАЗАТЕ¬ ЛЕЙ С Е З О Н Ы Весна ЛетоОсень Зим<

г 1980 г 1984 г 19: APMAX+0,86*+0,94*+0,95* + +-0,8 9* APMIN+0,89*+0,94*+0, 9 VPREALLV+0,85*-0,08+0,59+0,66 APMIN+0,34-0,05+0, VPREALRV+0,73*+0,22+0,81*+0,40 VPMAXLV+0,29+0,46+0,65*+0+0 VPREALRV+0,51+0,39+0,07+0,49 VPMAXRV+0,45+0,59*+0,71*+0+0 VPREALLV+0,70*+0,25+0,43+0,42 VPMAXRV+0,42+0,57*+0,78*+0+0 VPREALRV+0,85*+0,86*+0,81*+0,79* VPMAXLV+0,86*+0,85*+0,83*+0+0 VPREALRV-0,18-0,34+0,19-0,91* VPMAXLV+0,22+0,38+0, VPMAXRV+0,23+0,35+0,49+0,41 VPMAXLV+0,32+0,44+0,54* +0+0 Количество достоверных связей Примечание: * - р < 0,05

72 Проведение корреляционного анализа влияния изменений солнечной активности позволило установить, что ее флуктуации определяют динамику сократительной силы сердца интактных животных. Так, между числами Вольфа и показателем пикового систолического давления в полости левого желудочка сердца существует сильная отрицательная достоверная связь (коэффициент корреляции -0,87). Эта же тенденция характерна и для других показателей. Следовательно, можно сказать, что изменение солнечной активности (через множество космобиосферных посредников) определяет хроно структуру низкочастотных и сверхмедленных ритмов функционирования сердечно-сосудистой системы интактных животных. ГЛАВА 4 СУТОЧНО-СЕЗОННЫЕ ИЗМЕНЕНИЯ ФУНКЦИОНАЛЬНОГО СОСТОЯНИЯ СЕРДЕЧНО- СОСУДИСТОЙ СИСТЕМЫ ЖИВОТНЫХ 4.1. Общие сведения В данной главе приводятся результаты исследований сезонных вариаций суточных ритмов сократительной функции сердца и сосудистого тонуса интактных кроликов непараметрическими методами математической статистики. Экспериментальные материалы, использованные для анализа, охватывают исследования за период гг. и получены на 480 кроликах при условиях эксперимента и методами, описанными в Главе 2. Исследования проводились июня 1984 г, сентября 1984 г, декабря 1984 г и марта 1985 г. Следует подчеркнуть, что для анализа сезонных зависимостей использовались также и показатели активности лизосомных ферментов печени кроликов. У кроликов после регистрации функциональных показателей производили экстирпацию печени, помещали в ледяной буферный раствор для гомогенизации следующего состава: 0.33 М сахароза (х. ч), 1 мМ ЭДТА (Serva, ФРГ), 3.8 мМ триэтаноламин рН При температуре 0-4°С печень отмывали, очищали от соединительной ткани, измельчали ножницами и гомогенизировали в стеклянном гомогенизаторе Поттера-Эвелгейма с тефлоновым пестиком (зазор мм) в течение 180 с при 40 об/с. Гомогенат 1:10 подвергали дифференциальному центрифугированию (Ruth, 1978) на ультрацентрифуге L8-M фирмы "Beckman" (CШA). Получали лизосомный супернатант (надосадочная жидкость)

73 и обогащенную лизосомами фракцию (осадок), которую ресуспендировали 1:5 в буферном растворе 0.7 М сахарозы, 1 мМ ЭДТА (Serva, ФРГ), рН = 7.0. О структурной целостности лизосом судили по величине активности лизосомных ферментов в различных фракциях. Изучаемые активности лизосомных ферментов (см. Список сокращений в Главе 2): 1. Активность ферментов, определяемая в супернатанте, обозначалась как свободная или неседиментируемая активность - NSA. 2. Активность ферментов, определяемая в обогащенном лизосомном осадке и доступная для субстрата, характеризовалась как доступная активность - EA. 3. После дезинтеграции мембран лизосом методом замораживания и оттаивания (С. Buya et al., 1978) определялась общая активность - CA Результаты тестов на нормальность распределения Как уже отмечалось в Главе 2 (2.1.7 и ), для корректного выбора статистического метода исследований и выявления зависимостей исследуемых харакетристик от внешних факторов необходимо было произвести оценку распределения значений исследуемых медицинских параметров. Следует отметить, что из анализа распределения параметров сразу же можно сделать предварительный вывод о том, сколько функциональных систем участвует в формировании и регуляции данного параметра. Если, например, параметр имеет нормальное или близкое к нормальному распределение, то он, по всей очевидности, задействован в одной функциональной системе. Если распределение существенно отличается от нормального, то можно с уверенностью утверждать, что параметр задействован в нескольких функциональных системах одновременно. На основе обобщения результаты тестов на нормальность распределения данных в рассматриваемом эксперименте, была построена круговая диаграмма (Рис.10), из которой видно, что 83% рассматриваемых параметров в течение года имеют значения, не подчиняющиеся нормальному закону распределения. Рис. 10. Характер распределения данных в годичной выборке и в каждый сезон отдельно (черным цветом обозначены показатели, имеющие нормальное распределение). Как свидетельствуют наши исследования, нормальное распределение за годичный цикл имеют только параметры APMAX, VPREALLV, AHCO 3, VHCO 3. Перечисленные параметры

74 имеют ненормальное распределение только в один из четырех сезонов, главным образом, осенью и зимой. Для VPREALLV - это зимний сезон, для APMAX- осень, для AHCO 3, VHCO 3 - осень и зима соответственно. Очевидно, можно предположить, что данные показатели являются ведущими в тех функциональных системах, которые заняты их регулированием, и их роль в течение года не изменяется. Функциональная система, поддерживающая оптимальный для метаболизма уровень артериального давления, включает в себя сразу несколько типов регуляции: гемодинамический, нервный, гуморальный. Функциональная система, поддерживающая оптимальный для метаболизма уровень рН в крови, включает в себя несколько буферных систем. Судя по характеру распределения, карбонатный буфер является наиболее стабильным. В каждый сезон отдельно отношение нормально рапределенных параметров к параметрам с ненормальным распределением существенно изменяется. Так ненормальное распределение имеют 75% параметров в весенний период, 71% параметров в летний период, 83% в осенний период и 58% в зимний сезон (Рис. 10) Проверка на достоверность существования сезонных вариаций Проведенный в предыдущем параграфе анализ свидетельствует, что большая часть изучаемых параметров не подчиняется нормальному распределению. В то же время, как уже отмечалось, в книге Чибисова С.М., Овчинниковой Л.К. и Бреус Т.К. (1998) были выявлены выраженные сезонные эффекты в используемых здесь функциональных характерисиках кроликов линейными статистическими методами, фактически опирающимися на гипотезу о нормальности их распределения. Поэтому на первом этапе анализа в данной работе была осуществлена проверка наличия сезонных различий с помощью непараметрического рангового критерия Краскела - Уоллиса. Было сделано предположение, что различия значений показателей, полученных в ходе эксперимента в разные сезоны, случайны, и данные являются выборками из непрерывного распределения с равными медианами. Таким образом, была сформулирована нулевая гипотеза для сезонных вариаций. Для всех переменных был вычислен Н-критерий Краскела-Уоллиса. Таблица 6 Значения H-критерия Краскела Уоллиса при сравнении сезонных выборок.

75 Нp APMAX 61,08668<0,001 APMIN89,33652<0,001 PP25,07897<0,001 VPMAXLV54,11562<0,001 VPMAXRV43,66946<0,001 VPREALLV41,87890<0,001 VPREALRV52,77515<0,001 AHB69,77460<0,001 APH65,61493<0,001 APCO 2 165,3053<0,001 APO 2 17,84444<0,001 AHCO 3. 50,43850<0,001 AВЕ.29,04999<0,001 VHB80,12029<0,001 VPH48,96745<0,001 VPCO2174,6138<0,001 VPO2144,8991<0,001 VHCO355,36164<0,001 "УВЕ.26,06209<0,001 AVPO 2 56,70123<0,001 CA184,8797<0,001 NSA201,8960<0,001 EA225,1454<0,001 AP203,5003<0,001 Из Таблицы следует, что во всех случаях Н-критерий превышал критические значения (см. Главу 2), p< 0,001. Таким образом, гипотеза об отсутствии сезонных различий должна быть отклонена: у всех показателей имеются статистически значимые существенные сезонные различия. Отсюда можно было заключить, что наличие сезонных вариаций не является артефактом, вызванным применением в книге Чибисова С.М., Овчинниковой Л.К. и Бреус Т.К. (1998) параметрических методов, опирающихся на гипотезу о нормальности. Очевидно, что параметры характеризуются достаточно сильными связями, и качественные выводы, полученные в Главе 4 упомянутой книги, можно считать справедливыми, несмотря на ограниченность использованных авторами методов. В данной работе для выявления сезонных различий в значениях функциональных показателей сердечно-сосудистой системы кроликов были применены непараметрические методы статистики. В целом применение непараметрических методов, основанных на рангах, незначительно загрубляет результаты, делая анализ менее чувствительным к выбросам. Тем

76 не менее, такие методы успешно выделяют главные закономерности, а также вскрывают многофункциональные дополнительные связи, не выявляемые линейными методами Результаты кластерного анализа сезонных изменений структуры связей между показателями. Изучение структуры сезонных связей исследуемых характеристик сердечно-сосудистой системы и активности лизосомных ферментов печени кроликов проводилось по описаной в разделе Главы 2 методике кластерного анализа. Для исследования были выбраны группы по 120 животных в каждый сезон Весенний сезон Рис.11. Дендрограмма, изображающая результаты кластерного анализа показателей в весенний сезон, полученная методом Уорда. Как можно видеть из Рис.11, параметры, связанные с поддержанием активной реакции крови (VHCO 3 - уровень НСОз в венозной крови., VBE- избыток оснований в венозной крови., AHCO 3., АВЕ., VPH., APH.) а также показатели APCO 2 и VPCO 2 (парциальное давление СО 2 в артериальной и венозной крови) образуют плотный кластер (темная штриховка на рисунке), наиболее удаленный от остальных показателей. Второй кластер состоит из показателей активности лизосомных ферментов печени (NSA, EA,CA) и части показателей газового состава (APO 2, VPO парциального давления О 2 в артериальной и венозной крови). Отдельный кластер образуют показатели, характеризующие деятельность сердечно сосудистой системы. В него группируются показатели артериального давления (APMAX., APMIN), пульсовое давление PP и показатель VPMAXLV- внутрижелудочковое давление максимальное в левом желудочка). Далее присоединяются остальные показатели внутрижелудочкового давления VPMAXRV (то же, но в правом желудочке сердца), VPREALLV VPREALRV (внутрижелудочковые давления реальные в левом и правом желудочках сердца), напряжение кислорода в венозной крови VPO 2 с показателем геомагнитной активности АР и показатели гемоглобина в венозной и артериальной крови (VHB, AHB). Необходимо отметить, что наиболее тесная связь среди показателей внутрижелудочковых давлений отмечена между показателями правого желудочка.

77 Факторный анализ, проведенный с данными весенней выборки, выделил 7 главных факторов. Первый фактор объединяет показатели VHCO 3., VBE., AHCO 3., ABE., VPH, APH.. Второй - показатели внутрижелудочкового давления. Третий - показатели лизосомной активности CA, EA, NSA. Четвертый -параметры VPCO 2. и APCO 2. Пятый - показатели гемоглобина. Шестой - артерио-венозную разницу и напряжение кислорода в артериальной крови. Седьмой - артериальное и пульсовое давление. Таким образом, факторный анализ в весенний сезон выделяет те же структурные элементы, что и кластерный анализ по методу Уорда Летний сезон. Рис.12. Дендрограмма, отображающая результаты кластерного анализа показателей в летний сезон, полученная методом Уорда. Как можно видеть из Рис.12, параметры, связанные с поддержанием активной реакции крови (VHCO 3, VBE., AHCO 3., ABE., VPH, APH) образуют плотный кластер, наиболее удаленный от остальных показателей. Второй кластер состоит из показателей лизосомной активности (CA, NSA, EA), объединенных с показателями кислорода (AVPO 2, APO 2., VPO 2 ) и показателями гемоглобина в венозной и артериальной крови (VHB., AHB). Отдельные кластеры образуют показатели, характеризующие деятельность сердечно сосудистой системы. B первый кластер группируются показатели артериального давления (ADMAX, ADMIN.) и пульсовое давление PP. Второй кластер содержит все показатели внутрижелудочковых давлений (VPMAXRV, VPMAXLV, VPREALLV, VPREALRV). В летний сезон показатели внутрижелудочковых давлений объединены попарно в симметричную структуру, что, очевидно, свидетельствует о синхронности регуляторных процессов в сердце. В кластер показателей сердечно-сосудистой системы входит кластер, содержащий показатели VPCO 2, APCO 2. В этот кластер также входит показатель геомагнитной активности AP. Факторный анализ, проведенный с данными летней выборки, выделил 8 главных факторов. Первый фактор объединяет показатели VHCO 3., УВЕ., AHCO 3., ABE., VPH, APH.. Второй - параметры VPCO 2. и APCO 2. Третий - показатели внутрижелудочкового давления. Четвертый - артериальное и пульсовое давление. Пятый - показатели лизосомной активности CA, NSA, EA. Шестой - артерио-венозную разницу и напряжение кислорода в артериальной

78 крови. Седьмой - показатели гемоглобина. Восьмой - напряжение кислорода в венозной крови. Таким образом, факторный анализ в летний сезон выделяет те же структурные элементы, что и кластерный анализ по методу Уорда. Этот факт подтверждает достоверность классификации показателей Осенний сезон Рис. 13. Дендрограмма, отображающая результаты кластерного анализа показателей в осенний сезон, полученная методом Уорда. Как видно из Рис.13, параметры, характеризующие поддержание активной реакции крови (VHCO 3, УВЕ, AHCO 3., АВЕ, VPH., APH) а также показатели APCO 2 и VPCO 2. образуют плотный кластер, значительно удаленный от остальных показателей. Второй кластер состоит из показателей лизосомной активности (CA, NSA, EA), показателей VPO 2 и АР, а также показателей AVPO 2 и APO 2. Отдельный кластер образуют показатели, характеризующие деятельность сердечно сосудистой системы. В него группируются показатели артериального давления (ADMAX, ADMIN), пульсовое давление PP и показатель VPMAXLV. Далее присоединяются показатели гемоглобина в венозной и артериальной крови (AHB, VHB.) и остальные показатели внутрижелудочкового давления (VPMAXRV, VPREALRV, VPREALLV). Необходимо отметить, что наиболее тесная связь среди показателей внутрижелудочковых давлений снова отмечена между показателями правого желудочка. Факторный анализ, проведенный с данными осенней выборки, выделил 7 главных факторов. Первый фактор объединяет показатели VHCO 3., VВЕ, AHCO 3, AВЕ., VPH, APH. Второй - показатели внутрижелудочкового давления. Третий - показатели лизосомной активности СА, NSA и ЕА. Четвертый -параметры VPCO 2 и APCO 2. Пятый - артериовенозную разницу по кислороду. Шестой - показатели гемоглобина. Седьмой - артериальное и пульсовое давление. Таким образом, факторный анализ в осенний сезон выделяет те же структурные элементы, что и кластерный анализ по методу Уорда. Это свидетельствует о достоверности классификации, полученной методами кластерного анализа.

Зимний сезон. Рис. 14. Дендрограмма, отображающая результаты кластерного анализа показателей в зимний сезон, полученные методом Уорда. Параметры, связанные с поддержанием активной реакции крови (VHCO 3, УВЕ., AHCO 3., АВЕ, VPH, APH.) образуют плотный кластер (Рис. 14), наиболее удаленный от остальных показателей. Второй кластер состоит из показателей парциального давления углекислого газа в крови (VPCO 2, APCO 2 ), показателей геомагнитной активности AP и VPO 2, показателей лизосомной активности (CA, NSA, EА). Последними ко второму кластеру присоединяются показатели AVPO 2 и APO 2. Отдельные кластеры образуют показатели, характеризующие деятельность сердечно сосудистой системы. В первый кластер группируются показатели артериального давления (АDMAX, АDMIN) и показатели гемоглобина в венозной и артериальной крови (VHB, AHB). Второй кластер содержит все показатели внутрижелудочковых давлений (VPMAXLV, VPMAXRV, VPREALRV, VPREALLV) и пульсовое давление PP. В зимний сезон показатели внутрижелудочковых давлений объединены попарно в симметричную кластерную структуру. Факторный анализ, проведенный с данными зимней выборки, выделил 7 главных факторов. Первый фактор выделяет в качестве главных компонент показатели VHCO 3., "VSE, AHCO 3, AВE, VPH., APH. Второй - показатели внутрижелудочкового давления. Третий -параметры VPCO 2 и APCO 2. Четвертый - показатели лизосомной активности NSA и ЕА. Пятый - показатели гемоглобина и артериальное давление. Шестой - не выделил достоверных главных компонент, но ведущую роль в нем играют показатели APO 2 и AVPO 2. Седьмой - VPO 2. Таким образом, факторный анализ в зимний сезон выделяет те же структурные элементы, что и кластерный анализ по методу Уорда. Этот факт подтверждает корректность группировки показателей, полученной методами кластерного анализа Анализ суточных выборок данных в осенний сезон, относящихся к высокой геомагнитной активности Осенний период эксперимента характеризовался повышенным значением геомагнитной активности. Это обстоятельство вызвало необходимость провести

80 анализ суточных выборок из данных осеннего эксперимента. Проводился кластерный анализ данных по методу Уорда и методу k-средних (приведены результаты, полученные методом Уорда). Первые сутки ( ) Рис. 15. Дендрограмма, отображающая результаты кластерного анализа показателей за первые сутки эксперимента в осенний сезон, полученные методом Уорда. В первые сутки осеннего эксперимента наиболее удаленный от остальных показателей кластер состоит из показателей лизосомной активности (CA, NSA, EA), к которым присоединяются показатели AVPO 2 и APO 2 (Рис.15). Параметры, характеризующие поддержание активной реакции крови (VHCO 3., 'УВЕ, AHCO 3, АВЕ, VPH, APH) образуют плотный кластер, в состав которого также входят показатели парциального давления углекислого газа в крови (VPCO 2, APCO 2 ). Отдельный кластер образуют показатель геомагнитной активности AP и показатель VPO 2 с показателями гемоглобина в венозной и артериальной крови (VHB, AHB ). Показатели, характеризующие деятельность сердечно-сосудистой системы группируются следующим образом: показатели артериального давления (ADMAX., ADMIN); показатели внутрижелудочковых давлений (VPMAXRV, VPREALRV, VPREALLV); пульсовое давление PP и VPMAXLV. Вторые сутки ( ) Рис. 16. Дендрограмма, отображающая результаты кластерного анализа показателей во вторые сутки эксперимента в осенний сезон, полученная методом Уорда. Во вторые сутки осеннего эксперимента наиболее удаленный от остальных показателей кластер состоит из показателей лизосомной активности (CA, NSA,

81 ЕА), к которым присоединяются показатель геомагнитной активности AP и показатель VPO 2 (Рис 16). Параметры, характеризующие поддержание активной реакции крови (VHCO 3., 'УВЕ, AHCO 3., АВЕ, VPH, APH) образуют, как и в первые сутки, плотный кластер, в состав которого также входят показатели парциального давления углекислого газа в крови (VPCO 2., APCO 2 ). Отдельный кластер образуют показатели внутрижелудочковых давлений (VPMAXRV, VPREALRV, VPREALLV, VPMAXLV). Показатели, характеризующие артериальное давление (ADMAX., ADMIN.) и пульсовое давление PP группируются с показателями гемоглобина в венозной и артериальной крови (VHB., AHB). Далее к ним присоединяются показатели AVPO 2 и APO 2. Третьи сутки ( ) Рис. 17. Дендрограмма, отображающая результаты кластерного анализа показателей за третьи сутки эксперимента в осенний сезон, полученные методом Уорда. В третьи сутки осеннего эксперимента (Рис. 17) наблюдалось значительное (в 10 раз) увеличение показателей геомагнитной активности. Две геомагнитные бури произошли одна вслед за другой, и вторая буря наложилась на фазу восстановления первой геомагнитной бури. Этому событию будет посвящен отдельный анализ исследования животных в следующих главах данной книги. В данной Главе нас интересовало изменение структуры сезонных связей различных параметров, происходившее в связи с геомагнитным возмущением, т.е. в связи с вариациями Ар - индекса геомагнитной активности. Структура связей на дендрограмме, относящейся к фазе максимального взмущения и возрастания Ар - индекса, представляется полностью измененной по сравнению с предыдущими днями. Параметры, характеризующие поддержание активной реакции крови (VHCO 3., VBE., VHCO 3., ABE., VPH, APH) образуют плотный кластер, наиболее удаленный от остальных показателей. В предыдущие дни наиболее удаленный

82 кластер организовывали показатели лизосомной активности (CA, NSA, ЕА). В данном случае они образуют кластер с тремя показателями внутрижелудочковых давлений (VPMAXRV, VPREALRV, VPREALLV). Остальные показатели образуют ветьв кластера, состоящего из трех подветвей: Первое объединение образует кластер показателей AVPO 2 и APO 2. Второй кластер подветви состоит из показателей парциального давления углекислого газа в крови (VPCO 2, APCO 2 ), пульсового давления PP и показателей артериального давления (ADMAX., АDMIN.). Третий кластер состоит из показателя геомагнитной активности Aр и показателя VPMAXLV, к которым присоединились показатели гемоглобина в венозной и артериальной крови (VHB, AHB.) и показатель кислорода в венозной крови VPO Обсуждение и выводы При изучении дендрограмм кластерного анализа за разные сезоны года становится очевидной сезонная перестройка структуры взаимодействия различных функциональных систем организма, как на внутрисистемном, так и на межсистемном уровне. Можно выделить некоторые общие черты, которые определяют характер поведения и взаимодействия функциональных систем в различные сезоны. В целом, наблюдается сходство выявленных отдельных кластерных структур исследованных функциональных связей. Однако, при детальном анализе видны некоторые различия, относящиеся отдельно к зимне-летнему и весенне-осеннему сезонам. Это касается в первую очередь показателей КОС и газового состава крови. Так кластер показателей VPCO 2 -APCO 2 в весенний сезон присоединяется к кластерной структуре VHCO 3., "УВЕ, AHCO 3., AВЕ., VPH, APH. Аналогичная кластерная структура наблюдается и в осенний сезон. В летний и зимний сезоны кластер показателей VPCO 2 -APCO 2 существенно удален от кластера, содержащего показатели VHCO 3., АВЕ, AHCO 3, AВЕ, VPH, APH. Этот факт можно трактовать с позиций перестройки в эти сезоны взаимодействия функциональных систем, отвечающих за рН крови и оптимальные для метаболизма величины дыхательных показателей. По всей очевидности,

83 дыхательные механизмы регуляции рН, поддерживающие концентрацию бикарбоната в плазме крови, в весенний и осенний сезоны более активны, чем в летний и зимний сезоны. Имеются и некоторые сходства в структуре показателей, характеризующих деятельность сердечно-сосудистой системы. Летом и зимой показатели внутрижелудочкового давления (VP) образуют симметричную кластерную структуру, в которой показатели правого (RV) и левого (LV) желудочков объединены попарно. В весенний и осенний периоды показатель максимального давления в левом желудочке сердца VPMAXLV группируется с показателями артериального давления. Следовательно, весной и осенью состояние сосудистого тонуса оказывает существенно большее влияние на функцию сердца, чем в другие сезоны. Отдельный интерес представляет анализ эффектов повышенной геомагнитной активности, относящейся к периоду осени 1984 года. Оказалось, что показатель геомагнитной активности в 70% случаев образует наиболее тесную связь с показателем напряжения кислорода в венозной крови VPO 2., что говорит о существенном влиянии геомагнитной активности на потребление кислорода в тканях. Помимо этого, из анализа суточных дендрограмм в осенний сезон, когда наблюдалось резкое повышение уровня геомагнитной активности, следует, что вышеуказанные показатели группировались в один кластер с показателями уровня гемоглобина. Геомагнитная активность в среднем была достаточно высокой не только в осенний сезон 1984 года, но и в зимний сезон, что отличает эти сезоны от весенне-летнего сезонов. Оказалось, что осенью и зимой при повышенной геомагнитной активности к указанным для этих периодов выше показателям КОС присоединялись показатели кислорода в артериальной крови и артериовенозная разница по кислороду. Этот факт свидетельствует, по-видимому, об активном влиянии геомагнитной активности на систему транспорта кислорода в крови. При анализе суточных дендрограмм в осенний период, характеризующийся высокой геомагнитной активностью, представляет интерес проследить последовательность образования кластеров вокруг показателя геомагнитной активности. Эта последовательность до дистанции связи, не превышающей значения 1.5, представлена в Таблице 7.

84 Таблица 7. Последовательность объединения кластеров, включающих показатель АР, на суточных дендрограммах в осенний период (Ар-20)22.09 (Ар-60)23.09 (Ар-111) VPO2 VPMAXLV VHB, AHBEA, NSA, CAVPO 2, VHB, AHB. На основе данных Таблицы 7 можно сделать вывод, что увеличение абсолютных значений геомагнитной активности (Ар) проявляется в воздействии на сократительную функцию сердца. Следует отметить также появление связи со всеми показателями лизосомной активности печени в период роста значений геомагнитной активности Этот факт может свидетельствовать о перестройке характера адаптации организма к внешнему воздействию с использованием лизосомной системы. Этот результат подтверждает результаты, полученные ранее в работах В.А. Фролова с соавт. (1973, 1995) на основе линейного статистического анализа ультраструктуры гепатоцитов и кардиомиоцитов. В заключение этой Главы хотелось бы снова подчеркнуть, что несмотря на неправомерность методов корреляции Пирсона, опирающихся на гипотезу о нормальности распределения параметров, использованных в книге Чибисова С.М., Овчинниковой Л.К. и Бреус Т.К., (1998), выводы этой работы остаются в основном справледливыми при проверке критериями, свободными от распределения, например, критерием Краскела - Уоллиса. Применение кластерного анализа, использующего в качестве меры близости элементов кластера ранговую корреляцию Спирмена, свободную от распределения, позволяет дополнительно выявить детали взаимодействия элементов системы, описанные в выводах данной Главы. ГЛАВА 5 СУТОЧНО-СЕЗОННЫЕ ИЗМЕНЕНИЯ УЛЬТРАСТРУКТУРЫ МИОКАРДА НА ПРИМЕРЕ ЭКСПЕРИМЕНТОВ С ЖИВОТНЫМИ

85 Сезонные изменения хроно структуры ритмов сердца должны сопровождаться изменениями ультраструктуры миокарда, которые предполагалось исследовать в наших лабораторных экспериментах с животными. В результате анализа трансмиссионных электронограмм, полученных в различные сезоны и часы суток были выявлены следующие ультраструктурные особенности миокарда Весенний сезон Анализ результатов исследования ультраструктуры кардиомиоцитов интактных животных в различное время суток весеннего сезона показывает, что состояние сердечных клеток имеет суточную динамику. В утреннее время (6 часов) выражены явления гиперфункции ультраструктур кардиомиоцитов. В целом для ультраструктуры сердца в это время весеннего сезона характерна следующая картина. Клеточная мембрана разрыхлена. Наружный листок мембраны имеет участки разрушения. Отмечаются явления умеренного внутри- и внеклеточного отека. В цитоплазме имеется большое количество первичных и вторичных лизосом (рис.18). Лизосомы часто заполнены каплями липофусцина и рас- Рис. 18 Электронограмма миокарда левого желудочка сердца интактного кролика в весенний сезон. Характерно наличие большого количества первичных и вторичных лизосом, располагающихся скоплениями. (Ув х) полагаются скоплениями. Очень много исчерченных и гомогенных липидных включений. Некоторые исчерченные липиды представляют по форме снимок с прилежащей митохондрии. Имеются клеточные ядра различной формы с сохранной ядерной оболочкой. Встречаются фрагментированные ядра и ядра с инвагинированной мембраной. Хроматин, как правило, распределен по всей нуклеоплазме, но отмечаются также явления его маргинации.

86 Рис.19 Электронограмма миокарда левого желудочка сердца интактного кролика в весенний сезон. Канальцы саркоплазматического ретикулума расширены. Часто встречаются гранулярные формы СПР. Ув х В капиллярах наблюдается умеренный пиноцитоз. Стенки капилляров в большинстве кардиомиоцитов окружены коллагеновыми муфтами. Встречается коллаген и между миофибриллами. Основная часть канальцев СПР резко расширена. Часто встречаются гранулярные формы СПР (рис.19). Миофибриллы слегка отечны, местами разволокнены. Есть участки разрывов и пересокращения. Митохондрии полиморфны и распределены неравномерно. Количество митохондрий несколько выше, чем в другие сезоны. Площадь митохондрий меньше, чем среднегодовая, а суммарное количество крист в них больше. Количественный анализ состояния митохондриального аппарата показал, что количество органелл, их площадь и состояние крист изменяется в течение суток. Наибольшее количество митохондрий отмечено в 12 часов, а наименьшее - в 6 часов. В 6 часов происходит выраженное набухание митохондрий, о чем свидетельствует увеличение их площади. В это же время отмечено уменьшение крист. В ночное и утреннее время (0, 3, 6, 9 часов) повышение сократительной функции левого желудочка сопровождается набуханием митохондрий и их крист, вследствие чего уменьшается количество последних (коэффициент корреляции между VPREALRV и количеством крист равен - 0,941). Регрессионный анализ суточных колебаний сократительной силы сердца показал, что функциональная активность сердца достоверно возрастает в период около 6 часов. Обеспечение энергозатрат кардиомиоцитов на повышение сократительной силы сердца, очевидно, происходит за счет увеличения площади митохондрий, т.е. их набухания. Возрастание объема органелл сопровождается разрывом наружной мембраны, что приводит к уменьшению общего числа функционирующих митохондрий, и при воздействии дополнительной нагрузки на миокард в это время суток может отрицательно сказаться на энергообразовании в кардиомиоцитах.

87 О высокой сократительной активности сердца в это время суток свидетельствуют также ультраструктурные изменения в миоцитах. Клеточное ядро имеет 2-3 ядрышка, мембрана его инвагинирована, в нуклеоплазме -маргинация хроматина. Резко расширен СПР, который местами имеет гранулярную форму. Очень много первичных и вторичных лизосом, расположенных в околоядерной зоне и окружающих СПР. Встречаются участки разрушения миофибрилл. Гликоген и липидные включения, расходуемые на обеспечение высокой сократительной силы, находятся в клетке в небольшом количестве. Заключая раздел, можно отметить, что время перехода к локомоторной активности неблагоприятно для активной физической нагрузки и действия повреждающих факторов Летний сезон Исследование морфологии кардиомиоцитов в летний сезон показало, что состояние ультраструктуры в течение суток изменяется незначительно. Наиболее выраженные отличия имеются в 6 часов утра, когда можно говорить о гиперфункции ультраструктуры кардиомиоцитов и энергообразующего аппарата клетки. В целом для летнего сезона характерны следующие закономерности. Клеточная мембрана местами разрыхлена и теряет двухконтурность. Отмечаются явления умеренно выраженного межклеточного отека. Клеточные ядра содержат небольшое количество хроматина, который, в основном, имеет краевое расположение. Нуклеолемма двухконтурна. Часто в ядрах имеется 2-3 ядрышка. Мембрана ядер инвагинирована. Капилляры во многих случаях окружены коллагеновыми муфтами. В миоцитах много лизосом различных типов. Канальцы СПР умеренно расширены. Миофибриллы без особенностей (рис.20). В отдельных миофибриллах отмечаются участки гомогенизации. Рис.20 Электронограмма миокарда левого желудочка сердца интактного кролика в летний сезон. Миофибриллы без особенностей. Митохондрии в состоянии умеренного набухания. Ув х

88 Количество митохондрий по сравнению с весной уменьшено, а площадь их увеличена. Ярко выражен полиморфизм митохондрий. Часто встречаются вакуоли с большим количеством мелких митохондрий. Для митохондрий характерно состояние умеренного набухания. Отмечаются явления гомогенизации и вакуолизации матрикса. Наиболее существенно в течение суток меняется количество исчерченных липидных включений и цитогранул гликогена. В период с 3 до 12 часов между коэффициентом энергетической активности митохондрий и показателем сократительной силы сердца отмечается сильная достоверная отрицательная корреляционная связь (коэффициент корреляции равен -0,963). Эта же пара показателей связана между собой более сильно в период с 3 до 9 часов (коэффициент корреляции равен -1,0). Повышению сократительной силы левого желудочка в раннее утреннее время летнего сезона сопутствуют изменения ультраструктуры миокарда и его энергообразующего аппарата. Механизм изменений однотипен описанному для весеннего сезона Осенний сезон В результате исследования состояния ультраструктур сердца животных осенней группы можно заключить, что оно имеет суточную динамику с явлениями гиперфункции ультраструктур в вечернее время. В целом для осеннего сезона характерны следующие закономерности. Наружный листок клеточной мембраны местами разрушен. Во многих случаях сарколемма образует аркады - пальцевидные выпячивания, в которых находится большое количество мелких митохондрий. Отмечаются явления умеренного вне- и внутриклеточного отека. Количество цитогранул гликогена по сравнению с летом уменьшено. В цитоплазме часто встречаются исчерченные липидные включения. В кардиомиоцитах отмечается значительное количество лизосом с преобладанием первичных форм. Клеточные ядра насыщены хроматином, который равномерно распределен по всей нуклеоплазме и лишь иногда образует узкую полоску по краю нуклеоплазмы. Коллагеновые муфты вокруг капилляров встречаются реже, чем летом и весной. Канальцы СПР без особенностей.

89 Миофибриллы, в основном, без особенностей, но в период гиперфункционирования сердца в миофибриллах наблюдаются очаги гомогенизации. Вставочные диски утолщены, имеют расширенные щели. Миофибриллы отечны, волокнисты, с очагами лизиса и разрывов. Количество митохондрий по сравнению с летом не увеличено. Площадь органелл существенно больше, а количество крист в них уменьшено (рис.21). В основном для митохондрий характерны разные степени набухания. Наружная мембрана часто или размыта, или имеет участки разрушения. Встречаются деградирующие митохондрии с полностью разрушенной мембраной или вакуолизированные формы. Рис.21. Электронограмма миокарда левого желудочка сердца интактного кролика в осенний сезон. Набухание митохондрий, уменьшение в них количества крист. Полиморфизм митохондрий. Ув х Наибольшие суточные изменения претерпевает состояние энергообразующего комплекса. В период с 9 до 18 часов между коэффициентом энергетической эффективности митохондрий и показателем сократительной силы сердца (ВДмЛЖ) отмечается сильная достоверная положительная связь (коэффициент корреляции +0,976). Необходимо отметить однонаправленность суточных изменений коэффициента энергетической эффективности митохондрий в осенний и весенний сезоны (коэффициент корреляции +0,777), причем в ночное и утреннее время эта связь увеличивалась до +0, Зимний сезон В результате проведенных исследований ультраструктуры миокарда в зимний сезон можно отметить, что имеется суточная динамика изменений состояния кардиомиоцитов. Гиперфункционирование ультраструктур

90 выражено в период вечернего пика сократительной силы сердца. В ночное и утреннее время морфологическое состояние миокарда не отличается резкими изменениями. В целом для ультраструктуры миокарда в зимний сезон характерна следующая картина. Клеточная мембрана - без каких-либо особых изменений. Ядра содержат небольшое количество хроматина, расположенного, в основном, маргинально. Наблюдаются явления фрагментации ядер. Капилляры умеренно расширены. В подавляющем большинстве электронограмм наблюдаются сосуды, окруженные коллагеновыми муфтами. Это явление более выражено в период с 6 до 12 часов и наименее -с 15 до 21 часа. Лизосомы присутствуют в очень больших количествах. Их число гораздо больше, чем в любой другой сезон года. Размеры органелл сильно варьируют от 0,03 до 0,6 мкм 2. Часто встречаются лизосомы, матрикс которых полностью замещен каплями липофусцина (рис.22). В период с 3 до 18 часов число лизосом наибольшее, а с 21 до 3 часов - наименьшее. Канальцы умеренно расширены. Присутствие цитогранул гликогена значительно изменяется в течение суток. Наибольшее количество гликогена наблюдается в часа, наименьшее - в 6 и 18 часов. Цитогранулы гликогена распределены гетерогенно: в некоторых клетках отмечаются их массивные скопления, в то время как в других клетках они отсутствуют. В целом, гранул гликогена в клетках меньше зимой, чем в другие сезоны. Значительные суточные колебания отмечены в количестве гомогенных и исчерченных липидных включений, хотя в целом для зимнего сезона характерно очень большое их число (рис.21). Наибольшее их количество наблюдается в 12 и 18 часов, а в 3 и 15 часов они отсутствуют. Рис.22 Электронограмма миокарда левого желудочка сердца интактного кролика в зимний сезон. Большое количество лизосом,

91 образующих вакуоли с разрушенными митохондриями с образованием капель липофусцина. Ув х Миофибриллы, в основном, имеют обычное строение с несколько утолщенными вставочными дисками. Основная масса митохондрий имеет четко двухконтурную мембрану и параллельно расположенные, грубо упакованные кристы. Митохондрии имеют различные размеры от 0,1 до 3,5 мкм 2. Количество митохондрий зимой больше, чем летом и осенью, но меньше, чем весной. Рис.23 Электронограмма миокарда левого желудочка сердца интактного кролика в зимний сезон. Большое количество липидных включений. Набухание митохондрий, гомогенизация их матрикса. Ув х Состояние энергообразующего аппарата резко изменяется в период вечернего пика сократительной силы миокарда. Митохондрии имеют значительные участки разрушения наружного листка мембраны. Встречаются митохондрии с тотально разрыхленной наружной мембраной или с ее остатками. Значительная часть митохондрий имеет фрагментированные или разрушенные кристы. Площадь всех митохондрий увеличена. Матрикс многих органелл вакуолизирован. Гиперфункционированию митохондрий сопутствуют изменения ультраструктуры всей клетки. Увеличивается площадь ядер за счет образования множественных выпячиваний. Хроматин располагается по периферии ядер. Имеются очаги его вымывания. Развивается фрагментация миофибрилл с явлениями расплавления саркомеров. Из цитоплазмы практически исчезают цитогранулы гликогена. В клетке появляется огромное количество липидных включений. Часть из них окружена венчиком лизосомных гидролаз, часть, в виде капель липофусцина

92 входит в состав вторичных лизосом, количество которых в это время года также значительно увеличено. Зимой в ночное и утреннее время сократительная сила миокарда зависит от суммарного количества крист в митохондриях. При набухании крист увеличивается сократительная сила сердца (коэффициент корреляции равен -0,979). Интересно, что зимой и летом динамика суточных изменений суммарного количества крист в электронограммах однонаправленна (коэффициент корреляции +0,7 при р<0,05). Связь этих двух показателей возрастает в период с 0 до 9 часов (коэффициент корреляции +0,967) Заключение Заключая рассмотренный морфологический раздел, следует отметить следующие особенности. Состояние ультраструктуры миокарда изменяется в течение года. Направленность изменений различна для разных структур клетки. Эти отличия имеют скорее количественный, чем качественный характер. В весенний период в подавляющем большинстве электронограмм наблюдаются сосуды, окруженные коллагеновыми муфтами (рис.24), особенно с 6 до 12 часов. Зимой и особенно весной отмечены выраженные изменения СПР с явлениями его резкого расширения и наличием гранулярных форм. В этот период регистрируется наибольшее количество лизосом различных форм, особенно часто встречаются вторичные лизосомы, заполненные каплями липофусцина. Зимой в кардиомиоцитах содержится огромное количество исчерченных и гомогенных липидных включений. Некоторые исчерченные липиды представляют по своей форме снимок с прилегающих митохондрий, что свидетельствует об их происхождении. В зимний период в клетках миокарда значительно меньше цитогранул гликогена, чем в другое время.

93 Рис.24 Электронограмма миокарда левого желудочка сердца интактного кролика в весенний период года. Характерно наличие коллагеновых масс вокруг сосудов и между миофибриллами. Ув х Состояние митохондриального аппарата также имеет сезонные отличия. Наибольшее количество митохондрий наблюдается весной и зимой. В эти сезоны митохондрии более сохранны, чем осенью и летом. Для летне- осеннего периода характерно набухание митохондрий разной степени. Наружная мембрана органелл часто или размыта, или имеет участки разрушения. Часто встречаются митохондрии с явлениями гомогенизации или вакуолизации матрикса, деградирующие митохондрии с полностью разрушенной мембраной. Следует подчеркнуть, что акрофаза сократительной силы сердца сопровождается однотипной реакцией ультраструктуры клетки вне зависимости от сезона и выражается следующим образом. Обеспечение сократительного акта высокой силы происходит за счет возрастания объема митохондрий, сопровождающегося разрывом наружной мембраны у части органелл, что приводит к уменьшению общего числа функционирующих митохондрий. В это же время отмечается гиперфункция ультраструктуры клетки. Клеточное ядро имеет 2-3 ядрышка, мембрана его инвагинирована, в нуклеоплазме маргинация хроматина. Очень резко расширен СПР, во многих случаях отмечаются его гранулярные формы. Очень много первичных и вторичных лизосом, расположенных в околоядерной зоне или окружающих СПР. Встречаются участки разрывов миофибрилл. Гранулы гликогена и липидные включения, расходуемые на обеспечение высокой сократительной силы, находятся в клетке в небольшом количестве за исключением зимнего сезона, когда кардиомиоцит как бы нашпигован огромным количеством липидов. Часть из них окружена венчиком лизосомных гидролаз, часть, в виде капель липофусцина входит в состав вторичных лизосом, количество которых в этот сезон самое большое. Резюмируя результаты этого раздела, можно отметить, что в период гиперфункционирования ультраструктур кардиомиоцитов воздействие

94 дополнительной нагрузки или действие стресс-фактора может неблагоприятно отразиться на морфофункциональном состоянии сердца. Для разных сезонов неблагоприятные для нагрузки часы отличаются. Весной имеется один максимально выраженный пик морфофункциональной гиперфункции - это раннее утреннее время, когда осуществляется переход к активной локомоторной деятельности. Летом - это также утреннее время, но в этот сезон параметры деятельности сердца в течение суток мало изменяются, и действие стресс-фактора не приведет к значительным повреждениям. Осенью гиперфункция отмечена в вечернее время, а зимой - и в утреннее, и в вечернее время. ГЛАВА 6 ИЗМЕНЕНИЕ МОРФОФУНКЦИОНАЛЬНОГО СОСТОЯНИЯ СЕРДЦА ПРИ МОДЕЛИРОВАННОМ ДЕСИНХРОНОЗЕ В этой главе изложены результаты исследований по экспериментальному моделированию десинхроноза у животных. Задачей исследований было воздействие на организм животных известным стресс-фактором и исследование морфофункциональных последствий этого воздействия на фоне суточной динамики показателей, в частности, в утреннее и вечернее время, когда морфофункциональное состояние сердца (Глава 5) имеет наибольшие отличия от среднесуточных характеристик. В качестве десинхронизирующего воздействия использовалась алкоголизация животных. Известно, что алкогольная интоксикация вызывает в организме развитие стресс-реакции (В.П.Латенков, 1987). Одним из основных патофизиологических эффектов алкоголя на клеточном уровне является его мембранотропное (мембранотоксическое) действие, развивающееся вследствие включения этанола в состав мембранных структур клеток (А.Е.Успенский, 1984). Этанол нарушает структуру и

95 функцию митохондрий и эндоплазматического ретикулума (J.M.Lit-tleton, 1980; В.С.Пауков с соавт., 1996). Выбор данного подхода к созданию экспериментальной модели десинхроноза обоснован также практическим отсутствием исследований по морфологическим и хронотоксическим аспектам влияния алкоголя на сердечно-сосудистую систему, общие аспекты которого обсуждались нами в Главе 1 (раздел 1.3.1). Таким образом, главной задачей этого этапа исследований являлось изучение стресс-реакции на морфофункциональное состояние сердца в различные фазы его сезонно-суточных ритмов. Наши исследования показали, что моделирование стресс-реакции на внешнее биотропное воздействия (в данном случае, алкоголизация животных) имеет слабую зависимость от сезонов, однако существенно зависит от времени воздействия. Во все сезоны года модельная стресс-реакция выражается в падении сократительной силы сердца, если модельное стресс-воздействие производится в начале фазы локомоторной активности животных, т.е. утром, и можно заметить, что выраженность этого процесса в осенне-зимний период года превосходит её в другие сезоны. В частности, осенью в группе животных, которым вводился алкоголь утром, произошло падение сократительной функции сердца по показателю реального давления в полости левого желудочка на 46%, правого желудочка - на 32%, по показателю максимального давления - на 17% и 30% соответственно. При проведении экспериментов в утреннее время зимнего периода к 11 - му дню воздействия на животных алкоголем отмечены случаи гибели среди опытных животных. При алкоголизации животных в вечернее время происходило незначительное падение сократительной силы сердца, а в некоторых случаях имелась даже тенденция к ее повышению. Таблица 8 Количественные показатели морфофункционального состояния сердца у интактных и алкоголизированных кроликов в различное время суток

96 ПоказателиВ е ч е рУ т р о контрольопытконтрольопыт VPREALLV113±1,50140±8,70140±2,5092±7,10 VPMAXLV206±0,90227±14,0217±1,80174±16,7 Количество Митохондрий в 1 эг. 5,07±0,585,1 ±0,974,02±0,242,2±0,22 Количество крист в 1 мх 5,10±0,697,12± 1,707,40±0,740,6±0,48 Средняя площадь 1- й мх. (мкм.кв) 0,53±0,030,57±0,090,54±0,170,94±0,11 КЭЭМмх 3,2±0,597,3±5,956,54± 1,210,55±0,44 Сумма крист в 1 эг.25,8±4,9036,3±11,041±7,5410,29±1,20 Сумма площадей мх. В 1 эг. (мкм.кв) 2,71±0,292,93±0,453,08±0,562,29±0,39 КЭЭМэг 15,2±3,0857,5±29,028,0±17,41,29±1,20 Из Таблицы 8 видно, что сократительная функция левого и правого желудочков сердца интактных животных имеет суточную динамику, достигая максимальных значений в утреннее время. Введение алкоголя приводит к следующим эффектам. Исчезает внутрисуточная динамика изменений сократительной функции сердца. Давление в левом и правом желудочках сердца у алкоголизированных животных достоверно не отличается при утреннем и вечернем измерениях (Рис.25), т.е. происходит нарушение структуры циркадианного ритма. Рис.25 Изменение показателей сократительной функции левого (А) и правого (Б) желудочков сердца в вечернее и утреннее время суток у алкоголизированных (заштрихованный столбик) и у интактных кроликов (светлый столбик).

97 Корреляционный анализ на наличие или отсутствие связей между показателями функции сердечно-сосудистой системы свидетельствует, что введение алкоголя приводит к существенным изменениям взаимоотношений как желудочков сердца между собой, так и работы сердца и состояния сосудистого тонуса. Введение алкоголя в утреннее время приводит к изменению степени связи между VPREALLV и APMIN ; VPREALLV и VPMAXLV; VPREALLV и VPMAXRV, которые в контрольной группе являются сильными достоверными положительными связями. Эти связи резко ослабевают, что свидетельствует о серьезном нарушении механизмов нормального функционирования сердца и разобщении взаимоотношений между уровнем сосудистого тонуса и сократительной активностью миокарда. Происходящие изменения в деятельности сердца, вызванные введением алкоголя в утреннее время, свидетельствуют о возникновении десинхроноза сердечно-сосудистой системы. Как следствие развития десинхроноза, происходит падение абсолютных значений показателей сократительной функции сердца, снижение его работоспособности. Количественный анализ показателей ультраструктуры свидетельствует, что утренний прием алкоголя приводит к резким нарушениям в аппарате энергообеспечения клетки. Уменьшается количество митохондрий, кристы в них почти исчезают. Средняя площадь митохондрии увеличивается с 0,54±0,17 мкм.кв. до 0,94±0,11 мкм.кв. Коэффициент энергетической эффективности митохондрий резко снижен ( с 6,54±1,21 до 0,55±0,44 ). Изменения ультраструктуры сердца в результате алкоголизации в утренние часы часто носят необратимый характер. Отмечается значительный вне- и внутриклеточный отек. В миоцитах наблюдаются явления деструкции и деградации митохондрий, матрикс органелл пятнисто просветлен, а в отдельных органеллах вымыт, в некоторых участках они представляют собой конгломераты с отсутствующей наружной и внутренней мембраной. Участки миофибрилл разволокнены и разорваны (Рис.26). Матрикс ядер вымыт, а оставшийся хроматин маргинирован. Рис.26. Электронограмма миокарда левого желудочка сердца кролика при хронической алкогольной интоксикации

98 (утреннее введение алкоголя). Деструкция и деградация митохондрий, разволокнение и разрыв миофибрилл. Характерным в утренней группе животных является наличие большого количества коллагеновых волокон, образующих муфты вокруг сосудов (Рис.27). Известно, что образование коллагеновых муфт вокруг сосудов является защитной реакцией, направленной на предотвращение проникновения вредоносных агентов из крови в ткань (В.А.Фролов с соавт., 1987). В миоцитах обнаружены скопления вторичных лизосом; гликоген и липидные включения отсутствуют. Рис.27. Электронограмма миокарда левого желудочка кролика при алкогольной интоксикации. Резкое набухание митохондрий, разрушение наружной и внутренней мембран, гомогенизация матрикса, сосуды окружены коллагеновыми массами. Ув х Проведение количественного анализа состояния митохондриального аппарата показало, что достоверно увеличивается средняя площадь 1-й митохондрии (с 0,54±0,17 до 0,94±0,11 мкв.кв.). Известно, что чем больше площадь митохондрий, тем меньше степень повреждения лизосомных мембран (В.А.Фролов, В.П.Пухлянко, 1989). В нашем эксперименте при алкоголизации животных утренней группы достоверно снижается коэффициент проницаемости лизосомных мембран, т.е. наступает стабилизация лизосомной мембраны, что тормозит процессы внутриклеточной регенерации, особенно образование митохондрий (В.А.Фролов, 1973). При этом происходит торможение процессов окислительного фосфорилирования и, соответственно, выработки АТФ. В вечерней группе животных не отмечено грубых нарушений ультраструктуры миокарда. Здесь можно говорить о формировании компенсаторной реакции на действие алкоголя. У большинства митохондрий не отмечено нарушений наружной и внутренней мембраны, кристы в них расположены параллельно. Отмечаются отдельные участки гомогенизации матрикса митохондрий. Канальцы саркоплазматического ретикулума резко

99 расширены. Много первичных и вторичных лизосом гликогена. В небольшом количестве имеются гомогенные и исчерченные липидные включения. Ядерная мембрана инвагинирована. В летний период года данная тенденция сохраняется, но морфологические изменения не выходят за пределы физиологической нормы. В митохондриальном аппарате отмечено небольшое увеличение площади митохондрий и количества крист в них. Существенно возрастает коэффициент энергетической эффективности митохондрий. Наблюдаемые слабые эффекты стресс-воздействия в вечернее время предположительно связаны с естественной хроноструктурой интактного сердца. В вечернее время суток у интактных животных имеется естественное снижение сократительной функции сердца, вследствие чего, вероятно, введенный алкоголь начинает использоваться как донатор энергии (по крайней мере, в рамках нашего эксперимента). Недоокисленные и восстановленные соединения становятся субстратами окисления, не оказывая токсических эффектов. Отсутствие видимых на органно-клеточном уровне изменений, вызванных вечерним введением алкоголя, делает необходимым углубление исследований до молекулярного уровня. При анализе суточной динамики изменений показателя дефицита буферных оснований (Рис.28) у животных опытной и контрольной групп были выявлены достоверные отличия (р<0,05). Выраженность градиента ВЕ в утренние и вечерние часы была неодинаковой. Градиент дефицита буферных оснований между опытной и контрольной группами более выражен в вечерние часы. Значимая выраженность (р<0,05) у алкоголизированных животных (по отношению к контрольной группе) метаболического ацидоза позволяет сделать заключение об активации гликолиза в процессе элиминации этанола у особей этой группы. Рис.28. Изменение дефицита буферных оснований (ВЕ) в артериальной (1) и венозной (2) крови алкоголизированных (заштрихованный столбик) и интактных (светлый столбик) кроликов в вечернее и утреннее время.

100 Для показателя дефицита буферных оснований у животных, не получавших алкоголя, характерна четко выраженная суточная динамика. У алкоголизированных животных происходит нарушение суточной хроно структуры. Введение алкоголя вызывает достоверное снижение уровня активной реакции крови по отношению к аналогичному показателю у животных контрольной группы (Рис.29). Рис.29. Изменение активной реакции крови (рН) в артериальной (1) и венозной (2) крови алкоголизированных (заштрихованный столбик) и интактных (светлый столбик) кроликов в вечернее и утреннее время. Пояснения в тексте. Алкоголь вызывает существенные нарушения в газовом состоянии крови. Развитие гипокапнии у животных опытной группы в вечерние часы (Рис.30) является компенсаторной реакцией на метаболический ацидоз, которая возникает вследствие гипервентиляции легких (Ю.А.Агапов, 1968). Оценивая в целом степень нарушений кислотно-основного состояния (КОС) и состава газов крови, следует сделать заключение о развитии после алкоголизации субкомпенсированного метаболического ацидоза с удовлетворительной дыхательной компенсацией. Нарушения в циркадианной временной организации показателей кислотно-основного состояния и газового состава крови, после введения алкоголя, свидетельствуют о состоянии глубокой внутренней десинхронизации. Рис.30. Изменение рСО 2 артериальной (1) и венозной (2) крови алкоголизированных (заштрихованный столбик) и интак- тных (светлый столбик) кроликов в вечернее и утреннее время. Пояснения в тексте. Таким образом, можно утверждать, что исходное состояние хроно структуры циркадианного ритма сердечно-сосудистой системы определяет направленность и степень повреждения сердца при модельном стресс-воздействии. Алкоголь, введенный в вечернее время, вызывает меньшее повреждающее действие, и достижение конечной цели - образование необходимого количества АТФ - решается адекватно запросам такой важнейшей структуры организма, как

101 миокард. Поэтому гомеостатическая функциональная система обеспечивает организму нужный конечный результат (сохранение сократительной функции миокарда на должном уровне), хотя отдельные функции и параметры (кислотноосновное состояние и состав газов крови) при этом весьма значительно отличается от нормы. Введение алкоголя в утреннее время приводит к глубоким ответным процессам, затрагивающим несколько функциональных систем. Также как и в вечерней опытной группе, наблюдаются явления внутренней десинхронизации на уровне показателей кислотно-основного состояния (КОС). Однако, если введение алкоголя в вечерние часы не вызывает нарушений на клеточном уровне, то в утренней группе отмечены значительные изменения ультраструктуры миокарда с падением его функции. Заключение Из результатов моделирования адаптационного стресса, вызванного внешними факторами воздействия можно сделать следующие заключения: - В результате воздействия на животных модельного внешнего фактора происходит серьезное нарушение механизмов нормального функционирования сердца и разобщение взаимоотношений между уровнем сосудистого тонуса и сократительной активностью миокарда. - Наблюдающиеся изменения в деятельности сердца свидетельствуют о возникновении десинхроноза сердечно-сосудистой системы: происходит падение абсолютных значений показателей сократительной функции сердца, то есть снижение его работоспособности; - наблюдаются нарушения в циркадианной временной организации показателей кислотно-основного состояния (КОС) и газового состава крови; происходит нарушение суточной хроно структуры ритмов, стирание их циркадианной динамики; - направленность и степень повреждения сердца при модельном стрессвоздействии зависит от исходного состояния хроно структуры циркадианного ритма сердечно-сосудистой системы в момент воздействия внешнего фактора.

102 ГЛАВА 7 БИОЛОГИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ ГЕОМАГНИТНОГО ВОЗМУЩЕНИЯ НА ЖИВОТНЫХ 7.1. Условия проведения исследований Во время описываемых экспериментов с кроликами в период осеннего равноденствия 21, 22 и 23 сентября 1984 г., как уже отмечалось в Главе 4, произошли две геомагнитные бури. 21 и 22 сентября наблюдалась фаза восстановления первой бури и начальная фаза второй бури. 23 сентября происходила главная фаза последовавшей за первой второй сильной геомагнитной бури планетарного масштаба. Это позволило пронаблюдать в лаборатории биологические эффекты такого до недавнего времени мало признаваемого внешнего стрессорного фактора, как резкие изменения геомагнитного поля (см. Главу 1). К особенным удачам проведенного исследования относится то обстоятельство, что удалось проследить эффекты, характерные для всех фаз геомагнитной бури, по всей очевидности, усиленные тем обстоятельством, что две бури следовали одна за другой. Предварительные качественные результаты эффектов бурь в наших экспериментах, полученные методами кластерного анализа, обсуждались в Главе 4. Они свидетельствовали о влиянии геомагнитной активности на систему транспорта кислорода и потребление кислорода тканями, а также о значительном влиянии ее на сократительную функцию сердца. В данной Главе будет предпринят детальный количественный анализ эффектов магнитных бурь. Выявление эффектов геомагнитных бурь представляются достоверными, поскольку на протяжении ряда сезонов измерения велись одними и теми же методами и в стабильных лабораторных условиях. Это позволяет иметь хорошо установленную норму отсчета, характерную для данного сезона в геомагнитно - спокойных условиях, и статистически достоверно выделить эффекты бури на фоне сезонных изменений, а также исключить какие-либо случайные эффекты.

103 Нет необходимости приводить описание измеряемых параметров и методов их регистрации, поскольку, как исследования функциональных характеристик сократительной функции сердца, кровяного давления и т.д., так и исследования ультраструктуры кардиомиоцитов были традиционно теми же, что и при исследованиях суточно-сезонных эффектов и моделировании десинхроноза, и они описаны в Главе 2. Как и в предыдущих главах, изучаемые показатели работы сердца определялись в конкретной часовой группе из 5 животных или по среднегрупповым значениям. Планетарная магнитная буря относилась к разряду больших геомагнитных бурь, вызванных взаимодействием с магнитосферой Земли высокоскоростных потоков солнечного ветра, выброшенных из корональной дыры на Солнце, которая пересекла его центральный меридиан на третьи сутки эксперимента (Космические данные, 1, 1985). Анализ Dst- вариаций, характеризующих геомагнитную активность в период проведения биологического эксперимента, свидетельствовал, что 19 сентября 1984 г. между 10 и 13 часами началась умеренная магнитная буря. Во время главной фазы этой бури с активным периодом от 18 до 23 часов (Рис.31) Dst-вариация, как это и характерно для геомагнитной бури, резко уменьшалась от значений +15 до -73, что сопровождалось резким возрастанием всех индексов геомагнитной активности: трехчасовые значения Кр-индекса достигали величины Кр=6, а Ар соответственно достигал 80. Последовавшая за главной фазой фаза восстановления продолжалась 20 и 21, частично 22 сентября, причем Кр-индекс все это время варьировал вблизи значения 3. Этому периоду соответствует в среднем Dst= -20. Рис.31. Характеристики вариаций геомагнитного поля в период проведения экспериментов в сентябре 1984 г Dst -вариация, Ар и Kp - индексы геомагнитной активности. Период исследований сен г. отмечен штриховкой. Видно, что во время главных фаз обеих бурь (ВС1 и В2) Ар и Кр индексы существенно возрастали. Таким образом, биологический эксперимент на кроликах начался в 0 часов в фазе восстановления умеренной планетарной бури и продолжался 22.09, в

104 основном, в период, когда геомагнитное поле успокаивалось и все его характеристики имели умеренное значение в 20 часов началась новая планетарная буря. Активный период этой сильной бури приходится на с 13 часов, а пик главной фазы - на 17 часов этого дня. Минимальное значение Dst =-75 приходилось на 17 часов 23.09; остальную часть суток (после часов) и вплоть до 0 часов Dst возрастает до -4, то есть начинается фаза восстановления этой второй бури. Таким образом, биологический эксперимент проводился во время фазы восстановления умеренной геомагнитной бури ( С1), охватив начальную фазу следующей за ней сильной бури с 2 до 20 часов (А2), с 20 часов и до конца следующих суток он происходил уже во время главной фазы большой планетарной бури (В2), когда Ар индекс достигал значений 111, захватив в последние часы суток самое начало ее фазы восстановления (С2) Результаты исследования функциональных характеристик деятельности сердца кроликов во время геомагнитной бури В Таблице 9 проведено сопоставление функциональных характеристик сердечно-сосудистой системы кроликов, измеренных в день главной фазы бури 23 сентября 1984 г, с теми же характеристиками, измеренными в геомагнитно спокойных условиях. Кролики во время исследований в геомагнитно спокойных условиях принадлежали к той же самой породе по всем исходным характеристикам и наблюдались также в сезон осеннего равноденствия, но в 1980 г. Напомним, что исследования кроликов продолжались несколько лет с целью выявления сезонных эффектов, поэтому все остальные условия наблюдений сохранялись стабильными. Таблица 9 Циркадианные ритмы артериального кровяного давления (MBP) и систолического кровяного давления (SBP) в левом (L) и в правом (R) желудочках сердца кроликов породы Шиншилла во время спокойных геомагнитных условий (сент. 23, 1980) и во время геомагнитных бурь (Сент , 1984)*

105 Дата Перемен. PR P M+-SE 2A +- SE phi (95% CI) Сент.1980 MBP-L ( ) SPB-L (-15-79) MBP-R ( ) SBP-R 39 < (-57;-99) Сент.1984 MBP-L 13 < ( ) SBP-L ( ) MBP-R ( ) SBP-R ( ) *PR=процент ритма: процент присутствия ритма определенный методом подбора модели (24-час. косинусоида)* P=вероятность: A=0; M=MESOR (среднее значение ритма), 2A=удвоенная амплитуда, phi=акрофаза, измеряется от момента времени появления максимальной за день амплитуды, выраженная в градусах, причем 360 градусов соответствует 24 часам.0=00:00; M и 2A выражаются в mm Hg; SE=стандартное отклонение ; И=доверительный интервал. Из Таблицы 9 можно видеть, что циркадианная ритмика у кроликов во время бури имеет гораздо меньшую степень выраженности ( PR) в 1984 г., чем в геомагнитно - спокойной обстановке в 1980 г. Очевидно также, что в главную фазу бури показатель PR, характеризующий выраженность циркадианной ритмики, имеет меньшие значения, чем во время фазы восстановления (Таблица 10). Это означает, что в фазе восстановления бури происходило частичное восстановление циркадианной ритмики. Таблица 10 Циркадианные характеристики систолического (SBP) и диастолического (DBP) артериального давлений, а также максимального давления SBP в левом (L) и правом (R) желудочках сердца кроликов во время геомагнитных бурь (Сент , 1984) Пер. Дата PR[ ] P[ ] M+-SE 2A+-SE [ ] phi (95% CI) (9/84) SBP (-239;-317) [24] [0.007] [22.3] [-277] ( )

106 [25] [0.005] [-117] ( ) [13] [0.080] [13.5] [-302] DBP ( ) [13] [0.074] [13.1] [-285] ( ) [25] [0.005] [15.8] [-121] ( ) [20] [0.021] [14.1] [-306] MBP-L ( ) i -236( ) ( ) SBP-L21 34 < ( ) ( ) ( ) MBP-R ( ) ( ) ( ) SBP-R ( ) ( ) ( ) В то же время, если сравнивать средние значения всех характеристик (M+- SE) и их амплитуды (2A+-SE) в различные фазы бури (Таблица 10), то становится очевидным следующее. Во время фазы восстановления , средние значения характеристик превосходят существенно не только соответствующие показатели во время начальной и главной фаз бури (22.09 и 23.09), но и соответствующие значения в спокойных условиях (1980 г., Таблица 9). Очевидно также (см.Таблицу 10), что для всех исследованных переменных средние значения ритмических компонент (мезор М) во время бури имели существенно большие значения, чем в геомагнитно спокойных условиях (Р<0,001), и существенно отличались фазы ритмов ф (Р<0,010). Корреляционный анализ шести показателей деятельности сердца, сосудистого тонуса и парциального напряжения кислорода в артериальной крови в сутки, относящиеся к фазе восстановления первой бури (С1), выявляет наличие различной степени связей между этими показателями (рис. 32).

107 Из рис.32. видно, что все показатели сердечно-сосудистой деятельности имеют сильную отрицательную корреляционную связь с показателем парциального напряжения кислорода в крови. Напомним здесь аналогичные результаты, полученные в Главе 4 из анализа суточных вариаций параметров во время геомагнитного возмущения кластерным анализом. Таким образом, все использованные методы подтверждают выявленные зависимости. Рис.32. Количественные изменения корреляционных связей между показателями функции сердечно-сосудистой системы в различные фазы геомагнитной бури. Два показателя наиболее связаны между собой - это реальное давление в полости левого желудочка и максимальное давление в правом желудочке сердца (коэффициент корреляции +0,94). В начальной фазе второй бури (А2), наложившейся на фазу восстановления первой (С1), число корреляционных связей уменьшается, что говорит о возникновении десинхронизации, а также о том, что магнитная возмущенность оказывает влияние на популяцию животных в целом. С резким повышением геомагнитной активности и началом главной фазы бури (В2) связано исчезновение циркадианного ритма функционирования сердца. Так, например, приняв за 100% суточную изменчивость показателя сократительной функции сердца в фазе восстановления, можно отметить, что в начальной фазе бури она равна 33%, а во время главной фазы бури - лишь 12%, (Рис. 33) т.е. имеет место феномен угасания амплитуды циркадианного ритма. Интересно, что эта закономерность характерна не только для показателей сердечной функции, но и для артериально-венозной разницы AVPO 2 по кислороду. Рис.33. Суточная изменчивость показателя сократительной функции сердца в различные фазы магнитной бури. Сопоставляя показатели кислотно-основного состояния крови по фазам магнитной бури, можно отметить выраженную динамику его изменений.

108 Во время фазы восстановления первой магнитной бури (С1) наблюдаются явления метаболического ацидоза, о чем свидетельствуют значения таких показателей как дефицит буферных оснований (ВЕ - 4,28±0,73 мэкв/л) и активная реакция (рН) крови (7,36±0,001) (См. также раздел 4.5. первые сутки, Главы 4). В начальной фазе второй бури (А2) картина крови мало чем отличается от фазы восстановления первой магнитной бури (С1), а именно, наблюдается сходная динамика количества СЖК, сохраняется их антифазная зависимость с AVPO2 - артерио-венозной разницей по кислороду, и сократительная функция сердца, достигнув минимальных значений, в течение суток практически не изменяется. На этой фазе бури (А2) можно наблюдать явления, характерные для стадии резистентности, а именно, развитие острого десинхроноза сердечно-сосудистой системы. Корреляционный анализ взаимоотношений между показателями сократительной функции левого и правого желудочков сердца, сосудистого тонуса, парциального напряжения кислорода в артериальной крови показывает отсутствие связи между их суточными колебаниями. Остается на прежнем уровне только связь между показателями систолического и диастолического артериального давления (APMAX, APMIN). Высокая сократительная функция сердца, синхронная работа его отделов во время фаз восстановления как первой, так и второй геомагнитных бурь (С1 и С2) требует адекватного энергообеспечения, а, как известно, важным донатором энергии являются свободные жирные кислоты, для окисления которых требуется большое количество кислорода. В это время на фоне высокого содержания кислорода в крови происходит интенсивное использование СЖК, концентрация которых резко уменьшается, и поэтому всем пикам сократительной функции сердца соответствует снижение содержания кислорода в артериальной крови и соответствующее уменьшение артерио-венозной разницы по кислороду. Во время главной фазы бури изменяется направленность внутрисуточных колебаний показателей сократительной функции сердца и их взаимосвязь, как между собой, так и с содержанием СЖК и кислорода в крови. В это время (В2) количество кислорода в крови уменьшается, вследствие чего возрастает содержание СЖК, которые не утилизируются миокардом в полной мере. По мере нарастания геомагнитной активности происходит снижение интенсивности метаболических и регенераторных процессов, значительно изменяется рН крови от

109 7,36±0,001 до 7,43±0,02 (р<0,001), происходит накопление недоокисленных буферных оснований, количество кислорода в артериальной крови (APO2), уменьшается сократительная функция сердца, Таким образом, из анализа функциональных характеристик деятельности сердца подопытных животных можно сделать вывод, что магнитная буря приводит к однотипным изменениям структуры циркадианного ритма различных систем, органов, тканей и т.д. Это выражается в изменении величин различных функциональных показателей (в сторону увеличения или уменьшения), в изменениях корреляционных взаимоотношений между различными показателями, в возникновении феномена угасания амплитуды циркадианного ритма показателей и падении сократительной функции сердца Анализ ультраструктуры кардиомиоцитов подопытных животных во время геомагнитной бури Увеличение геомагнитной активности приводит к значительным изменениям ультраструктуры кардиомиоцитов. В период фазы восстановления первой бури (С1) состояние митохондриального аппарата принципиально не отличалось от сезонной нормы, например, от ультраструктуры кардиомиоцитов, полученной в сентябре 1980 г в геомагнитно спокойных условиях. Митохондрии при этом равномерно распределены по клетке, иногда наблюдаются их скопления в околоядерной зоне. Отмечаются явления полиморфизма, небольшого набухания органелл. Наружная оболочка большинства митохондрий четко двухконтурна, хотя у части органелл наружная мембрана утолщена и имеются явления ее разрушения. Кристы плотные, частью фрагментированные. Матрикс подавляющего большинства митохондрий плотный, но в некоторых органеллах наблюдаются явления его просветления. Корреляционный анализ между показателями сократительной функции левого и правого желудочков сердца и объемом митохондрий показывает, что между ними существует сильная положительная достоверная связь (коэффициент корреляции +0,76 и +0,81; р<0,05 соответственно), описываемая формулой: у = b + x m, где b = 218 и m = 0,05 для левого желудочка и b = 24,6 и m = 9,55 для правого желудочка.

110 В начальной фазе второй бури (А2) можно отметить значительные изменения ультраструктуры миокарда. Клеточная мембрана разрыхлена, имеются явления нарушения целостности ее наружного листка. Появляется большое количество аркад, заполненных митохондриями. Выражены явления межклеточного отека. В цитоплазме имеются единичные исчерченные липидные включения. Мембрана клеточных ядер в подавляющем большинстве инвагинирована. Отмечаются явления маргинации хроматина, а в некоторых ядрах очаги его вымывания. Капилляры имеют утолщенную стенку, в некоторых случаях окруженную коллагеновой муфтой. Количество лизосом несколько выше, чем в предыдущие сутки. В миофибриллах наблюдаются массированные очаги гомогенизации. Вставочные диски утолщены, границы их расплывчаты. Миофибриллы отечны, волокнисты. Большинство из них имеют участки разрывов и расплавления (Рис.34), что является, как и инвагинация ядерной мембраны, характерной чертой именно для этой фазы. Рис. 34. Электронограмма миокарда левого желудочка интактного кролика в начальную фазу геомагнитной бури. (А2). Разрыв и расплавление миофибрилл. Набухание митохондрий, гомогенизация их матрикса. Явления вне- и внутриклеточного отека. (Ув х) Митохондрии в подавляющем большинстве находятся в состоянии значительного набухания с явлениями нарушения наружного листка мембраны. В большинстве митохондрий - явления вакуолизации матрикса. Многие митохондрии находятся в состоянии деструкции и деградации. Кристы сильно фрагментированы, их количество в одной средней митохондрии или их суммарное количество в средней электронограмме в 2 раза меньше, чем в фазе восстановления (рис. 35). Рис.35. Электронограмма миокарда левого желудочка сердца интактного кролика в начальную фазу второй геомагнитной бури (А2), наложившейся на фазу

111 восстановления первой бури. Значительное набухание митохондрий, вакуолизация их матрикса. (Ув х) Также в два раза снизился коэффициент энергетической эффективности митохондрий (с 3,9±0,8 до 1,9±0,2). Набухание митохондрий, фрагментация крист, уменьшение их количества, вакуолизация матрикса, деструкция и деградация митохондрий - это характерные черты для начальной фазы бури. Объем митохондрий становится намного больше, чем в фазе восстановления бури С1, и между объемом митохондрий и показателем сократительной функции левого и правого желудочков сердца характер корреляционной связи резко изменился. Связь стала отрицательной, сохраняя силу и достоверность (коэффициент корреляции - 0,73 и -0,81 соответственно), что свидетельствует о том, что дальнейшее увеличение объема органелл приводит к падению сократительной функции сердца. Главную фазу магнитной бури (В2) характеризуют следующие особенности ультраструктуры кардиомиоцитов. Увеличивается количество сосудов, окруженных коллагеновыми муфтами (рис. 36). Наблюдаются клеточные ядра с явлениями маргинации хроматина, с частичным вымыванием матрикса. В миоцитах в дневное время суток очень много первичных и вторичных лизосом. Значительно увеличивается количество гликогена (рис. 37). Характерной чертой этой фазы бури является расширение канальцев СПР. Рис.36. Электронограмма миокарда левого желудочка интактного кролика во время главной фазы геомагнитной бури (В2). Значительно увеличивается количество сосудов, окруженных коллагеновыми массами (а, б, в). ( Ув х) Рис.37. Электронограмма миокарда левого желудочка сердца интактного кролика во время главной фазы геомагнитной бури (В2). Наблюдается большое количество гранул гликогена. (Ув х)

112 КЭЭМ сохраняется на уровне предыдущих значений. Объем митохондрий меньше, нежели в начальной фазе магнитной бури, но больше, чем в фазе восстановления бури. Связь между объемом митохондрий и сократительной силой сердца отсутствует, сократительная функция сердца продолжает снижаться. Рассматривая среднесуточные значения показателей сердечно-сосудистой системы, а также показателей, привлеченных для выявления механизма воздействия геомагнитной активности, можно отметить следующие обобщающие факты. По данным корреляционного анализа сильная достоверная положительная связь (коэффициент корреляции +0,998; р<0,01) существует между объемом митохондрий и содержанием в крови свободных жирных кислот. В сочетании с тем, что коэффициент корреляции между СЖК и суммой крист в одной средней электронограмме равен -0,988, а сумма крист тесно связана с объемом митохондрий (коэффициент корреляции -0,95), можно сделать следующий вывод. Свободные жирные кислоты, в избытке поступающие из крови в сердечную ткань, очевидно, подавляют энергообразующую функцию митохондрий, вызывая их резкое набухание. Как следствие этого, происходит пространственное разобщение крист между собой и снижение, в конечном итоге, энергообразования. Этот вывод также подтверждается корреляционной связью (коэффициент корреляции -0,92) между объемом митохондрий и КЭЭМэг. Представляет интерес сопоставить приведенные здесь данные с данными, полученными В.А.Фроловым с соавт. (1986) на основе результатов анализа ультраструктуры миокарда методом растровой электронной микроскопии. Эти результаты дают следующую картину по дням: 21.1Х. (С1, фаза восстановления) состояние митохондрий левого желудочка сердца принципиально не отличалось от такового в другие сезоны. Обращает на себя внимание наличие очень большого количества мелких митохондрий в 3 часа. Очаговые скопления митохондрий отмечаются также в 9 и 15 часов. В 6, 9 и 21 час выражены явления деградации митохондрий в основном путем десквамации наружных мембран. 22.1Х. (С1+А2, фаза восстановления первой бури + начальная фаза второй магнитной бури) отмечалось снижение общего количества митохондрий и

113 значительное набухание большинства этих органелл. Во все сроки исследования ярко выражена деградация митохондрий, причем в отличие от предыдущих суток она происходила не путем десквамации наружных мембран, а в результате появления в наружных мембранах набухших митохондрий разрывов с последующей деформацией и сморщиванием органелл. 23.1Х. (главная фаза бури, В2) количество митохондрий в сердечных миоцитах резко снижено, большинство из них находится в состоянии выраженной деструкции, особенно - в 3, 12 и 18 часов. Характерной является деформация наружных митохондриальных мембран. Объем митохондрий меньше, нежели 22.1Х., но больше, чем 21.1Х. В цитоплазме отмечается большое количество мелких бесформенных и нитевидных конгломератов слабой электронной плотности. Данные количественного анализа электронограмм, а также результаты оценки сократительной силы левого желудочка сердца приведены в Таблице 11. Таблица 11 Суточная динамика объема митохондрий (объем мх) левого желудочка (мкм 3 ) и максимально достижимого внутрижелудочкового давления (VPMAXLV) в полости левого желудочка сердца (мм рт.ст) в фазу восстановления (21.IX.84), в начальную фазу (22.IX.84) и в главную фазу (22.IX.84) геомагнитной бури. Из данных таблицы следует, что объем митохондрий и показатель, отражающий сократительную функцию сердца, характеризуются четко выраженной суточной динамикой, причем митохондрии имеют выраженную тенденцию к набуханию во вторые сутки, а VPMAXLV - четкую направленность к снижению по мере развития геомагнитной бури. Корреляционный анализ показал, что 21.1Х. между объемом митохондрий и VPMAXLV существует сильная положительная достоверная связь (г = +0,76; p<0,05 ), носящая параболический характер и описываемая формулой: y = bx m, где b = 218,4 и m = 0,05. На следующий день (фаза восстановления + начальная фаза) эта связь превращается в сильную достоверную отрицательную ( Г = -0,73; p<0,05 ), имеющую характер линейной зависимости, описываемой формулой: y = bx, где b = 235,7. Во время главной фазы магнитной бури исчезает связь между этими показателями.

114 Таким образом, все данные свидетельствуют, что магнитная буря нарушает свойственное интактному сердцу энергетическое обеспечение митохондриальным аппаратом сократительного акта. По-видимому, это связано с резким набуханием митохондрий, ведущим к пространственному разобщению энергообразующих комплексов, расположенных на митохондриальных мембранах, и снижению выхода энергии. Кроме того, к такому эффекту может привести и возросшая деструкция митохондрий, отмеченная в начальной фазе геомагнитной бури. Нельзя не учитывать и еще один фактор. По данным корреляционного анализа между объемом митохондрий и содержанием в крови свободных жирных кислот (по среднесуточным значениям, согласно которым концентрация СЖК в крови составляла: 21.1Х. - 34,5±15; 22.1Х ±95; 23.1Х ±41 нмоль/мл) существует сильная достоверная положительная связь ( r = +0,998; p<0,01 ). Известно, что свободные жирные кислоты подавляют энергообразующую функцию митохондрий и вызывают их набухание, что в конечном итоге снижает обеспечение миокарда энергией. Возможно также и непосредственное повреждающее влияние магнитной бури на митохондриальные мембраны, поскольку известно, что магнитные поля нарушают трансмембранный транспорт воды и ионов Обобщение и выводы Подводя итоги данному разделу лабораторных исследований животных можно сделать следующее заключение. Воздействие магнитной бури приводит к значительным изменениям морфофункционального состояния их сердца и систем, связанных с его деятельностью. Эти изменения различны в определенные фазы геомагнитной бури. Поскольку во время эксперимента начальная фаза второй геомагнитной бури наложилась на фазу восстановления первой бури, то динамика исследуемых показателей наблюдалась как бы по обратному сценарию. Поэтому анализ данных и итоги проведенных исследований были представлены здесь именно в той последовательности, как они наблюдались. В выводах же, однако, мы охарактеризуем эффекты бури в соответствии с реальной последовательностью ее фаз.

115 Из анализа приведенных выше результатов и сопоставления их с результатами лабораторного моделирования адаптационного стресса у кроликов и кластерного анализа тех же данных, приведенных в Главе 7 и 4 соответственно, вытекает концепция, что магнитная буря является стресс-фактором, сопровождающимся значительной перестройкой деятельности сердца интактных животных. Приведенная ниже схема кратко суммирует основные характеристики этого воздействия геомагнитной бури, включая характеристики ультраструктуры клеток сердечной ткани. Схема Стрессорное влияние геомагнитной бури на работу сердечно-сосудистой системы А. СТАДИЯ РЕЗИСТЕНТНОСТИ (Главная фаза магнитной бури) Повышение периферического сосудистого сопротивления Уменьшение артерио- Нарушение диссоциации Снижение венозной разницы по оксигемоглобина парциального кислороду напряжения кислорода Токсическое действие свободных жирных кислот Уменьшение количе- Нарушение трофики Стабилизация ства и деструкция ми- клетки лизосомной тохондрий мембраны Десинхронизация рит- Снижение общего уро- Увеличение мов левого и правого вня обмена веществ буферных желудочков сердца, оснований снижение амплитуды (В.В.буф) Десинхроноз, падение сократительной функции сердца, аритмии Б. СТАДИЯ ТРЕВОГИ - ПОИСКИ ОПТИМУМА (новый уровень). Фаза восстановления геомагнитной бури.

116 Возникновение высокоамплитудного синхронного суточного ритма между левым и правым желудочками сердца; связь между уровнями энергообеспечения и сократительной функцией сердца Явления метабол. ацидоза, лабилиза-, ция мембран лизосом, уменьшение свободных жирных кислот, увеличение коэффициента энергетической эффективности Как можно видеть из приведенной схемы, существенные функциональные изменения деятельности сердца во время начальной, главной и фазы восстановления геомагнитной бури сопровождаются изменениями ультраструктуры кардиомиоцитов, то есть, имеют обоснования на клеточном уровне. Во время главной фазы магнитной бури возникают резкие изменения ультраструктуры кардиомиоцитов, которые свидетельствуют об их гиперфункционировании. Характерной чертой для этого периода является образование коллагеновых муфт вокруг сосудов сердечной мышцы. Гиперпродукция коллагеноподобных образований, способна изменить соотношение энтропии числа коллагена к числу капилляров в сторону снижения скорости поступления веществ в клетку, что может свидетельствовать о возникновении защитной реакции, направленной на предотвращение проникновения токсических агентов из крови в сердечную ткань (В.А.Фролов, 1987; Т.Ю.Моисеева, 2000 ). В данном случае таким агентом являются свободные жирные кислоты, которые при уменьшении содержания кислорода в крови и при изменении кислотно-основного состояния крови в щелочную сторону не окисляются в полной мере и начинают оказывать токсическое влияние на кардиомиоциты. Существует сильная и достоверная связь (г = +0,998; p<0,01 ) между объемом митохондрий и содержанием в крови свободных жирных кислот. Препятствия для проникновения в ткань сердца и затруднения для окисления СЖК приводят к их резкому увеличению в крови (от 34,5±15 до 253±95 нмоль/мл ). Характерным для главной фазы бури являются также значительные разрушения миофибрилл с явлениями разрывов и расплавления. Мембрана клеточных ядер в подавляющем большинстве случаев инвагинирована. Наиболее значительные разрушения, однако, происходят на уровне митохондриального

117 аппарата. Митохондрии в подавляющем большинстве находятся в состоянии значительного набухания, кристы органелл фрагментированы. Повсеместны явления деструкции и деградации митохондрий. Наряду с уменьшением общего количества органелл значительно возрастает их объем. Корреляционная связь между объемом митохондрий и сократительной силой левого и правого желудочков сердца становится отрицательной, что явно свидетельствует о неэффективности энергообразования. В главную фазу бури увеличение объема большинства митохондрий переходит тот предел, когда набухание органелл увеличивает энергообразующее пространство крист, увеличивая тем самым число энергообразующих комплексов. Чрезмерное набухание митохондрий в данном случае приводит к разрыву их наружней мембраны и к их деградации с уменьшением в 2 раза коэффициента энергетической эффективности органелл и кардиомиоцитов в целом. Следствием этих процессов является существенное падение сократительной функции сердца. Высокая сократительная функция сердца, характерная для фазы восстановления геомагнитной бури, как отмечалось выше, сопровождается феноменом синхронизации деятельности различных его отделов, что требует восстановления интенсивного энергообразования на клеточном уровне. Следует подчеркнуть, что по мере восстановления геомагнитного поля и возврату его значений к спокойному уровню, состояние ультраструктуры кардиомиоцитов также возвращается к сезонной норме. Для митохондрий становятся характерными лишь явления небольшого набухания. Корреляционные взаимоотношения между объемом митохондрий и сократительной функцией левого и правого желудочков сердца в фазе восстановления позволяют утверждать, что для интенсификации деятельности миокарда появляется уже соответствующее энергообеспечение, осуществляемое на фоне умеренного набухания органелл. В самом деле, для фазы восстановления характерны явления небольшого метаболического ацидоза, который свидетельствует об интенсификации окислительных и регенераторных процессов, а также способствует выполнению лабилизирующего воздействия свободных жирных кислот на мембрану лизосом, гидролазы которых инициируют процесс репродукции митохондрий (В.А.Фролов, 1973). В фазе восстановления существенно увеличивается количество сосудов, окруженных коллагеновыми муфтами, которые осуществляют защитную функцию, регулирующую транспорт

118 СЖК из крови в ткани сердца. Увеличивается количество первичных и вторичных лизосом, выполняющих роль чистильщиков клетки после ее гиперфункционирования. Значительно возрастает количество гликогена. Характерной чертой этой фазы является расширение канальцев СПР, через которые осуществляется транспорт ионов кальция. Вследствие всех этих процессов увеличивается сумма площадей митохондрий и, соответственно, коэффициент их энергетической эффективности. СЖК, являясь донаторами энергии, эффективно используются миокардом, и их количество в крови уменьшается (до 34,5±15). Таким образом, максимальные эффекты бури как на уровне ультраструктуры кардиомиоцитов, так и на уровне функциональных показателей деятельности сердца наблюдаются во время ее главной фазы. Изменение морфофункционального состояния сердца в главную фазу бури можно определить как характерное для сильного десинхроноза. Как и в случае моделирования стрессорного воздействия внешнего фактора на кроликов (см. Заключение Главы 6), хроноструктура циркадианного ритма резко изменяется в главную фазу бури: происходит угасание амплитуды суточной изменчивости показателя сократительной функции сердца и исчезновение циркадианной периодики. Магнитная буря, таким образом, нарушает свойственное интактному сердцу энергетическое обеспечение митохондриальным аппаратом сократительного акта сердца, и сократительная функция сердца резко падает в главную фазу бури. На функциональном уровне в конце главной фазы бури и в самом начале фазы восстановления происходит еще инерционное снижение сократительной функции сердца, но уже закладываются механизмы компенсации и ликвидации явлений десинхроноза. Во время развития фазы восстановления магнитной бури развивается также неспецифический процесс, который соответствует поиску организмом оптимума для выхода из возникшего в результате бури десинхроноза, что характерно также, как известно, для состояния хроно структуры ритмов в стадии выхода из критического состояния при заболеваниях (поиск оптимума). Для этой стадии характерна высокая степень синхронизации показателей деятельности сердца и сосудистого тонуса в структуре циркадианного ритма, что подтверждается корреляционным анализом взаимоотношений между изучаемыми показателями. Между ними практически в 100% случаев восстанавливаются сильные достоверные

119 корреляционные связи. Следует подчеркнуть, однако, что колебания всех показателей в этот период характеризуются необычайно высокой амплитудой, отличной от сезонной нормы. ГЛАВА 8 ВЛИЯНИЕ ГЕОМАГНИТНЫХ ВОЗМУЩЕНИЙ НА ФУНКЦИОНАЛЬНОЕ СОСТОЯНИЕ ЧЕЛОВЕКА В УСЛОВИЯХ КОСМИЧЕСКОГО ПОЛЕТА 8.1. Постановка задачи исследований Исследования в космической лаборатории, а именно, космонавтов во время полета на космических аппаратах СОЮЗ или на орбитальной станции МИР представлялись особенно перспективными для проверки выдвинутой концепции о том, что геомагнитные возмущения являются стресс-фактором, возмущающим эндогенную ритмику организма. Для этого имелись следующие причины: 1) Во-первых, сердечно-сосудистая система космонавтов в полете может служить подходящей моделью биологичесих объектов, находящихся в состоянии неустойчивости под воздействием сильного и известного стресс-фактора - в данном случае, невесомости. Поэтому организм космонавтов должен быть особенно чувствителен к любым дополнительным стрессам. Известно, что сердечно-сосудистая система является одной из главных "мишеней" при влиянии на организм невесомости (В.В. Парин и др.,1967, Н.Н.Гуровский, 1983, А.И. Григорьев, А.Д. Егоров, 1992). Возмущающими факторами являются перераспределение крови в верхнюю часть тела, снижение афферентных потоков с периферии и уменьшение энергозатрат. Под влиянием комплекса факторов длительного космического полета происходит снижение барорефлекторной функции и активируются адаптационные и компенсаторные механизмы, элементами которых являются высшие вегетативные центры ( R.M.Baevsky, 1997). Таким образом, и длительная невесомость, и кратковременные геомагнитные возмущения практически воздействуют на одну

120 и ту же функциональную систему организма. Поэтому следует ожидать, что во время магнитных бурь неблагоприятные эффекты невесомости должны усиливаться. 2) Во- вторых, на борту орбитальной станции регулярно проводится медицинское обследование космонавтов, включающее мониторирование сердечного ритма с помощью Холтеровских мониторов. Имеются хорошо разработанные и давно внедренные как в практику бортовых исследований, так и в практику стандартных наземных кардиологических клиник методы анализа вариабельности сердечного ритма, регистрируемого с помощью Холтеровских мониторов. Под влиянием стрессорных воздействий возмущений геомагнитного поля должно возникать функциональное напряжение регуляторных систем организма. Высокая чувствительность нейро-гуморальных звеньев регуляции и коры головного мозга к непосредственным изменениям окружающей среды дает основание считать возможным выявление этих воздействий по реакции регуляторных систем. Наиболее эффективным для решения поставленной задачи является изучение таких показателей функционирования регуляторных систем, которые первыми включаются в процессы адаптации к воздействиям разнообразных факторов внешней среды. Подход, применяемый для решения поставленной задачи, описан в разделе 2.2. Главы 2, и он основан на математическом анализе сердечного ритма Результаты и обсуждение Начальный этап космического полета (первая серия исследований) В первой серии исследований были использованы материалы банка данных по начальным этапам космических полетов экипажей транспортных кораблей (ТК) "Союз" за гг. При формировании исходного массива экспериментальных данных были выбраны записи ЭКГ космонавтов на 32 витке полета каждой экспедиции. Выбор именно этого этапа полета обоснован тем, что, во-первых, на всех этапах начального периода полета, где осуществляется телеметрический контроль физиологических функций, имеются значительные стрессорные воздействия (предстартовый период, участок выведения, первые

121 минуты и часы невесомости). Во-вторых, 32-й виток - это последний виток перед стыковкой ТК "Союз" с орбитальной станцией "МИР", во время которого экипажи не заняты какой-либо специфической деятельностью и находятся в однотипных условиях полета, что дает возможность изучить влияние геомагнитных возмущений при относительно стабильных других условиях. Всего было отобрано для анализа 30 записей, полученных во время полета, как членов основных экипажей, так и экипажей посещения. Возраст космонавтов колебался от 28 до 54 лет. 18 космонавтов совершали свой 1-й полет, остальные - 2-й или 3-й. В соответствии с состоянием геомагнитной обстановки, полученной по данным мировой сети данных, была выделена экспериментальная группа космонавтов, совершавших полёт в дни геомагнитных возмущений. В эту группу было включено 12 космонавтов, совершавших полёты , , , и Вторая экспериментальная группа была сформирована из 9 космонавтов, для которых 32 виток полёта проходил через 1-2 суток после магнитной бури. Контрольную группу составили 9 космонавтов, полёт которых проходил в дни, отстоявшие от времени максимума магнитной бури более чем на 3 дня. Рис.38. Примеры кардиоинтервалограмм (А), графиков автокорреляционной функции (Б) и спектральной мощности (В) для членов экипажей космического корабля Союз во время 32-го витка (1 - контрольная группа, 2 - группа с воздействием магнитных бурь, 3 - группа через 1 -2 дня после воздействия магнитных бурь). Результаты математического анализа вариабельности ритма сердца космонавтов в первой серии исследований в виде среднегрупповых значений с оценкой достоверности их различий по F-критерию Фишера представлены в Таблице 12. Полученные данные свидетельствуют о том, что имеются отличия в показателях ритма сердца в период магнитной бури и на 1 -2-е сутки после окончания бури. Во время магнитной бури одновременное снижение частоты сердечных сокращений (HR) и смещение вегетативного баланса в сторону симпатического звена регуляции (см. показатели: HF %-относительную мощность дыхательных волн, CV- коэффициент вариации, MxDMn-вариационный размах,

122 pNNSO-число последовательных RR -интервалов, RMSSD- усредненную разность между последовательными интервалами, SI - индекс напряжения, Таблицы 1 и 2 Главы 2 говорят об активации подкоркового сердечно-сосудистого центра. Увеличение показателей SNCA (индекса активности подкорковых нервных центров) и соотношения между относительной мощностью вазомоторных и дыхательных волн - LFs/HFs свидетельствует о том, что имеются специфические изменения сосудистой регуляции. Это подтверждается ростом периода вызомоторных волн - LFt. Физиологически указанные изменения можно интерпретировать как активацию вазомоторного центра и замедление времени приема и переработки информации в нем. Таким образом, выявляемые в период магнитной бури изменения четко показывают, что геомагнитные возмущения оказывают существенное влияние на центральную нервную систему и нервную регуляцию сосудистого тонуса. Ряд авторов отмечает, что наиболее выраженные отклонения физиологических функций наступают через часов после магнитной бури и сопровождаются чаще всего повышением артериального давления и возникновением вегетососудистой дистонии (Н.И. Музалевская, 1973; И.Е. Оранский, П.Г. Царфис, 1989). В данном исследовании авторы также наблюдали более значимые изменения показателей вариабельности сердечного ритма на 1 -2-е сутки после магнитной бури. Эти изменения проявлялись значительным увеличением следующих показателей: индекса централизации- IC, относительной мощности медленных волн -VLF%, абсолютной мощности медленных волн -VLFs. В меньшей степени возрастал показатель относительной мощности вазомоторных волн LF, но значительно снижалась мощность дыхательных волн -HF. Все это говорит о централизации управления ритмом сердца с вовлечением в процесс надсегментарных мозговых структур. Однако, обращает на себя внимание значительное увеличение показателя активности регуляторных систем -IARS и значительный рост числа случаев возникновения аритмии (Narr). Если учесть значительное удлинение периода вазомоторных волн (LFt) и увеличение суммарной мощности низкочастотных колебаний по отношению к высокочастотным (LFs/HFs), эти изменения указывают на явления дисбаланса в центральном контуре регуляции, на дальнейшее развитие изменений в системе

123 сосудистой регуляции. Особенного внимания требует факт значительного роста числа случаев аритмии. Физиологическая интерпретация выявленных во время магнитной бури и, особенно, в последующие часов изменений свидетельствует, что имеются отклонения показателей от контрольных значений, выходящие за пределы физиологической нормы. При этом изменения со стороны сердца (появление аритмии), сосудистой системы (удлинение времени регуляции сосудистого тонуса и функциональное напряжение вазомоторного центра) могут рассматриваться как факторы риска возможных отклонений, имеющих патологический характер. На Рис. 38 представлены три конкретных примера анализа вариабельности ритма сердца у космонавтов в каждой из рассматриваемых групп. Как видно из рисунка, кардиоинтервалограммы космонавтов во время и после магнитной бури отличаются сниженной вариативностью, практическим отсутствием высокочастотных дыхательных волн (HF). Автокорреляционные функции отличаются сглаженностью и более медленным спадом. В спектральной функции у космонавтов этих групп преобладают медленные волны 2-го порядка (VLF). Полученные результаты показывают, что система вегетативной регуляции кровообращения активно реагирует на геомагнитные возмущения. Таким образом, выявлено, что во время геомагнитных бурь и в ближайшие 1-2 дня после их окончания, активность регуляторных систем у космонавтов была выше, а вегетативный баланс был достоверно смещен в сторону усиления активности симпатического звена. Этот результат вполне соответствует имеющимся в литературе данным о высокой чувствительности вегетативной нервной системы к радиационным и геомагнитным воздействиям (Н.И. Музалевская, 1973; И.Е. Оранский, П.Г. Царфис, 1989; Г.Ф. Плеханов, 1978; А.С. Пресман, 1974). Таблица 12 Анализ вариабельн ости сердечного ритма у членов экипажа траспортно го корабля "Союз" на 32-м витке полета до, во время и после воздействи я магнитных бурь. Показатели Контрольная группа Во время После вариабельности- без воздействиямагнитной буривоздействия сердечного ритмамагнитных бурьмагнитной бури

124 HR # SDNN # RMSSD * Amo * # CV *7.565 * MxDMn *0.331 * HF (%) * * LF (%) * VLF (%) # SI * pNN # IC # SNCA *0.946 IARS # Narr *4.382 # Hfs * Lfs VLFs * Lft * # LFs/HFs *4.171 # *, # - показатели, достоверно отличающиеся от контрольной группы (* -р < 0.05, # - p < 0.01) Одномесячный космический полет ( вторая серия исследований) Во второй серии исследований для анализа были использованы данные Холтеровского мониторирования (запись ЭКГ в течение суток) у членов экипажа ЭО-21 на ОС "Мир", полученные на сутки полета (21-23 марта 1996 г.). Схема исследований и ее связь со временем магнитной бури представлены на рис.39. Рис. 39. Исследование вегетативной регуляции системы кровообращения во время геомагнитных возмущений по данным Холтеровского мониторирования ЭКГ у членов экипажа ЭО-21 в коце 1-го месяца полета. Контрольную группу в данной серии исследований составили 4 космонавта (члены экипажей ЭО-6, ЭО-7 и ЭО-11). Их полет в те же сроки после старта

125 проходил в спокойной геомагнитной обстановке (не менее 5 дней до начала или после окончания магнитной бури). Подбор контрольной группы для данного исследования играет важную роль в связи с особенностями влияния факторов космического полета в разные сроки. Дело в том, что конец 1-го - начало 2-го месяца полета характеризуется активацией и напряжением регуляторных механизмов, ответственных за адаптацию организма к невесомости, а фаза относительно устойчивой адаптации, как известно, наступает только после 2-х-3-х месячного пребывания в условиях невесомости. Поэтому здесь было очень важно подобрать для сравнительного анализа адекватные контрольные записи. Были выбраны исследования, которые проводились в сроки, отличающиеся от экспериментальных не более чем на -4 или +5 дней. Основные результаты исследований сравнивались с контрольными данными отдельно для утренних, вечерних и ночных записей. Это было сделано с целью исключения возможных ошибок, обусловленных суточными колебаниями значений исследуемых показателей. В Таблице 13 представлены результаты статистического анализа среднесуточных значений показателей вариабельности сердечного ритма в контрольной группе и отдельно у КЭ и БИ ЭО-21. Изменения среднесуточных значений показателей у обоих космонавтов показали, что под влиянием магнитной бури увеличивается частота пульса (HR), период спектра LFt и относительная мощность LF% вазомоторных волн, достоверно снижаются вариабельность (RMSSD) и амплитуда спектрального максимума дыхательных волн. Анализ данных Таблицы 13 свидетельствует, что наиболее выраженными были изменения среднесуточных показателей у КЭ, у которого время исследования главным образом совпало со временем непосредственного действия главной фазы магнитной бури. Наиболее значимым является снижение мощности спектра во всех диапазонах при сохранении соотношений между отдельными составляющими. Достоверно уменьшились значения pNN50, SDNN, MxDMn. Наблюдается рост индекса напряжения SI (симпатическая активация), падение показателя активности регуляторных систем (IARS) и наиболее значительное снижение вариабельности сердечного ритма (RMSSD). Снижение суммарной мощности спектра может свидетельствовать об активации более высоких уровней

126 регуляции - высших вегетативных центров. Это смещает вегетативный баланс в сторону усиления симпатической системы. Обнаруженная реакция носит неспецифический характер и отражает наличие высокой чувствительности центральной нервной системы к воздействию магнитной бури после месячного пребывания в условиях невесомости. Имеются также и специфические сдвиги в виде некоторого увеличения периода вазомоторных волн LFt, т.е. изменения сосудистого тонуса. Изменения показателей вариабельности сердечного ритма у БИ отражают реакцию организма в период последействия магнитной бури. Как можно видеть из Таблицы, через часов после магнитной бури у БИ отмечаются более значительный рост частоты пульса (HR) и снижение относительной мощности дыхательных волн (HF%). Здесь наблюдается перераспределение мощностей в спектральных диапазонах: рост относительной мощности вазомоторных волн LF% и снижение относительной мощности дыхательных волн - HF%. Сохраняется также снижение суммарной мощности спектра. Важным является достоверный рост числа случае аритмии Narr ( до 9,69%). Таким образом, и в периоде последействия магнитной бури у космонавта отмечались достоверные изменения вегетативной регуляции сердечного ритма. Таким образом, исследования на сутки полета свидетельствуют, что под влиянием магнитной бури у космонавтов достоверно возрастает частота пульса, уменьшается относительная мощность дыхательных волн и медленных волн 2-го порядка, снижается вариабельность сердечного ритма. Увеличивается относительная мощность вазомоторных волн, наблюдается также значительный рост числа случаев аритмии (NArr). Эти данные подтверждают представления о воздействии изменений геомагнитного поля на сосудистый тонус, что проявляется активацией вазомоторного центра. Данные о росте числа аритмий могут свидетельствовать о развитии нестабильности регуляторного механизма, обусловленной "вмешательством" в автономную регуляции более высоких уровней управления кровообращением. Таблица 13. Среднесуточные значения показателей вариабельности сердечного ритма в контрольной группе и у членов экипажа ЭО-21, подвергшихся воздействию магнитной бури (30-32 сутки космического полета).

127 Показатели вариабельности сердечного ритма Контрольная группа КЭ ЭО-21 во время магнитной бури БИ ЭО-21 между двумя магнитными бурями HR * SDNN #0.067 RMSSD * * AMo # CV * MxDMn #0.342 * HF (%) * LF (%) # VLF (%) SI * pNN * IC SNCA IARS NArr *9.691 * HFs #0.308 LFs #1.385 VLFs #1.312 LFt * * LFs/HFs *5.288 * *, # - показатели, достоверно отличающиеся от контрольной группы (* - p<0,05, # - p<0,01) Поскольку имеются точные сведения о начале и окончании магнитной бури марта 1996 года, мы можем проследить изменения вегетативной регуляции сердечно-сосудистой системы у экипажа ЭО-21 в на разных этапах изменения геомагнитного поля Земли, в разные периоды суток (рисунки 40 а, б, в, г, д, е). Результаты исследований могут быть разделены на две части: а) Исследования во время магнитной бури (утренняя и вечерняя записи КЭ), б) Исследования в период последействия (ночная запись КЭ и утренняя и вечерняя запись БИ). Сравнивая эти данные с результатами исследований контрольной группы в соответствующие периоды суток можно сделать определенные заключения относительно специфики реакций организма космонавтов на магнитную бурю. Изменения показателей вариабельности сердечного ритма у

128 космонавтов, подвергавшихся воздействию магнитной бури, в разные периоды суток были следующими. В дневные часы (с 11:00 до 14:00) непосредственно во время воздействия магнитной бури (КЭ) преобладает не снижение суммарной активности регуляторных систем, а перераспределение мощности спектра с увеличением активности вазомоторного центра (LF%) на фоне снижения централизации управления (уменьшение IC, VLF%, что сопровождается значительным ростом случаев аритмии (Narr). Рис. 40. Суточная динамика показателей вариабельности сердечного ритма у космонавтов контрольной группы (А) и групп во время (Б) и после (В) воздействия геомагнитных возмущений в конце 1-го месяца полета. Более значительной является реакция КЭ в вечерние часы. К этому времени (15: ) идет главная фаза магнитной бури, она длится уже 27 часов и начинается фаза восстановления магнитного поля (ее окончание - в 24:00). У КЭ происходит резкое снижение вариабельности сердечного ритма RMSSD (почти в 2 раза), особенно дыхательной составляющей (HFs, LFs/HFs), также в 2 раза увеличивается индекс напряжения SI, повышается стабильность сердечного ритма (уменьшаются SDNN, pNN50, MxDMn, CV), что говорит о смещении вегетативного баланса в сторону симпатической регуляции и выраженном напряжении регуляторных систем. Активность вазомоторного центра (LFs) снижается. Таким образом, здесь мы наблюдаем еще более выраженную, чем в дневные часы, неспецифическую реакцию со стороны системы вегетативной регуляции кровообращения. В ночные часы (00: :00) у КЭ ЭО-21 сохраняются тенденции, возникшие во второй половине дня. Наблюдается напряжение регуляторных систем (SI) на фоне некоторого повышения частоты сердечных сокращений (HR, Мо) и сниженной общей вариабельности сердечного ритма (SDNN, RMSSD, pNN50). Снижение мощности спектра во всех диапазонах дает основание говорить об активации высших вегетативных центров. Несмотря на рост стабильности сердечного ритма достоверно повышается число случаев аритмии (Narr). Таким образом, наблюдается явное преобладание и неспецифических изменений вегетативной регуляции, обусловленных стрессорным влиянием магнитной бури.

129 Изменения вегетативной регуляции у БИ отражают реакцию на уже закончившуюся магнитную бурю. Данные утренних и дневных записей получены через часов после окончания магнитной бури. Здесь отмечаются умеренное учащение пульса, снижение мощности дыхательных волн (HF%). В вечернее время у БИ (прошло часов после окончания магнитной бури) по -прежнему значительно повышена частота пульса, повышена стабильность ритма (pNN50, RMSSD). Значительно увеличилось число случаев аритмии (до 15,1). Ночные часы у БИ соответствуют периоду час после окончания магнитной бури и часов до начала следующей, т. е. на данном этапе происходит нарастание геомагнитной возмущенности. В это время у него происходят выраженные сдвиги в регуляции сердечного ритма. Прежде всего, это увеличение относительной и абсолютной мощности вазомоторных волн ( LF%, LFs) и снижение мощности дыхательных волн и медленных волн 2-го порядка (HF%, HFs) по сравнению с контрольной группой. Такие изменения в деятельности регуляторных механизмов в ночной период суток очень необычны, так как во время сна должно происходить усиление дыхательной составляющей, связанной с фазой медленноволнового сна, и медленных волн 2-го порядка, связанных с фазой быстрого сна. Таким образом, в течение 24-х часов Холтеровского мониторирования космонавтов у них наблюдаются неоднозначные сдвиги показателей вариабельности сердечного ритма, что обусловлено как наличием естественной суточной периодики наблюдаемых изменений, так и различными сроками их мониторирования от начала магнитной бури. Важным фактором являются также индивидуальные особенности членов экипажа. Для непосредственного влияния магнитной бури на вегетативную регуляцию кровообращения снова, как и в первой серии исследований космонавтов на ТК СОЮЗ, характерны как специфическая реакция вазомоторного центра (достоверное увеличение LF% выявляется только в первые часы исследования, после окончания бури отмечается отсутствие изменений LF), так и неспецифическая активация высших вегетативных центров со смещением вегетативного баланса в сторону усиления тонуса симпатической нервной системы.

130 После окончания магнитной бури преобладают неспецифические изменения вегетативного баланса, и обращает на себя внимание значительный рост числа аритмий (возможно, это индивидуальная особенность БИ). Интересным явилось наблюдение у БИ выраженных изменений регуляции сосудистого тонуса в ночной период суток Шестимесячный космический полет ( третья серия исследований) В третьей серии анализировались данные о влиянии геомагнитных возмущений на функциональное состояние космонавтов на 6-м месяце полета. Представлены результаты анализа 4-х Холтеровских исследований в условиях невесомости у членов экипажа ЭО-22 на е сутки полета (9-12 февраля 1997 г.) и членов экипажа ЭО-8 на е сутки полета (2-4 мая 1991 г.) Схема исследований и ее связь со временем магнитной бури представлены на рис. 41. Контрольную группу составили 2 космонавта ЭО-12 и ЭО-17, чей полет в эти сроки проходил в спокойной геомагнитной обстановке. Рис. 41. Исследование вегетативной регуляции системы кровообращения во время геомагнитных возмущений по данным Холтеровского мониторирования ЭКГ у членов экипажей ЭО-8 и ЭО-22 в конце 6-го месяца полета. В Таблице 14 представлены данные статистического анализа среднесуточных значений показателей вариабельности сердечного ритма в контрольной группе и экспериментальных группах. Следует обратить внимание на изменения значений основных показателей в контрольной группе (по сравнению с данными одномесячного полета (сравните с данными контрольной группы из Таблицей 13). В первую очередь это более высокая частота сердечных сокращений (HR) и сниженная вариабельность сердечного ритма (RMSSD), а также перераспределение частотных компонент спектра в сторону преобладания медленных волн 2-го порядка (VLF) и увеличение индекса централизации (IC). Эти изменения говорят об активации и напряжении регуляторных механизмов сердечно-сосудистой системы в результате полугодового пребывания в условиях невесомости.

131 На этом фоне в группе космонавтов, подвергавшихся воздействию магнитной бури, частота пульса HR достоверно ниже, а вариабельность сердечного ритма (pNN50, RMSSD) выше, чем в контрольной группе. При этом во время бури достоверно растет относительная и абсолютная мощность вазомоторных волн (LF%, LFs) и усиливаются медленноволновые компоненты (VLFs). Период вазомоторных волн LFt достоверно ниже, что говорит об отсутствии перенапряжения сосудистого центра. Однако в целом указанные изменения свидетельствуют о повышенной активности регуляторных систем (IARS, RMSSD, pNN50). Для более ясного понимания механизмов воздействия магнитной бури на вегетативную регуляцию кровообращения рассмотрим изменения в разные периоды суток (рисунок 42 а, б, в, г, д, е, ж, з). В первой половине дня отмечается четкое снижение частоты пульса (HR) и вместе с тем увеличение SDNN, RMSSD, pNN50, MxDMn, а также уменьшение AMo и SI. Это указывает на смещение вегетативного баланса в сторону усиления парасимпатического звена регуляции. Отмечается достоверное увеличение активности вазомоторного центра (LF%, SNCA). Однако при этом растет абсолютная мощность спектра во всех диапазонах. Резкое увеличение показателя активности регуляторных систем IARS (c 1,5 до 3,0) указывает на дисбаланс наблюдаемых изменений, на их неадекватность. Последействие геомагнитных возмущений проявляется сохранением повышенных значений RMSSD, pNN50, HF%, Hfs, IARS. Не выявляется повышенной активности вазомоторного центра. Обращает на себя внимание резкий рост числа случаев появления аритмии Narr (с 2,3 до 7,0). Во второй половине дня в группе, подвергавшейся непосредственному воздействию магнитных бурь, сохраняется более низкая частота сердечных сокращений (HR), высокая суммарная активность регуляторных систем (RMSSD, pNN50, SDNN, IARS) со снижением активности симпатического звена регуляции, происходит возрастание активности вазомоторного центра (LF%, SNCA). Важно отметить достоверное снижение периода вазомоторных волн LFt. Достоверно увеличилась суммарная мощность спектра во всех диапазонах. Сохраняется также повышенное число случаев аритмии NArr. После воздействия магнитной бури сохраняется увеличенная суммарная мощность спектра во всех диапазонах и значительно возрастает число аритмий.

132 В ночное время во время магнитной бури наблюдается достоверное увеличение всех параметров вариабельности ритма (SDNN, CV, MxDMn, RMSSD, pNN50), снижение относительной мощности дыхательных волн (HF%, HFs), увеличение относительной и абсолютной мощности вазомотроных волн (LF%, LFs). Растет также индекс централизации (IC). Достоверно увеличены абсолютные значения медленных волн 2-го порядка (VLF). Достоверно выросло число случаев аритмии NArr. Все эти изменения указывают на наличие в основном специфических изменений сосудистого тонуса, которые, по-видимому, тесно связаны с активацией высших вегетативных центров. Об этом свидетельствует рост мощности спектра в диапазоне медленных волн 2-го порядка (VLF), которая может быть обусловлена нисходящими влияниями вышележащих мозговых структур. Следует также отметить, что сохраняется смещение вегетативного баланса в сторону усиления активности парасимпатического звена. Таблица 14 Среднесуточные значения показателей вариабельности сердечного ритма в контрольной группе и в группах с воздействием магнитных бурь и после воздействия (данные 6-го месяца полета). Показатели вариабельности сердечного ритма Контрольная группа - без воздействия магнитных бурь Во время магнитной бури После воздействия магнитной бури HR # SDNN #0.066 RMSSD # * AMo * CV #7.053 MxDMn #0.323 HF (%) LF (%) * VLF (%) * * SI # # pNN * * IC * SNCA *1.132

133 IARS *1.976 * NArr * HFs #0.311 # LFs #0.996 # VLFs *1.362 * LFt * LFs/HFs *, # - показатели, достоверно отличающиеся от контрольной группы (* - p<0,05, # - p<0,01) Рис. 42. Суточная динамика показателей вариабельности сердечного ритма у космонавтов контрольной группы (А) и групп во время (Б) и после (В) воздействия геомагнитных возмущений в конце 6-го месяца полета. После воздействия магнитной бури все вышеуказанные изменения в основном сохраняются, но относительная мощность вазомоторных волн уже не увеличена. Достоверно увеличилась, однако, относительная мощность медленных волн 2-го порядка (VLF%). Это подтверждает наличие реакции высших вегетативных центров на воздействие магнитной бури. По-прежнему в этой группе сохраняется достоверное увеличение числа случаев возникновения аритмии Сравнение данных одномесячных и шестимесячных полетов и обсуждение результатов Рассмотрим сходство и различия в реакциях на воздействие магнитных бурь при одномесячном и шестимесячном пребывании в условиях невесомости. В Таблице 15 представлены сравнительные данные о среднесуточных значениях основных показателей сердечного ритма в указанные сроки космического полета. Целесообразно начать анализ со сравнения контрольных групп, где изменения вегетативной регуляции сердечного ритма обусловлены влиянием на организм космонавтов факторов космического полета. Из представленных данных следует, что в результате шестимесячного пребывания в невесомости по сравнению с первым месяцем космического полета

134 в принципе увеличивается частота пульса (HR), а вариабельность сердечного ритма уменьшается (отмечаются достоверные изменения SDNN,CV, MxDMn, RMSSD, AMo, pNN50). Растет индекс напряжения SI. Однако относительные мощности спектра в трех исследуемых диапазонах волн не изменяются, хотя индекс централизации IC достоверно растет. Достоверное снижение абсолютных значений мощности во всех диапазонах длин волн согласуются со снижением вариабельности по статистическим показателям. Но поскольку 1,5-2-х кратное снижение мощности спектра происходит одновременно во всех полосах частот, то можно говорить о возможной активации высших вегетативных центров. Таким образом, основная динамика показателей вегетативной регуляции кровообращения вследствие длительного (шестимесячного) пребывания в невесомости может быть представлена следующими двумя положениями: - в результате шестимесячного космического полета под влиянием длительного воздействия невесомости происходит смещение вегетативного баланса в сторону усиления активности симпатического звена регуляции по сравнению с состоянием при одномесячном полете; - возможной причиной указанного смещения вегетативного баланса является активация высших вегетативных центров Под воздействием магнитных бурь в одномесячном и шестимесячном полетах вследствие причин, казанных выше, отмечаются противоположные изменения вегетативного баланса. В одномесячном полете наблюдающееся достоверное учащение пульса и снижение вариабельности ритма сердца указывают на активацию симпатического отдела вегетативной неровной системы. В шестимесячном полете на фоне уже смещенного баланса вследствие длительности полета наблюдается противоположная реакция с усилением парасимпатического звена регуляции (урежение пульса и рост показателей вариабельности ритма сердца). Индекс напряжения SI в первом случае достоверно растет, во втором - достоверно снижается. Под действием магнитной бури в одномесячном полете мощность спектральных составляющих во всех диапазонах достоверно снижается, а в шестимесячном полете растет. В одномесячном полете под действием магнитной бури относительные значения спектральных составляющих не изменяются,а в шестимесячном полете

135 достоверно растет относительная мощность вазомоторных волн LF% и снижается относительная мощность медленных волн VLF%. При этом в шестимесячном полете достоверно увеличивается отношение спектральной мощности медленных и дыхательных волн LFs/HFs. В шестимесячном полете при магнитных бурях также достоверно снижается значение периода вазомоторных волн Lft и растет число случаев возникновения аритмии NArr. Все указанные различия заставляют думать о том, что изменения вегетативной регуляции кровообращения под влиянием магнитных бурь в значительной мере зависят от исходного фона. Здесь следует напомнить результаты и выводы экспериментального моделирования десинхроноза у животных, представленные в Главе 6, где было показано, что существенное значение имеет исходное состояние хроно структуры циркадианного ритма сердечно-сосудистой системы в момент воздействия внешнего фактора, ибо оно определяет направленность и степень повреждения сердца при стресс-воздействии. Таблица 15. Среднесуточные значения показателей вариабельности сердечного ритма в контрольных группах и в группах с воздействием магнитных бурь в одномесячном и шестимесячном космическом полете. Одномесячный полет Шестимесячный полет Показатели вариабельности сердечного ритма Контрольная группа - без воздействия магнитных бурь Во время магнитной бури Контрольная группа - без воздействия магнитных бурь Во время магнитной бури HR # * # SDNN #0.053 *0.075 # RMSSD # * # AMo # * # CV *7.660 # MxDMn #0.266 *0.363 # HF (%) LF (%) #

136 VLF (%) # SI # * # pNN #5.811 * # IC * SNCA IARS #1.493 *2.847 # NArr *3.025 # HFs #0.205 *0.332 # LFs #0.701 *1.463 # VLFs #0.959 *1.674 # LFt # LFs/HFs # * - отмечены показатели, достоверно отличающиеся в контрольных группах, # - отмечены показатели, достоверно отличающиеся в каждом из полетов от контрольной группы при воздействии магнитной бури. После шестимесячного пребывания в условиях невесомости новый уровень сердечно-сосудистого гомеостаза закрепляется определенным механизмом вегетативной регуляции (формируется новая функциональная система вегетативного гомеостаза). Этот новый уровень вегетативного гомеостаза отличается смещением вегетативного баланса в сторону усиления активности симпатического звена регуляции. Система регуляции в этот период находится в состоянии функционального напряжения. Воздействие магнитной бури как новый стресс нарушает сложившийся к этому времени вегетативный баланс и, по-видимому, вызывает кратковременное перенапряжение регуляторных механизмов. При этом происходит дестабилизация вегетативного гомеостаза с относительным усилением парасимпатического звена регуляции Влияние магнитных бурь на вегетативную регуляцию кровообращения в день посадки (день возвращения космонавтов на Землю) Четвертая серия исследований относится к заключительной фазе космического полета - возвращению на Землю. Для анализа были отобраны суточные массивы кардиоинтервалов, полученные в день посадки у 6 членов

137 экипажа. Из них три космонавта (члены экипажей ЭО-8 и ЭО-16) составили группу лиц, подвергшихся воздействию магнитной бури (группа МБ). Контрольная группа (члены экипажей ЭО-11 и ЭО-15) также включала трех космонавтов, посадка которых проходила в дни, отстоявшие более чем на 5 дней от ближайшей магнитной бури (группа НМБ). Схема исследований в связи со временем магнитных возмущений представлена на рис. 43 Рис. 43. Исследование вегетативной регуляции системы кровообращения во время геомагнитных возмущений по данным Холтеровского мониторирования ЭКГ у членов экипажей ЭО-8 и ЭО-16 в день посадки. Отбор данных представлял определенные трудности в связи с тем, что обычно, в силу объективных причин, записи, получаемые в 0-1-е сутки после возвращения на Землю, бывают плохого качества, со значительным числом артефактов и перерывов. Поэтому для анализа были взяты только достаточно надежные и полные данные. Отобранные массивы кардиоинтервалов были также подвергнуты дополнительному редактированию (очистке от артефактов). Результаты исследований в день возвращения космонавтов на Землю представляют не только большой научный, но и практический интерес, так как все эти изменения происходят на фоне психо- эмоционального стресса и неспецифического стресса из-за воздействия земной гравитации после длительной невесомости. В Таблице 16 представлены результаты статистического анализа среднесуточных значений основных показателей вариабельности сердечного ритма. Видно, что у космонавтов, посадка которых совпала с магнитной бурей, наблюдались достоверно более частый пульс (HR) и более низкая вариабельность сердечного ритма (SDNN). Обращает на себя внимание отчетливо выраженное снижение абсолютной и относительной мощности медленных волн 2 го порядка (VLF) при одновременном перераспределении мощностей остальных компонентов спектра в сторону достоверного роста дыхательных (HF%) и вазомоторных волн (LF%).

138 Таблица 16 Среднесуточные значения показателей вариативности сердечного ритма при посадке космонатов в день магнитной бури (МБ) и при отсутствии магнитной бури (НМБ) Показатели Группа НМБГруппа МБЗначение MMt-критер.P HR SDNN HF % LF % VLF% SI HFs LFs VLFs Таблица 17 Статистические различия между показателями вариативности сердечного ритма в первые 4 часа и последующие 4 часа ( 4-8 часов) после посадки. Показатели Группа НМБ М(0-4 ч) Группа НМБ М(4-8 ч) Группа МБ М(0- 4 ч) Группа МБ М (4- 8 ч) HR ** * SDNN HF % ** * LF % ** VLF% ** * SI **125.81*134.85* HFs * LFs VLFs.62.80**.6370** * отмечены показатели, достоверно отличающиеся от контрольной группы.

139 ** отмечены показатели, достоверно отличающиеся внутри группы В Таблице 17 представлены данные о различиях между показателями вариабильности сердечного ритма в первые 4 часа и последующие 4 часа (4-8 часов) после посадки. Как следует из Таблицы, в первые часы после посадки выраженность психо-эмоционального и гравитационного стресса значительно перекрывает реакцию организма на магнитную бурю. Через 4-8 часов уже заметна разница в реакциях двух групп космонавтов. Это различие, прежде всего, проявляется падением относительной мощности дыхательных волн (HF%) в контрольной группе, что можно трактовать как смещение вегетативного баланса в сторону усиления активности симпатического отдела вегетативной нервной системы. В то же время у космонавтов, совершивших посадку в день магнитной бури, относительная и абсолютная мощность дыхательных волн достоверно выросла (HF%, HFs). При этом наблюдалось также достоверное снижение мощности медленных волн 2-го порядка (VLF), что на фоне достоверного роста частоты пульса (HR) можно интерпретировать как выраженное рассогласование регуляторных механизмов. В этой группе космонавтов в первые часы пребывания на Земле отмечается тенденция к учащению пульса вместо ее урежения и достоверный рост относительной мощности вазомоторных волн (LF%). Таким образом, в группе космонавтов, посадка которых проходила в день магнитной бури через 4-8 часов после приземления преобладали изменения регуляции сосудистого тонуса на фоне признаков выраженного рассогласования центральных и автономных механизмов регуляции. В этот же период в контрольной группе основным был рост активности симпатического отдела вегетативной нервной системы на фоне достоверного снижения частоты пульса. Эти результаты имеют практическое значение для планирования восстановительных мероприятий после длительного космического полета. Известно, что важную роль в реакции на гравитационный стресс после приземления играют механизмы ортостатической устойчивости и, в частности, барорефлекторное звено вегетативной регуляции кровообращения. Если под влиянием магнитной бури происходят изменения в механизмах регуляции сосудистого тонуса, то есть основания полагать, что восстановление нормальной ортостатической устойчивости потребует больше времени и усилий.

140 Посадка в день магнитной бури после длительного полета несет в себе опасность для жизни и здоровья экипажа в случае возникновения нештатных ситуаций. При "накоплении" стрессовых воздействий под влиянием любого нового стресса может произойти совершенно непредсказуемая и качественно иная, чем ожидалось реакция. Данные о влиянии магнитной бури на вегетативную регуляцию в 6-месячном полете продемонстрировали, что на фоне "накопленного" за время длительного полета стресса наблюдается качественно другой ответ организма. При посадке на "накопленный " за время полета стресс накладывается "стресс возвращения" (гравитационный и психо-эмоциональный стресс). И если к этому добавляется стресс из-за воздействия магнитной бури, то можно ожидать весьма неблагоприятных последствий. Таким образом, и специфическое воздействие магнитной бури на регуляцию сосудистого тонуса, и неспецифическая стресс - реакция в виде активации различных отделов вегетативной нервной системы в одинаковой мере могут оказать неблагоприятное влияние на состояние членов экипажа после посадки. Поэтому одной из важнейших практических рекомендаций, вытекающих из результатов данного исследования, является предложение о планировании возвращения космонавтов на Землю после длительного полета в дни отсутствия магнитной бури. ГЛАВА 9 СОПОСТАВЛЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЙ ВОЗДЕЙСТВИЙ МАГНИТНЫХ БУРЬ НА ЧЕЛОВЕЧЕСКИЙ ОРГАНИЗМ В ЭКСТРЕМАЛЬНЫХ УСЛОВИЯХ С ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫМИ ДАННЫМИ ИССЛЕДОВАНИЯ ЖИВОТНЫХ Исследования космонавтов на 30-е -32-е сутки полета на орбитальной станции МИР (вторая серия исследований), проведенные марта 1996 года (весеннее равноденствие), представляли существенный интерес с точки зрения сопоставления с результатами экспериментальных наблюдений эффектов магнитной бури на сердечно-сосудистую систему животных, полученных сентября 1984 г (сезон осеннего равноденствия). Следует подчеркнуть, что описанные в Главе 7 эксперименты с животными, представляли собой, также как и в случае с космонавтами, исследования своеобразной группы риска, поскольку

141 с животными производились различные препараторные действия, и они фактически не были интактными в обычном смысле этого слова. Их скорее следовало бы отнести к группе, уже имеющей некоторый стресс, хотя и ослабленный анестезией. Выраженность эффектов бури у кроликов была весьма значительной по сравнению с эффектами других факторов, и не исключено, что причиной этого явился уже имеющийся стресс. Холтеровское мониторирование космонавтов экспедиции ЭО-21 в сезон весеннего равноденствия 1996 г, проводилось во время малой геомагнитной бури и последующего геомагнитного возмущения, которое наложилось на ее фазу восстановления. Таким образом, условия проведения эксперимента были практически сходными с теми, в которых проводились наблюдения животных. Напомним, что описанные в Главе 7 лабораторные наблюдения над эффектами бури у животных проводились в период осеннего равноденствия, когда на фазу восстановления одной бури наложилась следующая за ней вторая геомагнитная буря. В эксперименте с космонавтами, как и в лабораторных наблюдениях, в данном случае магнитная буря охватила почти трое суток марта 1996 г (см. Раздел Главы 8). Приведем здесь более детальное описание геомагнитной обстановки во время исследования космонавтов. Оценка состояния электромагнитного поля Земли проводилась по суммарному за сутки Кр-индексу геомагнитной активности. Вообще говоря, для геомагнитно спокойной обстановки характерны сумарные Кр-индексы 25. Магнитная буря марта 1996 г характеризовалась суммарным Кр -индексом геомагнитной активности , соответственно. Члены экипажа подвергались воздействию начальной и главной фаз магнитной бури в течение 58 часов с 11: г по 24: г. Мониторирование продолжалось до 06: г (см. рис. 44, на котором представлены также Кр-индексы геомагнитной активности). Рис.44. Схематическое изображение условий проведения экспериментов с мониторированием двух космонавтов - командира корабля (КЭ) и бортинженера (БИ) экспедиции ЭО-21 на станции МИР марта 1996 г.

142 Начальная фаза бури началась в 15: , когда наблюдался рост Кр- индекса от 3 до 5 между 15:00 и 18:00, и продолжалась до 24: Максимум возмущенности пришелся на 15: : Именно г суммарный Кр-индекс достигал 36, и практически все трехчасовые интервалы характеризовались Кр-индексами от 4 до 6. Характерно, что в 24:00 с на трехчасовые значения Кр резко изменяются с 6 до 3, и в течение всех суток , а также первых двух трехчасовых интервалов происходит медленное, но нерегулярное восстановление напряженности поля до спокойного уровня. Однако на фазу восстановления поля накладывается резкое непродолжительное возмущение от 2 до 4 баллов в интервал времени суток 12: :00. Возмущение продолжалось в течение 6 часов и далее магнитная обстановка успокоилась и характеризовалась Кр порядка 1 и 2 до конца суток Мониторирование командира экипажа (КЭ) ЭО-21 проводилось с 10: по 09: , и охватывало, таким образом, максимально возмущенные условия - главную фазу бури. Борт-инженер (БИ) проводил мониторирование с 10: по 7: , т.е. на фазе восстановления бури, включавшей всплеск возмущения через 6 часов от начала мониторирования. Распорядок дня экипажа в период исследований был обычным, и кроме магнитной бури, других нетипичных неблагоприятных воздействий не было. Как отмечалось в Главе 8, имеется существенное отличие в вариациях ряда показателей у КЭ и БИ в период последействия возмущений. Показатели у БИ характеризуются разно направленностью отличий от нормы, что не характерно для показателей КЭ (Таблица 13 Раздела ). Они оказываются то больше, то меньше показателей КЭ, причем в ряде случаев даже ниже нормы у космонавтов контрольной группы. У БИ наблюдалось значительное число случаев аритмии. Следует напомнить, что интервал времени мониторирования космонавта БИ был смещен относительно интервала времени мониторирования КЭ, и БИ к началу исследования подвергся более длительному, чем КЭ, воздействию возмущенного геомагнитного поля с резко изменяющимися условиями. Как свидетельствовал опыт наблюдений в клинических условиях больных с патологией сердечно сосудистой системы, ситуации, когда возмущения следуют одно за другим, особенно критичны для организма, уже находящегося в состоянии стресса,

143 например, обусловленного заболеванием (для больных, страдающими ишемической болезнью сердца; Ораевский и др.1998 и Гурфинкель и др.1996). Кроме того, тот же опыт клинических наблюдений свидетельствовал о том, что в большинстве случаев наибольшую выраженность и более серьезные последствия эффекты геомагнитных возмущений имеют на следующие сутки после начала бури. Можно также отметить, что характеристики БИ соответствуют фазе восстановления бури, и его состояние, характеризующееся значительной по сравнению с нормой амплитудой вариаций показателей и случаев аритмии ( Narr), является переходным и типичным для поиска организмом нового оптимума после выхода из состояния десинхроноза, которое наблюдалось в лабораторном эксперименте с животными (см. Схему Главы 7). Как показано в работе Ораевского В.Н. и соавторов (1998), что если вариабельность сердечного ритма у больных ишемической болезнью сердца (ИБС) уменьшается на 20% по сравнению с нормой из-за самого заболевания, то вариабильность сердечного ритма у космонавтов, попавших в геомагнитную бурю, в среднем уменьшается на те же 20% в результате адаптивного стресс-отклика на ее воздействие (например, сравните по Таблице 13 изменения SDNN в контрольной группе и у КЭ во время бури). Таким образом, можно заключить, что изменения среднесуточных значений показателей сердечного ритма космонавтов под влиянием магнитной бури подтверждают выявленные ранее представления о воздействии изменений геомагнитного поля на сократительную функцию сердца (рост и стабилизация пульса) и на сосудистый тонус (активация вазомоторного центра). Специфическая реакция на бурю проявляется в изменениях регуляции сосудистого тонуса и активации вазомоторного центра. Во время бури растет амплитуда вазомоторных волн и возрастает их период. Это означает, что центр барорефлекторной регуляции сосудистого тонуса активизируется и работает с напряжением, т.е. магнитная буря изменяет сосудистый тонус организма космонавтов. Как очевидно из приведенных выше результатов исследования динамики развития десинхроноза систем, регулирующих сердечный ритм и сосудистый тонус космонавтов во время геомагнитной бури, они хорошо согласуются с

144 данными лабораторных наблюдений над животными, подвергавшимися воздействию геомагнитных бурь, описанными в Главе 7, а также с данными моделирования десинхроноза, вызванного внешними факторами воздействия, приведенными в Главе 6. Напомним, что данные лабораторных наблюдений характеристик сердечно сосудистой системы у животных и их динамики во время бури свидетельствуют о стабилизации ритмов сократительной функции сердца во время главной фазы бури и потере их циркадианной структуры, а также о повышении периферического сосудистого сопротивления во время главной фазы геомагнитной бури. Фаза восстановления бури также, как и в случае наблюдения космонавтов, сопровождается нормализацией ритмики показателей, но вместе с тем, и сохранением значительных (отличных от нормы) амплитуд их вариаций, характерных для выхода из десинхроноза и поиска организмом нового оптимума (см. Схему в Главе 7, деснхроноз у животных) Выявление отклика организма человека в экстремальной ситуации на воздействие слабых геомагнитных полей, а также сходство этой реакции с реакцией у животных, представляются принципиально важными для понимания механизмов воздействия слабых полей на живые организмы и свидетельствуют о существовании неспецифической адаптивной стресс- реакции на магнитную бурю, характерной для ответа биологических систем на воздействие любых других внешнесредовых факторов. ГЛАВА 10 О НАРУШЕНИЯХ ХРОНОСТРУКТУРЫ РИТМОВ СЕРДЦА КАК О ТИПОВОЙ РЕАКЦИИ НА ВНЕШНИЙ СТРЕСС В настоящей главе обсуждаются некоторые общие закономерности, вытекающие из полученных нами экспериментальных данных, рассмотренных в отдельных главах этой книги. В процессе проведенных экспериментальных ритмологических исследований было установлено, что хроноструктура сердечно-сосудистой системы представляет интегральную совокупность разнопериодических колебаний с иерархическим подчинением высокочастотных ритмов ритмам с низкой частотой.

145 В течение суток ритмы частоты сокращения сердца, его сократительная функция, изменяются с циркадианным периодом. В наших исследованиях было установлено, что в течение 11 -летнего цикла солнечной активности изменяются абсолютные значения показателей функции сердца, перестраивается сезонная периодичность функциональной активности сердечно-сосудистой системы, причем эти изменения происходят в направлении вертикально вниз в иерархии ритмов и затрагивают параметры высокочастотных ритмов работы сердца. В период максимума солнечной активности (1980 г) показатели сократительной функции сердца в среднем на 26% (а зимой на 42%) ниже, чем в период спада солнечной активности. Это означает, что в течение года работоспособность сердца определяется различными физиологическими механизмами, одним из которых в поддержании высокой сократительной функции сердца является синхронизация работы различных отделов миокарда. Очевидно, что подобная синхронизация наиболее выражена на фазе спада солнечной активности. При анализе сезонных вариаций становится очевидной сезонная перестройка структуры взаимодействия различных функциональных систем организма, как на внутрисистемном, так и на межсистемном уровне. В целом, наблюдается значительное сходство отдельно между весенней и осенней, а также между летней и зимней структурами совокупностей исследованных параметров. Это касается в первую очередь показателей кислотно-основного состояния крови. В летний и зимний сезоны, а также в весенний и осенний сезоны происходит перестройка взаимодействия функциональных систем, отвечающих за рН крови и оптимальные для метаболизма величины дыхательных показателей. Представляется вероятным, что дыхательные механизмы регуляции рН, поддерживающие концентрацию бикарбоната в плазме крови, в весенний и осенний сезоны более активны, чем в летний и зимний сезоны. Аналогичные сходства имеются также в структуре показателей, характеризующих деятельность сердечно-сосудистой системы. Летом и зимой показатели внутрижелудочкового давления правого и левого желудочков сердца тесно связаны. В весенний и осенний периоды показатель максимального давления в левом желудочке сердца группируется с показателями артериального давления.

146 Следовательно, весной и осенью состояние сосудистого тонуса оказывает существенно большее влияние на функцию сердца, чем в другие сезоны. Можно заключить, однако, что хроноструктура циркадианных ритмов показателей сердечно-сосудистой функции несколько отличается у летней и зимней группы животных. Зимой для всех показателей характерен статистически достоверный циркадианный ритм. Летом - только тенденция к циркадианному ритму, но достоверен он для одного показателя из шести. Зимой -самая высокая амплитуда ритма, летом - самая низкая (ниже среднегодовой на 53%). Исследования морфофункционального состояния сердца в целом подтверждают и обосновывают на клеточном уровне наблюдавшиеся функциональные сезонные изменения, описанные выше. Анализ кардиомиоцитов животных зимней группы показал, что их состояние достоверно изменяется в течение суток. В целом для миоцитов сердца зимней группы характерно состояние пищевой гиперфункции. В зимний сезон имеется самое большое количество липидных включений, состав которых динамически изменялся в течение суток. Закономерно то, что количество исчерченных липидов находится в обратно пропорциональной зависимости с наличием цитогранул гликогена, а гомогенные липиды сопутствуют увеличению гликогена в клетке. Можно представить механизм энергетического баланса в зимний сезон следующим образом. Поскольку митохондрии в своем большинстве находятся в сохранном состоянии без явлений разрушения наружной мембраны и с параллельно расположенными кристами, накопление в миокарде фосфолипидов происходит вследствие усиленной селективной адсорбции сердечной мышцей свободных жирных кислот из циркулирующей крови. Этот акт обеспечивается энергией с использованием цитогранул гликогена, который расходуется и исчезает из клетки. По мере накопления и использования исчерченных липидных включений восстанавливается количество гликогена, который находится в миоците вместе с гомогенными липидами и продуктами метаболизма липидных включений первого типа.

147 В целом, гликогена в клетках сердца зимней группы животных меньше, чем в другие сезоны года, и он, видимо, выполняет второстепенную роль в энергообеспечении сократительной функции сердца. Основным энергосубстратом являются липидные включения, которые при перенасыщении могут привести к возникновению внутриклеточной жировой дистрофии. Вероятно, регулятором количества липидных включений являются соединительнотканные муфты, встречающиеся практически на всех электронограммах и в любое время суток зимнего сезона. В период наступления суточного максимума сократительной функции сердца состояние ультраструктуры миокарда резко изменяется. Митохондрии имеют значительные участки разрушения наружного листка мембраны. Встречаются митохондрии с тотально разрыхленной или разрушенной наружной мембраной. Большинство митохондрий имеет фрагментированные кристы. Площадь всех митохондрий увеличена. Матрикс многих органелл вакуолизирован. Отмечаются явления внутри- и внеклеточного отека. Ядра фрагментированы, хроматин в них расположен маргинально. Развивается фрагментация миофибрилл с явлениями расплавления саркомеров. Естественно, что мы фиксируем состояние нормы, наблюдаемое у интактных животных, но описываемая картина вполне может быть отнесена к типовым компенсаторно-приспособительным реакциям поврежденного миокарда, которая наблюдается при ренопривной сосудистой гипертонии, острой очаговой ишемии миокарда и др. В отличие от зимнего сезона летом изменения морфофункционального состояния сердца носят несколько иной характер. В течение суток летнего сезона происходит незначительные изменения ультраструктуры кардиомиоцитов с явлениями гиперфункции в раннее утреннее время. Изменения ультраструктуры во время гиперфункции однотипны с вышеописанными для зимнего сезона, за исключением отсутствия липидных включений. В целом, для кардиомиоцитов в летний сезон характерны явления умеренно выраженного межклеточного отека. Клеточные ядра содержат небольшое количество хроматина, который, в основном, расположен маргинально. Часто в ядрах имеется 2-3 ядрышка. Мембрана ядер инвагинирована. В миоцитах много лизосом различных типов. Для митохондрий характерно состояние умеренного набухания, их количество меньше, чем весной и

148 зимой. Ярко выражен полиморфизм митохондрий. Часто встречаются вакуоли с большим количеством мелких митохондрий. Отмечаются явления вакуолизации и гомогенизации матрикса. В клетках миокарда в летний сезон можно отметить определенные признаки гиперфункции, в частности, увеличение площади ядра, маргинация хроматина, наличие 2-3 ядрышек, набухание митохондрий. Несмотря на то, что летом не работает ни один из механизмов, который зимой поддерживает сократительную функцию миокарда, летом она выше для правого и левого желудочков сердца. Можно сделать вывод, что зимой в сердце интенсифицируются процессы жирового обмена с включением целого пакета компенсаторно-приспособитель-ных реакций для поддержания сократительной функции сердца. В первую очередь - это установление строгой высокоамплитудной циркадианной ритмичности с привязкой по времени от суток к суткам часов наступления максимума сократительной функции сердца. Во вторую очередь - это синхронизация суточных колебаний показателей сократительной функции левого, правого желудочков сердца и показателей сосудистого тонуса. На уровне ультраструктуры это, скорее всего, возникновение коллагеновых муфт, функцией которых, видимо, является препятствие массивному проникновению липидов из циркулирующей крови для предотвращения их токсического действия. Прямым подтверждением связи описанной выше динамики ультраструктуры кардиомиоцитов с сократительной функцией сердца являются экспериментальные наблюдения, проведенные во время геомагнитной бури. В период геомагнитной бури, однако, возникали существенно более резкие изменения морфологического состояния кардиомиоцитов, отличные от сезонной нормы и свидетельствующие об их гиперфункции. Характерной чертой состояния сердца в период геомагнитной бури является массированное образование коллагеновых муфт вокруг сосудов, которые препятствуют проникновению в ткань сердца СЖК из циркулирующей крови, что приводит к их резкому увеличению в крови. Свободные жирные кислоты становятся токсическим агентом, в данном случае, из-за уменьшения содержания кислорода в крови и изменения кислотно-щелочного состояния крови в щелочную сторону. По мере усиления магнитной активности увеличивается количество

149 сосудов, окруженных коллагеновыми муфтами, возрастает защитная функция, регулирующая транспорт СЖК из крови в ткани сердца. Снижается количество липидных включений в клетках сердца и одновременно происходит увеличение цитогранул гликогена, т.е. работают гликолиполитические качели. Показательно, что на фазе восстановления бури, когда геомагнитное поле медленно возвращается к своему спокойному уровню, наступает синхронизация между суточными колебаниями всех изучаемых показателей функции сердечно сосудистой системы. Это позволяет утверждать, что мобилизация компенсаторноприспособительной реакции сердца на воздействие любого неблагоприятного внешнего фактора (такого как сезонные климатические условия, геомагнитные возмущения) сопровождается синхронизацией суточных колебаний показателей деятельности сердца. Совместно с синхронизацией устанавливается высокоамплитудный циркадианный ритм, который сопутствует выходу из состояния стресса и поиску нового оптимума ( нормы). Геомагнитная активность в 70% случаев образует наиболее тесную связь с показателем напряжения кислорода в венозной крови, что говорит о ее существенном влиянии на потребление кислорода в тканях. Помимо этого, индексы геомагнитной активности оказываются связанными с показателями уровня гемоглобина, показателями кислорода в артериальной крови и артерио- венозной разницей по кислороду. Этот факт свидетельствует, по-видимому, об активном влиянии геомагнитной активности на систему транспорта кислорода. Связь геомагнитной активности с показателями сердечной функции проявляется в наибольшей степени с показателем левого желудочка сердца. Следует подчеркнуть также роль лизосомной активности печени в период роста геомагнитной активности. Это свидетельствует о перестройке характера адаптации организма к внешнему воздействию с использованием лизосомной системы. Наши исследования космонавтов показали, что магнитная буря, как и в лабораторных экспериментах с животными, сопровождалась неспецифической стресс - реакцией, вызывающей нарушение вегетативного баланса регуляции сердечно-сосудистой системы. Причем направление смещения вегетативного баланса, как и при моделировании десинхроноза у животных под воздействием

150 внешних факторов, зависит от исходного состояния организма. У космонавтов, находившихся в условиях невесомости - другого сильного стрессового фактора -эта неспецифическая реакция завесила от длительности полета. В первый месяц полета наблюдалось смещение вегетативного баланса в сторону усиления активности симпатического звена регуляции (под воздействием бури у всех космонавтов происходили возрастание и стабилизация пульса). В результате шестимесячного полета складывается новый уровень вегетативного гомеостаза под действием невесомости, отличающийся смещением вегетативного баланса в сторону симпатического звена регуляции. Воздействие магнитной бури поэтому приводило к дестабилизации этого нового гомеостаза с относительным усилением парасимпатического звена регуляции (урежением пульса, ростом показателей вариабельности сердечного ритма, увеличением числа случаев возникновения аритмии). На фоне "накопленного" за время длительного полета стресса наблюдался качественно другой ответ организма. Помимо неспецифической адаптивной стресс- реакции магнитная буря сопровождалась специфическим изменением регуляции сосудистого тонуса, то есть изменением активности вазомоторного центра. Так, например, в одномесячном полете мощность спектральных составляющих во всех диапазонах длин волн снижалась во время бури, в то время как после шестимесячного полёта во время бури увеличивалось отношение спектральной мощности медленных и дыхательных волн, и происходило снижение периода вазомоторных волн. Таким образом, очевидно, что магнитная буря приводит к хроноструктурным нарушениям функции сердечно-сосудистой системы, которые сопровождаются уменьшением амплитуды суточной изменчивости показателя сократительной функции сердца. У животных это уменьшение достигает 87%, у человеческих индивидуумов, уже находящихся в состоянии напряжения адаптивной системы - космонавтов в условиях орбитального полета, оно составляет 20%. Магнитная буря приводит также к «стиранию циркадианной ритмики со сдвигом ее в сторону инфрадианных периодов. Возникает десинхронизация в суточных колебаниях показателей сердечной функции. Моделирование десинхроноза путем хронической алкоголизации животных приводит к сходным эффектам с эффектами магнитной бури. Введение алкоголя в утреннее время приводит к резкому ослаблению корреляционных связей между

151 показателями сократительной функции сердца и сосудистого тонуса, которые в контрольной группе являются достаточно сильными, достоверными и положительными. Возникают признаки десинхронизации функции миокарда. Исчезает внутрисуточная динамика изменений показателей сократительной функции сердца. На уровне ультраструктуры кардиомиоцитов утреннее введение алкоголя, так же, как и магнитная буря, вызывает их гиперфункционирование с преобладанием необратимых процессов с деградацией и деструкцией митохондрий. Можно говорить о серьезном нарушении энергообеспечения сократительного акта и белково-пластических процессов. Следствием этого является резкое падение сократительной функции сердца. Можно констатировать, что нарушение хроно структуры ритмов является реакцией на любой неспецифический агент, воздействующий на организм (сезонные вариации климата, магнитную бурю, введение алкоголя). Гиперфункция ультраструктур миокарда является неспецифической реакцией на стресс и в норме возникает лишь 1-2 раза в сутки при повышении сократительной функции сердца во время реализации циркадианного ритма. Гиперфункция ультраструктур миокарда, таким образом, представляет собой характерную реакцию на воздействие стресс- факторов различной природы и приводит к выраженному падению функциональной активности сердца, а именно, его сократительной функции. Мобилизация работы сердца после прекращения воздействия стресса осуществляется за счет синхронизации суточных колебаний отдельных его показателей. В заключение хотелось бы отметить, что многолетние экспериментальные исследования на животных биологических ритмов сердца и их изменений под воздействием факторов окружающей среды, а также исследования архива данных, полученных во время полетов космонавтов на космических аппаратах и орбитальной станции во время геомагнитных бурь выявили ряд новых и принципиально важных закономерностей функциональной активности и морфологических особенностей хроно структуры сердца. В частности, представляются особенно интересными и важными результаты исследования эффектов геомагнитной бури, позволившие, как нам кажется, убедительно продемонстрировать, что магнитная буря является стресс-фактором, и

152 что реакция на ее воздействие биологических организмов представляется адаптационной стресс-реакцией. Этот результат имеет, несомненно, фундаментальное значение для биологии, ибо тем самым включает ритмы геомагнитных полей, индуцированные ритмами солнечной активности, в число времядатчиков биологических организмов, сформировавших их эндогенную хроно структуру в процессе эволюции. Этот времядатчик до недавнего времени не обсуждался всерьез в биологии (Ж. Корнеллисен, Ф. Халберг и др. 1998, Chibisov S. 2001). ОГЛАВЛЕНИЕ От авторов Предисловие Введение ГЛАВА 1 ПАТОФИЗИОЛОГИЯ БИОРИТМОВ 1.1. Десинхроноз и адаптация к воздействию внешних факторов 1.2. Увеличение (уменьшение) амплитуды циркадианного ритма под влиянием стресса 1.3. Изменение периода ритма под влиянием стресса 1.4. Десинхроноз, вызванный воздействием различных внешних стрессовых факторов Воздействие биотропных факторов антропогенного происхождения а) эффект алкоголя б) совокупные социальные факторы больших городов Длительное рассоглосование ритма сон-бодрствование Рассоглосование между суточным стереотипом организма и дискретным временем Десинхроноз во время орбитальных космических полетов Десинхроноз, связанный с экстремальными природными условиями Синхронизция биологических ритмов ритмами гелио-геофизических факторов Десинхронозы, связанные с апериодическими изменениями гелиогеофизических факторов Заключительные замечания CHAPTER 2 МАТЕРИАЛ И МЕТОДИКА ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ ДЕСИНХРОНОЗА, ВЫЗВАННОГО ВНЕШНИМИ ВОЗДЕЙСТВИЯМИ 2.1. Экспериментальные материалы и методы исследования животных

Методика ритмологических исследований Методика моделирования десинхроноза Методика электрофизиологических исследований Регистрация артериального давления Изучение сократительной функции сердца Методика определения в крови свободных жирных кислот Трансмиссионная электронная микроскопия Методика определения кислотно-основного состояния крови Статистическая обработка и интерпретация данных Методы кластерного анализа 2.2. Материалы и методы исследования космонавтов Материалы исследования космонавтов Методика исследований ГЛАВА 3 ХАРАКТЕРИСТИКИ ФУНКЦИОНАЛЬНОГО СОСТОЯНИЯ СЕРДЕЧНОСОСУДИСТОЙ СИСТЕМЫ В РАЗЛИЧНЫЕ ФАЗЫ 11-ЛЕТНЕГО ЦИКЛА СОЛНЕЧНОЙ АКТИВНОСТИ ГЛАВА 4 СУТОЧНО-СЕЗОННЫЕ ИЗМЕНЕНИЯ ФУНКЦИОНАЛЬНОГО СОСТОЯНИЯ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТОЙ СИСТЕМЫ ЖИВОТНЫХ 4.1. Общие сведения 4.2. Результаты тестов на нормальность распределения 4.3. Анализ сезонных различий показателей 4.4. Результаты кластерного анализа сезоных изменений структуры связи между показателями Весенний сезон Летний сезон Осенний сезон Зимний сезон 4.5. Анализ суточных выборок данных в осенний сезон, относящихся к высокой геомагнитной активности 4.6. Обсуждение и выводы ГЛАВА 5 СУТОЧНО-СЕЗОННЫЕ ИЗМЕНЕНИЯ УЛЬТРАСТРУКТУРЫ МИОКАРДА НА ПРИМЕРЕ ЭКСПЕРИМЕНТОВ С ЖИВОТНЫМИ 5.1. Весенний сезон 5.2. Летний сезон 5.3. Осенний сезон 5.4. Зимний сезон 5.5. Заключение ГЛАВА 6 ИЗМЕНЕНИЯ МОРФОФУНКЦИОНАЛЬНОГО СОСТОЯНИЯ СЕРДЦА ПРИ МОДЕЛИРОВАННОМ ДЕСИНХРОНОЗЕ

154 ГЛАВА 7 БИОЛОГИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ ГЕОМАГНИТНОГО ВОЗМУЩЕНИЯ У ЖИВОТНЫХ 7.1. Условия проведения исследований 7.2. Результаты исследования функциональных характеристик деятельности сердца кроликов во время геомагнитной бури 7.3. Анализ ультраструктуры кардиомиоцитов подопытных животных во время геомагнитной бури 7.4. Обсуждение и выводы ГЛАВА 8 ВЛИЯНИЕ ГЕОМАГНИТНЫХ ВОЗМУЩЕНИЙ НА ФУНКЦИОНАЛЬНОЕ СОСТОЯНИЕ ЧЕЛОВЕКА В УСЛОВИЯХ КОСМИЧЕСКОГО ПОЛЕТА 8.1. Постановка задачи 8.2. Результаты и обсуждение Начальный этап космического полета (первая серия исследований) Одномесячный космический полет (вторая серия исследований) Шестимесячный полет (третья серия исследований) Сравнение данных одномесячного и шестимесячного полетов и обсуждение результатов Влияние магнитных бурь на вегетативную регуляцию космонавтов в день посадки ГЛАВА 9 СОПОСТАВЛЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЙ ВОЗДЕЙСТВИЯ МАГНИТНЫХ БУРЬ НА ЧЕЛОВЕЧЕСКИЙ ОРГАНИЗМ В ЭКСТРЕМАЛЬНЫХ УСЛОВИЯХ С ЭКПЕРИМЕНТАЛЬНЫМИ ДАННЫМИ ИССЛЕДОВАНИЙ ЖИВОТНЫХ ГЛАВА 10 О НАРУШЕНИЯХ ХРОНОСТРУКТУРЫ КАК О ТИПОВОЙ РЕАКЦИИ НА «ВНЕШНИЙ» СТРЕСС Content From Co-authors Foreword Introduction CHAPTER 1 PATHOLOGY AND PHYSIOLOGY OF BIORHYTMS 1.5. Desynchronization of rhythms and adaptation to the effects of external factors

Increase (decrease) of circadian rhythm amplitude in reply to the external stress factors 1.7. Variation of the rhythm period in stress conditions 1.8. Desynchronization of rhythms related to the effects of various external stress factors Effects of external factors human origin a) effects of alcohol б) common social factors in the large cities Long-term misbalance of sleep-activity rhythm Misbalance between daily stereotype of the human organism and the discrete time Desynchronozes created by the space flights Desynchronozes created by the extreme environmental conditions Synchronization of the biological rhythms by the rhythms of helio-geophysical factors Desynchronozes created by the sharp variations of helio-geophysical factors (geomagnetic storms) Conclusive remarks CHAPTER 2 MATERIALS AND METHODS OF THE EXPERIMANTAL INVESTIGATIONS OF DESYNCHRONOSES CREATED BY THE EXTERNAL FACTORS 2.1. Experimental materials and methods for the investigation of animals Method of rhythmological investigations Modeling of desynchronozes Method of the Electro-Physiological investigations Arterial blood pressure measurements Heart contractile power measurements Method of blood fat acids estimations Transmission electron microscopy Methods of blood acid- base component estimations Statistical calculations and data interpretation Cluster analysis 2.2. Material and methods for the investigations of cosmonauts Materials of cosmonauts investigations Methods of investigations CHAPTER 3 FUNCTIONAL CHARACTERISTICS OF THE CARDIO-VASCULAR SYSTEM DURING VARIOUS STAGE OF 11 - YEARS SOLAR ACTIVITY CYCLE CHAPTER 4 DAILY-SEASONAL VARIATIONS OF THE FUNCTIONAL CARDIO-VASCULAR SYSTEM CHARACTERISTICS IN ANIMALS 4.1. General information 4.2. Tests on the normality of distributions 4.3. Test on the existence of seasonal variations

Cluster analysis results on the seasonal difference in structure of connections between the investigated characteristics Spring season Summer Autumn Winter 4.5. Analysis of the daily variation data related to the autumn characterized by the high geomagnetic activity 4.6. Discussion and conclusion CHAPTER 5 DAILY-SEASONAL VARIATIONS OF ULTRA-STRUCTURE OF THE CARDIOMYOCITES FOR ANIMALS 5.1. Spring season 5.2. Summer 5.3. Autumn 5.4. Winter 5.5. Conclusion CHAPTER 6 VARIATIONS OF THE HEART MORPHOFUNCTIONAL STRUCTURE IN THE MODEL OF DESYNCHRONOZES CHAPTER 7 BIOLOGICAL EFFECTS OF GEOMAGNETIC ACTIVITY IN ANIMALS 7.1. Conditions during experiments 7.2. Functional characteristics of rabbits during magnetic storms 7.3. Ultra-structure of the rabbits cardio- myocites during geomagnetic storms 7.4. Discussion and conclusion CHAPTER 8 EFFECTS OF THE GEOMAGNETIC STORMS ON THE HUMAN FUNCTIONAL CHARACTERISTICS IN PROCESS OF SPACE FLIGHTS 8.1. Conditions of experiments 8.2. Results and discussion First stage of studies One -months flight (second stage of studies) Six-month flight (the third stage of studies) Comparison of the one-month and six-month flights results в Effects of the magnetic storm on the vegetative regulations during landing of cosmonauts (the four stage of studies) CHAPTER 9 COMPARISON OF RESULTS RELATED TO THE GEOMAGNETIC STORM EFFECTS ON THE HUMAN ORGANISM AND THE EXPERIMENTAL STUDIES OF ANIMALS

157 CHAPTER 10 VARIATIONS OF CHRONOSTRUCTURE AS A TYPICAL REACTION ON ANY EXTERNAL STRESS FACTORS Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Абдылдабеков Т.К., Туркменов М.Т. Суточный ритм гемодинамики у постоянных жителей низко- и высокогорья // В кн.: Циркадные ритмы человека и животных - Фрунзе: Илим С Агаджанян Н.А. Биологические ритмы // М.: Медицина с. 3. Агаджанян Н.А. // Циркадные ритмы человека и животных. - Фрунзе: Илим С Агаджанян Н.А., Радыш И.В., Краюшкин С.И. // Хроноструктура репродуктивной функции.- М.- Из-во «Круг» с. 5. Агулова Л.П. Основные принципы адаптации организма к космогеофизическим факторам.//Биофизика, Т.43.- С Агулова Л.П. Биоритмологические закономерности формирования компенсаторно-приспособительных реакций в условиях клинической модели стресса. // автореферат.дисс.докт.биолог.наук.-Томск., 1999, 22 с. 7. Агапов Ю.Я. // Кислотно-щелочной баланс. - М.- Медицина с. 8. Александров В.В. Электрическое поле двигательной активности рыб и его корреляция с геомагнитными ритмами // Пущино. - Международный симпозиум Алиев М.А., Бекболотова А.К. Влияние адаптации к среднегорью на выработку условной реакции и ее сохранение после эмоционально-болевого стресса // Бюлл.экспер.биол. и мед С Алякринский Б.С. Биологические ритмы в условиях космоса // В кн.: Труды вторых чтений, посвященных разработке научного наследия и развитию идей К.Э.Циолковского. Секция «Проблемы космической медицины и биологии». -М С Алякринский Б.С. Основы научной организации труда и отдыха космонавтов // М.: Медицина с.

Алякринский Б.С. Адаптация в аспекте биоритмологии // Проблемы временной организации живых систем (под ред. А.М.Генина). - Москва С Алякринский Б.С. // Биологические ритмы и организация жизни человека в космосе. - М.: Наука с. 14. Алякринский Б.С. Закон циркадианности и проблема десинхроноза // В кн.: «Хронофармакология и хрономедицина», Тез.докл. Всесоюзной конф. - Уфа, Изд-во БГМИ Т.1. - С Алякринский Б.С. Адаптация, гомеостаз, ритм // В кн.: Матер. 3 нем.-сов. Симпозиума «Хронобиология и хрономедицина». - ГДР, Галле С Алякринский Б.С. Закон циркадианности как проблема биоритмологии // 19-е совещание постоянно действующей рабочей группы социалистических стран покосмической биологии и медицине программы «Интеркосмос». -Материалы симпозиума. Гавана, 1986 а, С Алякринский Б.С., Степанова С.И. // По закону ритма. - М.: Наука Арсланова Р.М., Беневоленский В.Н., Птишина Н.Т., Труханова К.А. // Косм.биол С Аршавский И.А. Проблема времени в индивидуальном развитии организма // В кн.: Фактор времени в функциональной деятельности живых систем (Под ред. Моисеевой Н.И.). - Л С Асланян Н.Л. // нарушение электролитного гомеостаза при гипертонической болезни.- Ереван.- Айсшан с. 21. Асланян Н.Л., Бабаян Л.А., Куршиян А.Г., Шухян В.М. О приеме с пищей и выделении с мочой некоторых минеральных веществ у больных гипертонической болезнью и ишемической болезнью сердца // Вопр.питания С Асланян Н.Л., Григорян С.В., Асатрян М.А. и др. Хронотерапия обзиданом хронической ишемической болезни сердца // В кн.: Хронотерапия артериальной гипертонии с. 23. Асланян Н.Л., Крищан Э.М., Асатрян Д.Г., Ерицян Г.Т. // Хронобиология выделительной функции почек. - Ереванский ГМИ, Ереван с. 24. Асланян Н.Л., Чибисов С.М., Халаби Г. // Методические рекомендации к изучению курса «Патологическая физиология», тема «Патофизиология биоритмов». - М., УДН с.

Асланян Н.Л., Шухян В.М., Крищан Э.М. и др. Применение дисперсионного анализа для выявления повторяемости суточных кривых выделения мочи, натрия и калия // Лаб.дело С Бабаян Л.А., Ли А.В., Беспалова В.А., Шастун С.А., Фролов В.А., Асланян Н.Л., Чибисов С.М. Об изменениях параметров ритмов электролитов и микроэлементов у кроликов при стрессе // Тез.докл. Всесоюзн.конф. «Биологическая роль микроэлементов и их применение в сельском хозяйстве и медицине», Самарканд Баевский Р.М. // Математические методы анализа сердечного ритма.- М Баевский Р.М. // Теоретические и прикладные аспекты анализа биосистем.- М Баевский Р.М. // Прогнозирование состояний на грани нормы и патологии. -М.: Медицина с. 30. Р.М.Баевский, ВМ.Петров, Физиологические эффекты геомагнитных бурь, оцененные по архивным данным экипажей транспортного корабля СОЮЗ, Тезисы док-да на КОСПАР, Бирмингам, Англия, август Баевский Р.М., Бреус Т.К., Никулина Г.А., Петров В.М., Черникова А.Г. Влияние изменений магнитного поля Земли на функциональное состояние человека в условиях космического полета // Препринт ИКИ РАН ¬ с. 32. Баевский Р.М., Кирилов О.И., Клецкин С.З. // Математический анализ сердечного ритма при стрессе.-М Бащинский С.Е. Некоторые вопросы журнальной этики.// Кардиология. 1995; 35(6): С Бащинский С.Е. Статистика умеет много гитик. // Международ ный журнал медицинской практики вып. 4, С Бедненко В.С., Ступаков Г.П. // Изменения состояния внутренних органов в длительных космических полетах. - В сб.: Первый Российский конгресс по патофизиологии. - М., октября 1996, РГМУ С Беневоленский В.Н., Воскресенский А.П. // Вест. АН СССР Т.10. -С Большакова О.В., ТроицкаяВ.А. // Докл. АН СССР Т С.343.

БрагинаН.Н., Доброхотова Т.А. // Функциональные асимметрии человека.- М., Медицина Бреус Т.К., Баевский Р.М., Никулина Г.А., Чибисов С.М., Черникова А.Г., Пухлянко М.Е., Ораевский В.Н., Халберг Ф., Корнелиссен Ж., Петров В.М. Воздействие геомагнитной активности на организм человека, находящегося в экстремальных условиях, и сопоставление с данными лабораторных наблюдений // Биофизика Т.43.-Вып.5.- С Бродский В.Я. Околочасовые биологические ритмы. Распространение, природа, значение, связи с циркадианной ритмикой..// В кн. «Хронобиология и хрономедицина» под. ред. Комарова Ф.И., Рапопорта С.И., 2000, С Броен Б., Бальцер Г.У., Гехт К. Циркосептанные ритмы сна в оценке его у невротиков. // В сб.: «Хронобиология и хрономедицина», тез.докл. 4-го симпозиума СССР-ГДР.- Астрахань С Виноградова Л.И. Циркадные ритмы сердечно-сосудистой системы в норме и при нарушении деятельности центральных аппаратов вегетативного регулирования.-М с. 43. Владимирский Б.М. Космофизические циклы европейской истории с позиций экологии // В сб.: Корреляции биологических и физико-химических процессов с солнечной активностью и другими факторами окружающей среды. Тезисы докладов, Пущино С Владимирский Б.М., Кисловский А.Д. // Солнечная активность и биосфера. - М Воложин А.И. // Следует ли выделять новую нозологическую единицу - «болезнь невесомости»? - В сб.: Первый Российский конгресс по патофизиологии.- М., октября РГМУ С Галичий В. А. Биоритмологические аспекты оценки и прогнозирования состояния организма в практике космической медицины. // Дис. докт. мед. наук. Государственный научный центр Российской Федерации-Институт медикобиологических проблем. М.,1996, 604 с. 47. Гехт К., Бальдер Ганс-Ульрих Нарушения ночного сна и усталость днем как следствие неприспособленности к сменной работе. // Институт исследований стресса.- Берлин.- В сб.: Первый Российский конгресс по патофизиологии.- 17¬19 октября РГМУ С.251.

Гехт К., Вахтель Е. Взаимоотношения циркадианных и минутных ритмов у крыс линии вистар после космического полета на биоспутнике «Космос-1129» // Проблемы космической биологии. - М., Наука Т С Гехт К., Вахтель Е., Дремер Ю. и др. Влияние невесомости на минутные ритмы сенсорных и моторных функций у обезьян // Проблемы космической биологии. - М., Наука Т С Гласс Л., МэкиМ. От часов к хаосу // Ритмы жизни. - М Гогин Е.Е. // Гипертоническая болезнь.- М с. 52. Горбунов В.М. Значение 24-часового мониторирования в выявлении и лечении артериальной гипертонии. // Кардиология С Громова Е.А., Земцова Н.А., Зыков М.Б., Семенова Т.П., Векшина Н.Л. Эмоциональный стресс и память // В кн.: Стресс и его патогенетические механизмы. - Кишенев С Губин Г.Д., Дуров А.М., Колпаков В.В. Хронобиологические проблемы профилактическо медицины в организации РТО при экспедиционно- вахтовой форме труда и профессионального отбора // Хронобиология и хрономедицина. - Астрахань С Гурфинкель Ю.И. Влияние геомагнитных возмущений на капиллярный кровоток у больных ИБС. // Диссертация к.м.н Гурфинкель Ю.И., Дюбимов В.В., Ораевский В.Н., Парфенова Л.М., Юрьев А.С. Влияние геомагнитных возмущений на капиллярный кровоток у больных ишемической болезнью сердца // Биофизика.- Т.40.-вып С Деряпа Н.Р., Мошкин М.П., Посный В.С. // Проблемы медицинской биоритмологии. - М., Медицина с. 58. Деряпа Н.Р., Соломатин А.П., Пискотина Е.Н. Геомагнетизм и сердечнососудистая патология // В кн.: Раннее выявление, диагностика, лечение и реабилитация (в санаторно-курортных условиях) больных заболеваниями сердечно-сосудистой системы. - Новосибирск С Дичев Т.Г., Тарасов К.Е. // Проблема адаптации и здоровье человека. - М., Медицина с. 60. Доскин В.А., Лаврентьева Н.А. // Ритмы жизни.-М.-Медицина с. 61. Доскин В.А., Лаврентьев Н.А. // Актуальные проблемы профилактической хрономедицины. - М., ВНИИМИ

Дрогова Г.М., Матыев Э.С., Мамбетсадыков М.Б., Чибисов С.М., Сяткин С.П. Сезонно-суточная динамика изменения проницаемости лизосомных мембран печени кролика и возможные факторы ее регуляции // Изв. АН Киргизской ССР С ДубровА.П. // Симметрия функциональных процессов.- М., Знание Дубров А.П. // Симметрия биоритмов и реактивности. - М., Медицина с. 65. Евцихевич А.В. // Суточные (циркадные) ритмы физиологических процессов при перелетах в широтном направлении. - Автореферат канд. дисс. - Новосибирск с. 66. Ежов С.Н. // Влияние дальних широтных перелетов на функциональное состояние спортсменов. Автореферат канд.дисс. - Владивосток с. 67. Емельяненко В.М. Диагностика доклинической стадии ишемической болезни сердца. // Диссертация д.м.н. - СПб Емельянов И.П. // Структура биологических ритмов человека в процессе адаптации. - Новосибирск.- Наука с. 69. Ершова А.Е., Крылова Г.В., Сидоренко Б.А. Суточное мониторирование АД в оценке антигипертензивного эффекта квинаприла. // Кардиология С Заславская Р.М. // Суточные ритмы у больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями. - М., Медицина с. 71. Заславская Р.М. // Хронодиагностика и хронотерапия заболеваний сердечно сосудистой системы. - М., Медицина с. 72. Заславская Р.М. // Суточные ритмы свертывающей системы крови в норме и патологии и проблемы терапии.- М., «Квартет» с. 73. Заславская Р.М., Варшицкий М.Г., Тейблюм М.М. Хронотерапия больных гипертонической болезнью // Клиническая медицина С Заславская Р.М., Тейблюм М.М., Великоиваненко А.П., Туребаев М.Н. Характеристики циркадианных ритмов здоровых людей, проживающих в Западном Казахстане. // В сб.: Матер. УП Международного симпозиума «Эколого-физиологические проблемы адаптации».- М., РУДН С. 140¬141.

Заславская Р.М., Токбаева К.К., Тейблюм М.М., Жаманкулов К.А. Временная организация гемодинамики у больных гипертонической болезнью Ш стадии. // Тер.архив Заславская Р.М., Токбаева К.К., Тейблюм М.М., Халберг Ф., Корнелиссен Ж. Временная организация гемодинамики у больных гипертонической болезнью в условиях Западного Казахстана. // В сб.: Материалы УШ Международного симпозиума «Эколого-физиологические проблемы адаптации».- М января РУДН С Заславская Р.М., Халберг Ф., Ахметов К.Н. // Хронотерапия артериальной гипертонии.- Москва.-Фонд Сороса с. 78. Р.М.Заславская, С,И. Логвиненко, Эффективность метаболической терапии больных ишемической болезнью сердца пожилого возраста, Из-во Университета дружбы народов, Москва, 2001, 259 с. 79. Зволинский П.В., Ломакин Ю.В. Хронофизиологическое исследование кардиореспираторной системы у студентов при функциональных нагрузках // В кн.: Материалы 1-ой Всерос.научн.конф.»Образ жизни и здоровье студентов». - М С Иванов С.Г. О сравнительной эффективности немедикаментозных и лекарственных методов лечения гипертонической болезни. // Тер.архив С Казначеев В.П., Баевский Р.М., Берсенева А.П. // Донозологическая характеристика в практике массовых обследований населения. - Л., Медицина Калмыкова И.Н. Суточная периодичность деятельности коркового и мозгового слоя надпочечников при гломерулонефрите у детей // Суточные ритмы физиологических процессов организма. - М С Капланский А.С., Дурнова Г.Н. Адаптация к невесомости и стресс. // В сб.: Первый Российский конгресс по патофизиологии.- М., октября РГМУ - С Карпенко А. В. Выделение катехоламинов с мочой и структура сердечного ритма при умственном труде различной напряженности // Автореферат дисс.канд.мед.наук.-Киев с.

Карсанов В.Н., Карсанов З.Н., Татулашвили Д.Р., Сукоян Г.В. Изменение свойств системы контрактильных белков миокарда в динамике развития алкогольного поражения сердца. // Научн. прогр. и тез докл. Всерос.конф. «Прикладные аспекты исслед. скелет., серд. и гладких мышц».- Пущино С Кисловский Л.Д. // Влияние солнечной активности на атмосферу и биосферу Земли. - М., Наука С Климук П.И. // Рядом со звездами. - М., Молодая гвардия с. 88. Кобалава Ж.Д., Котовская Ю.В. Клиническое значение суточного мониторирования артериального давления в диагностике и лечении гипертонической болезни с дислипидемией. - В сб.: Артериальные гипертензии: патогенез, патогенетическая терапия, поражение органов. -Международный симпозиум декабря М., РУДН. 89. Кобалава Ж.Д., Котовская Ю.В., Кладиев А.А., Моисеев В.С. Суточное мониторирование АД в клинической практике. // Клинич.фармакол. и терапия Т С Коваленко Е.А. Патофизиологические проблемы космической медицины. // В сб.: Первый Российский конгресс по патофизиологии.- М., октября М., РГМУ- С Коваленко Е.А., Малкин В.Б., Катков Ю.А. Определение индивидуальной устойчивости к острой гипоксии // Физиология человека в условиях высокогорья. - М., Медицина С Коган Б.М., Коломинова Т.Я., Нечаев В.В. // Патогенез, клиника и лечение алкоголизма. - М С Комаров Ф.И., Бреус Т.К., Рапопорт С.И. и др. // Итоги науки и техники. Медицинская география. - М Т С Комаров Ф.И., Бреус Т.К., Рапопорт С.И., Ораевский В.И., Гурфинкель Ю.И., Халберг Ф., Корнелиссен Ж., Чибисов С.М. Медико-биологические эффекты солнечной активности. // Вестник академии мед.наук., М вып.11.- С Комаров Ф.И., Брюховецкий А.Г., Бувальцев В.И., Герасимов Г.М. Циркадные ритмы АД и состояние гормональной регуляции при гипертонической болезни.

165 // Актуальные вопросы клинич. Биоритмологии. - Изд.Айстан- Ереван С Комаров Ф.И., Загускин С.Л., Рапопорт С.И. Хронобиологическое направление в медицине. // Тер.архив С Комаров Ф.И., Рапопорт С.И., Бреус Т.К. и др. // Сов.медицина С Комаров Ф.И., Рапопорт С.И. // Хронобиология и хрономедицина.-М., «Триада- Х», 2000,488 С. 99. Конрадов А.А., Статистические подходы к анализу многомерных гетерогенных биологических систем, // Радиационная биология.Радиоэкология, вып.6, С. 877¬886, Корнелиссен Ж., Халберг Ф., Бреус Т.К., Ватанабе Е., Сотерн Р., Хаус Э., Клейтман Е., Вендт Х., Бингхам С. О происхождении «биологической недели» на основе данных анализа сердечного ритма в цикле солнечной активности // Биофизика.- Т.43.- Вып С Кочетов Г.А. // Практическое руководство по энзимологии. - М., Высшая школа С Красногорская Н.В. // Электромагнитные поля в биосфере.-М т.1 и Крыжановский Г.Н. Биоритмы и закон структурно-функциональной временной дискретности биологических процессов // Биологические ритмы в механизмах компенсации нарушенных функций. - М С Кузнецов В.И., Малышев И.Ю., Меерсон Ф.З. Роль стресс-лимитирующих систем и феномена адаптационной стабилизации структур в адаптационной защите организма // Материалы УП Всерос.симпозиума «Эколого-физи-ол.проблемы адаптации» С Курлович Н.А. Влияние алкогольной интоксикации на биоритмы функциональной активности макрофагов. // В сб.: Первый Российский конгресс по патофизиологии.- М., РУДН октября С Куц М.Ю., Дымочкин В.Н., Чумаков В.И., Солдатов А.А. Временная организация стрессовой реакции организма. //..В сб.: Первый Российский конгресс по патофизиологии.- М., октября М., РУДН.- С Лабзин Ю.А., Крутцов А.С., Базаревич Л.И., Романенко В.Ю., Шмелев В.В. Солнечная активность и состояние гемокоагуляции при ишемических

166 инсультах. - В сб.: Первый Российский конгресс по патофизиологии.- М., октября М., РГМУ. - С Латенков В.П. Десинхроноз как признак дезадаптации // Матер.УП Всерос.симпозиума «Эколого-физиологич. проблемы адаптации» С Латенков В.П., Губин Г.Д. // Биоритмы и алкоголь. - Новосибирск, Наука , 173 С Леонов В.П. Применение статистики в статьях и диссертациях по медицине и биологии. Часть 2. История биометрии и ее применения в России.// Международный журнал медицинской практики вып. 4, С Леонов В.П. Применение статистики в статьях и диссертациях по медицине и биологии. Часть 3. Проблемы взаимодействия автор-редакция-читатель.// Международный журнал медицинской практики вып. 12, С Леонов В.П., Ижевский П.В. Об использовании прикладной статистики при подготовке диссертационных работ по медицинским и биологическим специальностям. //Бюллетень ВАК РФ, 1997, вып.5, С Леонов В.П., Ижевский П.В. Применение статистики в медицине и биологии: анализ публикаций гг.//Сибирский медицинский журнал, 1997, 3-4, С Леонов В.П., Ижевский П.В. Применение статистики в статьях и диссертациях по медицине и биологии. Часть 1. Описание методов статистического анализа в статьях и диссертациях//Международный журнал медицинской практики, 1998, 4, С Любищев А.А. Об ошибках в применении математики в биологии. Ошибки от недостатка осведомленности.// Журнал общей биологии Т.30. вып.5. - С Любищев А.А. Об ошибках в применении математики в биологии. Ошибки, связанные с избытком энтузиазма.// Журнал общей биологии Т.30. вып.6. -С Мандель И.Д. Кластерный анализ. - М.: Финансы и статистика С.

Маргазин В.А., Кузнецова Н.И., Фафурин В.Н. Влияние спортивных тренировок на биологические ритмы спортсменов и их функциональное состояние в течение спортивного сезона. // В сб.: Первый Российский конгресс по патофизиологии. - М., октября. - М., РГМУ С Матыев Э.С. Сезонный фактор адаптации // В дисс.докт.биол.наук. - М Матюхин В.А., Демин Д.В., Евцихевич А.В. // Биоритмология перемещений человека. - Новосибирск, Наука с Матюхин В.А., Путилов А.А. Физиология перемещений и миграции человека (биоритмологический аспект) // Узловые вопросы современной физиологии. - Томск С Матюхин В.А., Путилов А.А. Влияние естественного светового режима на суточные ритмы человека // Вест. АМН СССР С Матюхин В.А., Путилов А.А., Ежов С.Н. // Рекомендации по прогнозированию и профилактике десинхронозов (хронофизиологические аспекты географических перемещений). - Новосибирск с Меерсон Ф.З. // Адаптация, стресс, профилактика. - М С Межжерин В.А. Биологическое время и его метрика // В кн.: Фактор времени в функциональной деятельности живых систем (Под ред. Н.И.Моисеевой) - Л С Миррахимов М.М. Проблемы адаптации и дезадаптации человека к высотной гипоксии // Специальная и клиническая физиология гипоксических состояний. - Киев Ч.1.- С Миррахимов М.М. Адаптация человека к экстремальной природной среде, ее возможное значение для клиники внутренних болезней // Тер.архив С Миррахимов М.М., Агаджанян Н.А. // Человек и окружающая среда. -Фрунзе С Миррахимов М.М., Агаджанян Н.А. Некоторые формы горных дезадаптаций // Военно-мед. Журнал С Михеев П.О. К вопросу об обработке экспериментальных данных методом косинор-анализа. // В сб.: Современные аспекты биоритмологии. - М., РУДН С

Моисеева Н.И., Любицкий Р.Е. Воздействие гелиогеофизических факторов на организм человека. - Л., Наука с Моисеева Н.И., Никитина Л.И., Симонов М.Ю., Сысуев В.М. Пути воздействия на десинхроноз, возникающий у спортсменов при переездах // Теор. и практ.физ.культ С Моисеева Н.И., Симонов М.Ю., Тонкова Н.В., Шапошникова В.И. Саморегуляция ритма сна в условиях внезапного изменения временной среды // Человек и среда.- Л С МоисееваН.И., Сысуев В.М. // Временная среда и биологические ритмы. -Л., Наука с Моисеева Т.Ю. Анализ деятельности живых систем с позиций информационно-термодинамического процесса.// Автор.дисс.докт.мед.наук.-М , 28 с Моисеева Т.Ю. Морфологический анализ как метод объективизации энергоинформационного обеспечения клеток сердца.// Вестник Российского унивеситета дружбы народов.-3, 2000 а, с Мухин Н.А., Лопаткина Т.Н., Танащук Е.А. Алкогольная болезнь печени: новые аспекты проблемы. // В реф.сб.: Алкогольная болезнь. - Медицина, М., С. 1-Ш Наватикян А.О., Кржановская В.В. // Возрастная работоспособность лиц умственного труда.-Киев стр Ораевский В.Н., Бреус Т.К., Рапопорт С.И., Петров В.М., Баевский Р.М., Гурфинкель Ю.И., Рогоза А.Т. Влияние геомагнитной активности на функциональное состояние организма // Труды IV Пущинского симпозиума. -Биофизика. -Т.43.- вып ¬ 140. Отева Н.Б., Иржак Л.И. Изменение показателей крови человека под влиянием этанола. // В сб.: Материалы УП Международного симпозиума «Экологические проблемы адаптации». - М., января М., РУДН С Парин В.В. // Избранные труды.- М., Наука Т С Парин В.В., Баевский Р.М., Волков Ю.Н., Газенко О.Г. // Космическая кардиология. - Медицина с.

Паткаи П. Выделение катехоламинов и деятельность // В кн.: Эмоциональный стресс (Под ред. Леви Л.Л.).- Медицина С Пауков В.С., Казанская Т.А., Фролов В.А. Методика количественного анализа некоторых компонентов электронограмм миокарда // Бюлл.экспер.биол. и мед С Пауков В.С., Проценко В.Д., Завитаева И.Б. Роль межмитохондриальных контактов кардиомиоцитов в компенсации энергетического дефицита при патологии сердца. // В сб.: Первый Российский конгресс по патофизиологии октября М., РГМУ С Пауков В.С., Фролов В.А. // Элементы теории патологии сердца.-М Пейдт Т.Л. // Биологические ритмы (Под ред. Ю.Атофда).-М.,Мир Т.1.- С Петров Н.С., Беляева В.Е., Новицкий В.А. // Журнал невропатологии и психиатрии Т С ПиккардиД.Т. Солнечная активность и химические тесты // В кн.: Влияние солнечной активности на атмосферу и биосферу Земли.-М С Пикус В.Г., Коротич А.Ф., Батраков В.Н. Устройство для исследования параметров внимания человека в состоянии психоэмоционального стресса // В кн.: Стресс и его патогенетические механизмы.-Кишинев С Прессман А.С. // Электромагнитные поля и живая природа.-М Путилов А.А. Модель ресинхронизации физиологических функций после резкого сдвига фазы датчика времени // Общие проблемы экологич. Физиологии. Тезисы докл. У1 Всесоюзн.конф. по экологии человека.- Сыктывкар Т.1.- С Путилов А.А. // Системообразующая функция синхронизации в живой природе.- Новосибирск., Наука с Пухлянко М.Е. Планирование и проведение статистического анализа в медико- биологических экспериментах. // Дис.канд. мат.наук.- М., РУДН Рапопорт С.И., Большакова Т.Д., Ораевский В.Н., Бреус Т.К. Магнитная буря как стресс // Биофизика.- Т.43.- вып С

Рунихина Н.К., Рогоза А.Н., Втерт О.А., Арабидзе Г.Г. Суточный профиль АД и структурно-функциональные изменения ССС. // Тер.архив С Руттенбург С.О., Слоним А.Д. // Циркадный ритм физиологических процессов и трудовая деятельность человека.-Фрунзе с Савастенко А.Е. Хронофизиологические проблемы адаптации к токсическому действию этанола // Сборник матер. УП Всерос.симпозиума «Эколого- физиол.проблемы адаптации» С Савастенко А.Е., Чибисов С.М., Воздействие экологически неблагоприятных факторов на функциональную активность сердца.// Тез.докл.научн.чтений Межд. акад. экологии С-Петербург.-1998, С Савастенко А.Е.,Чибисов С.М.,ОвчинниковаЛ.К., Соловьев А.Г.,Воздействие экологически неблагоприятных факторов на функциональную активность сердца и картину красной крови при алкогольной интоксикации., Вестник Российского Университета дружбы народов.-М,2,2000.С Саркисов Д.С. Структурные проблемы адаптации // Хронобиология и хрономедицина (Под ред. Ф.И.Комарова).- М.,Медицина С Саркисов Д.С., Пальцын А.А., Втюрин Б.В. // Приспособительная перестройка биоритмов.-М., Медицина с Селье Г. // Стресс без дистресса.-М.,Прогресс с Серебрянский Ю.С., Яковлев В.А. Биоритмологический подход к оценке эффективности гипотензивной терапии у больных гипертонической болезнью // В кн.: Проблемы хронобиологии и хрономедицины.-Уфа Т.2.- С. 156¬ Сидякин В.Г., Темурьянц Н.А., Макеев В.Б., Владимирский Б.М. // Космическая экология. -Киев Сисакян А.С. Структурно-функциональные изменения миокарда при экспериментальной алкогольной кардиомиопатии. // Тез.докл. Ш конгресса Междунор. Ассоциации морфологов. - Тверь Т С Степанова С.И. // Актуальные проблемы космической биологии.-М., Наука с.

Степанова С.И. О зоне блуждания акрофаз // В кн.: Проблемы временной организации живых систем.-М., Наукаю С Степанова С.И. Стресс и биологические ритмы // Космич.биология С Степанова С.И. // Биоритмологические аспекты проблемы адаптации.-М., Наука с Степанова С.И., Галичий В.А. Космическая биоритмология.// В кн. «Хронобиология и хрономедицина» под. ред. Комарова Ф.И., Рапопорта С.И., 2000, С Судаков К.В. Системный анализ индивидуальных сосудистых реакций животных в условиях экспериментального стресса // Вест. АМН СССР С Сяткин С.П. Модифицированный метод определения белка в пробах с повышенным содержанием липо- и гликопротеидов // Вопр.мед.химии С Сяткин С.П., Фролов В.А. Модифицированный высокочувствительный спектрофотометрический метод определения активности кислой фосфатазы из печени животных // Вопр.мед.химии С Темурьянц Н.А., Владимирский Б.М., Тишкин О.Г. // Сверхнизкочастотные электромагнитные сигналы в биологическом мире.-Киев Темурьянц Н.А., Шехоткин А.В., Насулевич В.А., Камынина И.Б., Петючий Г.И. // Труды IV Международного Пущинского Симпозиума С Успенский А.Е. // Итоги науки и техники. Токсикология. -М Т.13.-С Фатеева Н.М. Временная организация системы гемостаза в условиях крайнего Севера при вахтово-экспедиционной форме производственной деятельности // В кн.: Матер.1-ой Всерос.научн.конф. «Образ жизни и здоровье студентов».- М С Фатеева Н.М., Колесник Ю.Ю., Колпаков В.В. Особенности перестройки биоритмов системы гемостаза человека при трансширотных производственных перемещениях. // В сб.: Материалы УШ Международного симпозиума «Эколого-физиологические проблемы адаптации».- М., января М., РУДН С

Федоров Б.М. // Стресс и система кровообращения.-М с Федоров Б.М., Носков В.Б. Стрессы человека на Земле и в космосе. // В сб.: Первый Российский конгресс по патофизиологии. - М., октября М., РГМУ С Фогельсон Л.И. // Болезни сердца и сосудов.-М Франкенхойзер М. Некоторые аспекты исследований в физиологической психологии // В кн.: Эмоциональный стресс (Под ред. Леви Л.Л.).-Медицина С Фролов В. А. О возможной роли лизосом в процессе репродукции митохондрий миокарда // Арх.патологии С Фролов В.А., Билибин Д.П., Шевелев О.А. Пресинаптическое торможение - внутриорганный механизм регуляции сердечной афферентации // ДАН СССР Т С Фролов В.А., Ефимова Л.В., Казанская Т.А., Козыренко В.Н. Годичные ритмы сократительной функции сердца и некоторых показателей его метаболизма // ДАН СССР Т С Фролов В.А., Казанская Т.А. Основы общей патологии сердца // Труды 1 ММИ им.Сеченова С Фролов В.А., Казанская Т.А Механизмы развития гипертрофии и недостаточности сердца в эксперименте // Кардиология С Фролов В.А., Казанская Т.А., Дроздова Г.А., Билибин Д.П. // Типовые реакции поврежденного сердца. - М., РАН с Фролов В.А., Лоскутова Г.В., Галуза Э.Д. Социальные, методологические и психологические проблемы компьютеризации в медицине // В кн.: Философские и социальные проблемы медико-биологических наук.-М., РУДН С Фролов В.А., Пухлянко В.П. // Морфология митохондрий кардиомиоцита в норме и патологии.-М., Изд-во УДН с Фролов В.А., Пухлянко В.П., Казанская Т.А., Чибисов С.М., Сяткин С.П. Влияние геомагнитной бури на состояние митохондрий миокарда и их роль в энергетическом обеспечении сократительной функции сердца // Бюлл.эксперимент. биологии и медицины С

Фролов В.А., Чибисов С.М., Казанская Т.А. Особенности адаптивных реакций сердечно-сосудистой системы в зависимости от циркадианных и цирканных ритмов // В кн.: Адаптация человека в различных климатогеографических и производственных условиях. Тез.докл. Ш Всесоюзн.конф.- Т.1.- Ашхабад С Фролов В.А., Чибисов С.М., Казанская Т.А. О возможном механизме наступления внезапной сердечной смерти во время геомагнитной бури // Патологическая физиология С Фролов В.А., Чибисов С.М., Рапопорт С.И., Артемьева О.А. // Хронобиология и хронокардиология.- М., Изд-во УДН Холодов Ю.А. // Реакции нервной системы на электромагнитные поля.-М Хорстхемке В., Лефевр Р. // Индуцированные шумом переходы.- Мир с Чибисов С. М. Влияние суточных колебаний деятельности сердечно сосудистой системы на течение острой очаговой ишемии миокарда // Сб.научн.трудов «Сердечно-сосудистая система в клинике и в экспер.» - М С Чибисов С.М. Влияние большой рекуррентной магнитной бури 22 сентября 1984 года на функциональное состояние сердца здоровых животных М., 1987, Бюллетень "Солнечные данные", 6, С Чибисов С.М. Экологические эффекты магнитных флюктуаций // В сб.: Мат. УП Всесоюзн. Симп.»Эколого-физиоло-гич.проблемы адаптации» С Чибисов С.М. Интегральные взаимоотношения разнопериодических биоритмов сердца в норме и при их десинхронизации // дисс.докт.мед.наук., М- 1993, 79 С Чибисов С.М. Ультраструктурные изменения кардиомиоцитов в течение суток зимнего сезона.// Материалы 1 Всероссийской конф. «Развитие научн. исслед. на мед факультетах университетов России.» М, 2001, С Чибисов С.М., Основные аспекты хронофармакологии и хронотерапии.// Новая аптека, М, 2001, 3, С

Чибисов С.М., Бреус Т.К., Левитин А.Е., Дрогова Г.М.Биологические эффекты планетарной магнитной бури // Биофизика. РАН Т.40.-вып.5.-С Чибисов С.М., Бреус Т.К., Шебзухов К.В., Кряжева Н.Ю., Десинхроноз функции сердечно-сосудистой системы у человека и животных во время магнитной бури.// Материалы Ш Всероссийского межд. Симпозиума «Физиологические механизмы природных адаптаций» Иваново, 27 июня - 1 июля 1999 г., С Чибисов С.М., Бреус Т.К., Шебзухов К.В., Адаптация и стресс в различные фазы магнитной бури.// Материалы Международного симпозиума «Космическая экология и ноосфера», Крым, Партенит, 4-9 октября г., С Чибисов С.М., Бреус Т.К.,Шебзухов К.В., Анализ реакций сердечно сосудистой системы космонавтов на воздействие магнитной бури в сравнении с данными лабораторных исследований., Материалы Х Межд. Симпозиума «Эколого- физиологические проблеиы адаптации» М, 2001, С Чибисов С.М., Илларионова Т.С., Столярова О.В., Принципы хронофармакологии заболеваний сердечно-сосудистой системы.// Новая аптека, М, 2001, 5, С Чибисов С.М., Матыев Э.С., Дрогова Г.М.Изменчивость амплитуды биологического ритма // Здравоохранение Киргизии.- Бишкек С Чибисов С.М., Овчинникова Л.К., Бреус Т.К.,// Биологические ритмы сердца и «внешний стресс »..-М,1998, 250 с Чибисов С.М.,Овчинникова Л.К.,Бабаян Л.А., Хроноструктура циркадианных ритмов электролитов и микроэлементов при сердечо-сосудистой патологии в клинике и эксперименте.// Вестник Российского Университета дружбы народов.М.-2, 2000.С Чибисов С.М., Ушкалова Е.А., Овчинникова Л.К., Дрогова Г.М., Бабаян Л.А., Котлукова Т.В. Десинхронизация ритмов водно-электролитного обмена при моделированном стрессе. // Медицинский журнал России С

Чибисов С.М., Шебзухов К.В., Шастун С.А., Кластерный анализ хроно структуры сезонных ритмов показателей сердечно-сосудистой системы. // Вестник РУДН, М, 2001, 1, С Чибисов С.М., Шевелев О.А., Циварева Е.В. Суточные колебания некоторых показателей состояния сердечно-сосудистой системы и электрических характеристик кожи у юных спортсменок, занимающихся академической греблей. // Физиология человека.-Т Чижевский А. Л. // Земное эхо солнечных бурь.- М., Изд-во «Мысль» с Чижевский А. Л.// Космический пульс жизни: Земля в объятиях Солнца. Гелиотараксия.-М., Изд-во «Мысль» с Шебзухов К.В., Чибисов С.М., Выбор метода кластерного анализа для медико- биологических исследований.// Материалы Х Межд. Симпозиума «Эколого- физиологические проблеиы адаптации» М, 2001, С Шебзухов К.В., Кряжева Н.Ю.,С.М. Чибисов С. М., Влияние магнитной бури на микроциркуляцию в кардиомиоцитах.// 2 Межд. конф. « Микроциркуляция и гемореалогия »Ярославль-Москва,1999.-С Шебзухов К.В.,Чибисов С.М., Использование методов кластерного анализа в медицинской статистике.// Материалы Всероссийской конференции с межд. участ. « Патолологическая физиология и современная медицина ».М С Щукин А.И. Биоритмологические аспекты проблемы двухсменного труда. // В кн.: Проблемы космической биологии.- М., Наука С Щукин А.И. Процессы самоорганизации сердечно-сосудистой системы при действии факторов внешней среды. // В сб.: Материалы УШ Междунар. Симпозиума «Эколого-физиологические проблемы адаптации» января 1998 а.- М., РУДН.- С Щукин А.И. Биоритмологический поиск «мягких» вариантов графика 2- сменного труда. // В сб.: Матер. УШ Междунар. Симпозиума «Экологофизиологические проблемы адаптации» января 1998 б.- М., РУДН.- С. 144.

Щукин А.И. Хронофизиологические аспекты сменного труда.// В кн. «Хронобиология и хрономедицина» под. ред. Комарова Ф.И., Рапопорта С.И., 2000, С Эплер М.А., Кингисеп П.О. О корреляции между амплитудой зубца Т ЭКГ и длительностью сердечного цикла // Статистическая электрокардиография. - Вильнюс часть 2.- стр Яковлев В.А. Суточный ритм гемодинамики у больных гипертонической болезнью. // Военно-мед.журнал С Яковлева С.А. // Регуляторные эффекты и обмен моноаминов и циклонуклеотидов.-Красноярск С Ярославцев В.Л. Нарушение суточного ритма физиологических функций при переезде в отдаленные места // Физиологические механизмы адаптации человека к природным факторам среды. -Новосибирск С Acosta D., Wenzel D.G. Injury produce by free fatty acids to lisisomes and mitachondria in cultured heart muscle and endothelial cells // Atherosclerosic V P Alpatov A.M., Rietveld W.J., Oryntaeva L.B. Impact of Microgravity and Hypergravity on Free-running Circulian Rhythm of the Desert Beetle Trigonoscelis gigas Reitt // J.Biol. Rhythm. Research V P Arkwight P.D., Beilin L.J., Vandongen R. // Circulation V P Aschoff J. Desynchronization and resynchronization of human circadian rhythmes // Aerospase Medicine P Aschoff J. On the fging of circadian systems // In:Evolution of circadian clock Sapporo, 1994,pp Aschoff J., Hoffman K., PohlH., Wever R Re-entraiment of circadian rhythms after phase-shifts of the Zeitgeber // Chronobiologia V P Aschoff J. Circadian systems // Pflugers Arch V.403.-Suppl.- P Aschoff J., Hoffman K., PohlH., Wever R Re-entraiment of circadian rhythms after phase-shifts of the zeitgeber // Chronobiologia V P Aslanian N.L., Assatrian D.G., Bagdassarian R.A. et al. Circadian rhythms of electrolyte excretion in hypertensive patients and healthy subjects // Chronobiolo-gia V P

Asmar R., Brunei P., Pannier B. et al. Arterial desensibility and ambulatory BP monitoring in essential hypertension. // Am.J.Cardiol P De Beer Sir G. Adaptation // In.: Readings in genetics and evolution.- L. Oxford University Press P. 8/1-8/ Breus T.K., Cornelissen G., Bingham C. // Workshop on Computer Methods on Chronobiology and Chronomedicine.- Eds. F.Halberg, H.Watanabe.- Tokyo P Breus T.K., Cornelissen G., Bingham C., Hilman D.C., HalbergE., Guillaume F., Wang Z.R., Han H. W., Shao D.L., Wu J. Y., Komarov F.I., Rapoport S.I., Levitin A.E., Grigiriev A.E., Safin S.R., Syutkina E.V., Grigiriev A.I., Halberg F. Cardiovascular and other chronoepidemiology via ambulance calls versus geomagnetic and sunspot variability. // In.: Proc.Workshop on Computer Methods on Chronobiology and Chronomedicine.- Tokyo.- Sept eds. F.Halberg and H.Watanabe.-Medical Review Tokyo P Breus T.K., Halberg F., Cornelissen G., Levitin A. Temporal association of life with the solar and geomagnetic activity // Ann.Geophys.- V P Breus T.K., Levitin A.E., Ivanova S.V., Oraevskii V.N., Golyshev S.A. Effect of southward interplanetary magnetic field bursts on human being status // COSPAR Colloquia series.- V STEP Symposium.- ed. by D.Baker, V.Papitashvili and M.Teague.- Pergamon Press P Baevskiy P.M., Petrov V.M., Chernikova A.G. Regulation of autonomic nervous system in space and magnetic storms // Adv. Space Res V.22.- P Brown F.A. The biological clock phenomenon: exogenous timing hypothesis // J. interdiscip. Cycle Res V P Bryden M.P. Laterality. // Functional asymmetry in the intact brain. - New York - London.- Acad.Press Campuzano A., Sanchez-Vazguez J.F., Vilaplana J., Madrid J.A., Cambras T., Diez- Noguera A. Effect of period Length of Light/Dark Cycles on the Growth Rate of Young Wistar Rats // J. Biol. Rhythm. Research V P Carandente F., Ahlgren A., Halberg F. Mesor-hypertension: hints by chronobiol-ogists // Chronobiologia V P Chakraborty S. Exogenous Melatonin May Act as a Reproductive Phase Dependent Modulator of the Relationship of Morphology between Pineal and Adrenal Cortex

178 in Male Blossomheaded Parakeet and Indian Weaver Bird // Biological Rhythm Research V P Chibisov S.M., Matyev E.S. Variability of amplitude of biological rhythm // Zdravookchranenie Kirgizii V.2.- P Ciaroni S., Bloch A. Ambulatory blood pressure recording: clinical significance and prognostic valure. // Europ.Heart J Abstr.Suppl.- P. 153 (936) Claus-Welker J., Carter R.E., Lipscomb H.S., Vallbona C. Daily rhythm cord electrolites and aldosterone excretion in man with certical spinal cord secretion // J. Clin. Endocr V P Cooke K.M., Frost G.W., Stokes G.S. // Clin. And Exp. Pharmacol. And Physiol V P Corda L., Boni E., Zaninelli A. Et al. 24-hour ABPM profile and ageing in males and females with uncomplicated essential hypertension. // Europ.Heart J Abstr.Suppl.- P.531 (2921) Cornelissen G., Halberg F. et al. From various Kinds of heart rate variability to chronocardiology // Am.J.Cardiol V.66.- P Elliott A.I., Mills I.N., Minors D.S., Waterhouse I.M. The effect or real and simulated time. Zone shofts upon the circadian rhythms of body temperature, plasma 11- hydroxycorticosteroids and renal excretion in human subjects // J.Physiol V P Fabbro G.D. I voli di «lungo raggio» ed i ritmi circadiani // Minerva Med V P Fanjul-Moles M.L., Miranda-Anaga M., Priete J. Circadian Locomotor Activity Rhythm during Ontogeny in Crayfish.// J.Biol. et Med. Rhythm research V Frolov V.A., Chibisov S.M., Matien E.S. Comparative evaluation on the influence of verapamil injected at two different times of the day on the function of the cardiovascular system and the ultrastructure of heart ventricles // RPFU Halberg F. Organisms as circadian systems; temporal analysis of their physiologic and pathologic responses, including injury and death // In: Symp.med.aspects stress milit.climate.- Wash. (D.C.), Wash.(D.C.), P HalbergF. Chronobiology // Ann.Rev.Physiol V.31.- P

Halberg F. Toward a primary prevention of civilization diseases by the individualized chronobiologic assess/ment of neonatal risk // Chronobiologia V.13.-P HalbergF., Breus T.K., Cornelissen G. Et al. Chronobiology in Space.- Minnesota University Medtronic Seminar.- Series 1.- Desember.- Minnesota Halberg F., Cornelissen G., Cardandente A., Bakken E., YoungE. Chronobiologic perspective of internative health care reform for the future of children.- Chronobiology Laboratories of Minnesota, Minneapolis, Minnesota.- Chronobiologia P Halberg F, Drayer JI, Cornelissen G, Weber MA. Cardiovascular reference data base for recognizing circadian mesor- and amplitude-hypertension in apparently healthy men. Chronobiologia. 1984;11: Halberg I., Halberg F., Cornelissen G., Wu I., Zhou S., Sanchez de la Pena S., Mandel I. Cardiovascular rhytms, their adjustment to schedule change and chift work. // Proc. 2 nd Ann. IEEE on Computer Society Press, Washington P Halberg F., Scheving L.E., Lucas E. et al. Chronobiology of human blood pressure in the light of static (room-restricted) automatic monitoring // Chronobiologia V P Hanty G.T., Adams T. Phase shifts of the human circadian system and performance deficit during the periods of transition: 1. East-West Flight. П. West-East Flight. Ш. North-South Flight. // Aerospace med V P (1); 10.- P (П); 12.- P (Ш) Hata Y, Ichimaru Y, Kodama Y, et al. Relationship between circadian rhythm of blood pressure and left ventricular function in hypertensive patients. Prog Clin Biol Res. 1990;341A: Hecht K., Alpatov F.M., Gasenko O.G. et al. Kosmische biologie und Medizin // Veroffentlichung der Humdoldt.- Universitat zu Berlin.- Redaktion fur nissen schaft- liche Publikatiob\nen S Hecht K., Ljowschina I.P., Schlegel T.H. et al. Zur tagesperiodschen Dynamik von Periodizitaten bedingt-reflektorischer Processe im Minutenbereich // Acta biol. Et med.germ Bd S

Hecht K., Schlegel T.H., Peschel M. Et al. Bezieungen Zwischen Organismus-Umwelt- KommunikationsprozeB und Feequenz-variabilitat von periodschen verlau-fen bedingt-reflektorischer Processe mit Wellenlangen im Minutenbereich // Mata acta Leopold Bd S Hildenbrandt G., Stratmann J. Circadian system response to night work in relation to the individual circadian phase position.- Intern.Arch.Jccup. and Environ. Health V P Horne I.A., Ostberg O. Individual difference in human circadian rhythms. // Bi- ol.Psychol vol P Ilmarinen J., Ilmarinen R., Korhonen O., Nurminen M. Circadian variation of physiological function and their relation to oral temperature. In night and Shift Work. // Biol. And Social Aspects Proc.5 th KanabrockiE.L., SchevingL.T., HalbergF. et al. Circadian variations in presumably healthy men under conditions of peacetime army reserve unit training // Space Life Sci V P Khetarpal V.K., Volicer L. // Drug and alcohol depend V P Kippert F. Ultradian and circadian clock - two sides of one coin. // J.Interdis-ciplin Cycle Res V.23.- P KirshuingI., Johnes D., Mc Fadden B. // Biogenic magnetitis and magnetorecep-tion.- Moskow V.2.- P Kleitman N., Kleitman E. Effect of non-twenty-four-hour routiness of living on oral temperature and heart-rate // J.Appl.Phys V P Klein K.E., Bruner H., Gunter E. Et al. Psychological and physiological changes caused by desynchronization following transzonal airtravel // Aspects of human ef- feciency: diurnal rhythm and loss of sleep. - London P Kwarecki K., Debiec E., Koter Z. Rhythms of electrolytes and hydroxyproline excretion in urine of rats after three weeks of weightlessness: (Biosatellite Cosmos- 1129) // Ibid V. 23.-Suppl.6.- P Lavernhe I. Rytme de vie et changements rapides de fuseau horaires au cours des voyages aeriens // Press.med V P

Lewis P.R., Lobban M.C. Persistence of a twenty-four hour pattern of diuresis in human subjects living on a twenty two hour day // J.Physiol V P Lin L.I., TsengI.Z., ChiangF.T. et al. Altered circadian rhythm of blood pressure in patients with cerebral stroke. // Am.J.Noninvas.Cardiol P Littleton I.M. // Addict. And Brain Damage.-London.-Baltomore P Ludwig C. Arch.Anat.Physiol.Wis.Mol P Mansoor GA, White WB. Ambulatory blood pressure and cardiovascular risk stratification. J Vasc Med Biol. 1994;5: Matyev E.S., Frolov V.A., Chibisov S.M., Mogylevsky V.Seasonal differences in quantitative indices of myocardial ultrastructure in rabbits. // J.Chronobiology and Chronomedicine.- Marburg P Mayersbach Y. Circadian rhythmicity: An essential factor for morphologic and functional analysis // In: Proc. 10 th Intern.Congr.Anatomists and 8 th annumeet Jap.Assoc.Anatomists.-Tokyo Tokyo,1975a- P Monk T.H., Folcard S. Adjusting to the charges to and from Daylight Saving Time // Nature V P Moore-Ede M.C., Kass D.A., Hard J.A. Transient circadian internal desynchronization after light-dark phase shift in monkeys // Amer.J.Physiol V P Muller JE, Stone PH, Turi ZG, et al. Circadian variation in the frequency of onset of acute myocardial infarction. N Engl J Med. 1985;313: Muller JE, Tofler GH, Stone PH. Circadian variation and triggers of onset of acute cardiovascular disease. Circulation. 1989;79: Mulvany M. Structure and function of small arteries in hypertension. // J.Hypertens P / 295. Natali G., Acittelli P., Cicogna S. Et al. Electrolyte urinary excretion in hypertensive conditions // Chronobiologia V P Noma A., Okabe H., Kita M. A new colorimetric micro-determination of free fatty acids in serum // Clin Chim.Acta V.43.- P Odero N.J. // Rev.Geophys V.24.- P,

Oraevskii V.N., Golishev S.A., Levitin A.E., Breus T.K., IvanovaS.V., Komarov F.I., Rapoport S.I., Parameters of electromagnetic weather in terrestrial space determining the degree of its biotropy, BIOPHYSIKA, trans. from Russian, v.40, N 4b, p , Otsuka K., Yamanaka G.,Breus T., Chibisov S.M. Baevsky R., Siegelova.J., Fiser B.,Halberg F., Altered chronome of heart rate variability during span of magnetic activity., Scripta medica ( BRNO )-73 ( 2 ) : , Otsuka K., Cornelissen G., Breus T., Chibisov S.M. Baevsky R., Halberg F., Altered chronome of heart rate variability during span of hign magnetic activity., Abstract 10, Neinvazivi metody v kardiovaskularnim, 6 th,International Fair of medical technology and pharmacy MEFA Congress, Brno, Czech Republic, novamber 3-4, 1998, p Perloff D., Lokolow M., Cowan R. The prognostic value of ambulatory blood pressure monitoring in treated hypertensive patients. // J.A.M.A P Pickering Th.G., DevereuxR.B. Ambulatory monitoring of blood pressure as a predictor of cardiovascular risk. // Am.Heart J P PrasadN., McDonnell S., Peebles et al. Ambulatory blood pressure monitoring for 24 or 48 hours? // Europ.Heart J Abstr.Suppl.- P. 153 (939) RappoldI., ErkertH.G. Re-entrainment, Phase-response and Range of Entrainment of Circadian Rhythms in owl Monkeys of Different Age // J.Biological Rhythm Re- search V P Reinberg A.B. Clinical chronopharmacology an experimental basis for chronother- apy // Biol. Rhythms and med. Cellulase.-London V.4.- P Ridker PM, Manson JE, Buring JE, et al. Circadian variation of acute myocardial infarction and the effect of low-dose aspirin in a randomized trial of physicians. Circulation. 1990;82: Royston P. An extension of Shapiro and Wilks W test for normality to large samples. // Applied Statistics 1982, (31), Shapiro S., WilkM. A comparative study of various tests of normality. // Journal of the american statistical association 1968, (63):

Sasaki T. Effect of rapid transposition around the earth on diurnal variation in body temperature // Proc.Soc.Exp.Biol. and Med V P SayersB. Analisis of rate variability // Ergonomics V P Semm P., Schneider T., Vollaren L. // Nature V P Siegel P.V., Gerathewohl S.J., Mohler S.R. Time-zone effects // Science V P Sinz R., Isenberg G. Mitenrhythmisefe Spon tan depolarisationen des Ruhe- Membranpotentials von skelettmuskelfaserm // Acta biol. Et med. Germ Bd S Smolensky M.N. Chronotherapeutics: practical applications arising from chrono- pathology of disease processes and drug chronobioavailability and chronotoxicity // Chronopharmacology and Chronotherapy.-Florida P Smolensky MH. Chronobiology and chronotherapeutics: Applications to cardiovascular medicine. Am J Hypertens. 1996;9:11S-21S Smolensky M.N., Scott P.H., Kramer W., Harrist R. Clinical relevance of circadian patterns of theophylline desposition in children // Chronobiologia V P Smolensky MH, DAlonzo GE. Medical chronobiology: concepts and applications. Am Rev Respir Dis. 1993;147: S2-S Smolensky M, Tatar S, Bergman S, et al. Circadian rhythmic aspects of human cardiovascular function: a review by chronobiologic statistical methods. Chronobiolo-gia. 1976;3: Strestik J., CharvatovaI. Long-term variations in solar and Geomagnetic Activities // Chronobiol. And Chronomedicine P Van De Borne P, Abramowicz M, Degre S, et al. Effects of chronic congestive heart failure on 24-hour blood pressure and heart rate patterns: a hemodynamic approach. Am Heart J. 1992;123: Vilaplana J., Cambras T., Diez-Noguera A. Effect of Short Light-Dark Cycles on the Motor Activity Rhythm of Pinealectomized Rats //J.Biol.Rhythm Research V P Villoresi G., Breus T.K., Iucci N., Dorman N., Rapoport S.I. The influence of geophysical and social effects on the incidences of clinically important pathologies // Physica Medica V.10.- P

Wegmann H.M., Bruner H., Jovy D. Et al. Effects of transmeridian flights on the diurnal excretion of 17-hydroxycorticosteroids // Aerospace med V P Wegmann H.M., Klein K.E., Conrad B., Esser P.A. A model for prediction of resynchronization after time-zone flights // Aviat.Space environm.Med V P Wertheimer L., Hassen A., Delman A., Vasse A. Cardiovascular circadian rhythm in men // In.: Chronobiology. - Stuttgart-Tikyo P Wever R.A. // The circadian system of man: Results of experiments under temporal isolation.- New-York, Springer p White WB, Schulman P, McCabe EJ, et al. Average daily blood pressure, not office blood pressure, determines cardiac function in patients with hypertension. JAMA. 1989;261: Wilcox J.M., Ness N.F. Solar Wind Sector Structure // J.Geophys.Res V.70.- P Zachariah P, Cornellissen G, Halberg F. Ambulatory cardiovascular monitoring of healthy adults in Rochester Minnesota: chronobiologic assessment. Prog Clin Biol Res. 1990;341A: Zolger F., Dunn I., Fuller M. Magnetic material in the head of the common pacific dolphin // Science V P ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ЛИТЕРАТУРА Список научных и научно-методических трудов профессора кафедры общей патологии и патологической физиологии Российского университета дружбы народов Чибисова Сергея Михайловича 1. Особенности адаптивных реакций сердечно-сосудистой системы в зависимости от циркадианных ритмов // Тез. докл. Ш Всесоюзной конф., Новосибирск, 1981, том l, c (в соавт. В.А. Фролов, Т.А. Казанская). 2. Биоритмы сердца в норме и патологии // Тез. докл. Ш Всесоюзного съезда патофизиолога, Тбилиси, 1982, с (в соавт. В.А. Фролов, Л.В.Ефимова Т.А. Казанская).

Биологические ритмы сократительной активности сердца и их взаимосвязь с содержанием свободных жирных кислот в крови кроликов // Тез. докл. IV Всесоюзной конф. по экологической физиологии, Сыктывкар, 1982, т. 2, с (в соавт. Т.А. Казанская, Л.В. Ефимова). 4. О взаимоотношении циркадианных и цирканных ритмов показателей сократительной функции сердца и сосудистого тонуса // Докл. АН СССР, 1982, том 263, 3, с (в соавт. В.А. Фролов, Л.В. Ефимова, Т.А. Казанская). 5. Изменение сократительной активности левого желудочка сердца и содержания свободных жирных кислот в крови при острой очаговой ишемии миокарда у кроликов в разное время суток // Кардиология, 1983, том 23, с (в соавт. В.А. Фролов, Л.В. Ефимова, Т.А. Казанская). 6. Суточные колебания некоторых показателей состояния сердечно-сосудистой системы и электрических характеристик кожи у юных спортсменов, занимающихся академической греблей (статья) // Физиология человека, 1983, том 9, 5, с (в соавт. О.А. Шевелёв, Е.В. Циварева). 7. Циркадные ритмы сердечно-сосудистой системы у юных спортсменов, занимающихся академической греблей, и оптимизация тренировочного процесса // Тез. докл. II Всесоюзного симпозиума, Фрунзе, 1984, том 2, с (в соавт. О.А. Шевелёв). 8. Электростимуляция и оптимизация тренировочного процесса спортсменов- гребцов // Тез. докл. XVII Всесоюзного науч. конф., Ленинград, 1984, с.250 (в соавт. О.А. Шевелёв, Г.А. Дроздова). 9. Возможность прогнозирования сердечных "катастроф" на основе выявления связи сократительной способности сердца с некоторыми гелиогеофизическими показателями // Тез. докл. II Всесоюзного симпозиума, Фрунзе, 1984, том 1, с (в соавт. В.А. Фролов, П.О. Михеев, Т.А. Казанская). 10. Влияние суточных колебаний деятельности сердечно-сосудистой системы на течение острой очаговой ишемии миокарда // Сб. науч. труд. "Сердечно- сосуд. сист. в клинике и в экот.», M., 1984, c О некоторых субклеточных механизмах адаптации // Тез. докл. VI Закавказской конф. патофизиологов, Ереван, 1985, с (в соавт. В.А. Фролов, Г.М. Дрогова). 12. Влияние геомагнитной возмущенности на циркадные ритмы интактного сердца // Тез. докл. конф. "Хронобиология и хрономедицина", Уфа, 1985, с (в соавт. В.А. Фролов) 13. Циркадные ритмы сократительной активности сердца кролика // Сб. науч. труд. "Неотложное состояние в клин. и экспер.", М.,1985,с (в соавт. А.В. Ли). 14. Циркадные биоритмы изменений проницаемости лизосомных мембран гепатоцитов интактных кроликов в различные сезоны // Сб. науч. труд. Львовского Гос. мед. инст. "Проблемы патологии в эксп. и клин.", Львов, 1985, с (в соавт. В.А. Фролов, Г.М. Дрогова, Е.В. Циварева). 15. Влияние геомагнитной бури на состояние митохондрий миокарда и их роль в энергетическом обеспечении сократительной функции сердца // Бюллетень

186 эксп. биологии и медицины, 1986, 5, с (в соавт. В.А. Фролов, В.П. Пухлянко, Т.А. Казанская). 16. О возможном механизме наступления внезапной сердечной смерти во время геомагнитной бури // Патологическая физиология, 1986, 3, с (в соавт. В.А. Фролов, Т.А. Казанская). 17. Хронобиологические методы подбора экипажей по академической гребле и реабилитационная транскутанная электростимуляция спортсменов // Теория и практика физической культуры, 1987, 6, с (в соавт. О.А. Шевелёв, A. Е. Савастенко, Е.Е. Михеева). 18. Влияние большой рекуррентной магнитной бури 22 сентября 1984 года на функциональное состояние сердца здоровых животных // Бюллетень "Солнечные данные", 1987, 6, с Сезонно-суточная динамика сократительной силы сердца и роль геомагнитного поля в её регуляции // Сб. науч. тр. "Современные аспекты биоритмологии", М.: Изд. УДН, с (в соавт. А.М. Овсянников). 20. Влияние интоксикации этанолом на проницаемость лизосомных мембран печени и сократительную функцию сердца в зависимости от времени суток // Сб. науч. тр. «Современные аспекты биоритмологии», М., изд. УДН, с (в соавт. А.Е. Савастенко, В.А. Капустин, Г.М. Дрогова). 21. Методические рекомендации к изучению курса "Патологическая физиология". Тема "Теоретические и практические аспекты биоритмологии" (уч. пособие) // М.: Изд. УДН, 1987, 48 с., (в соавт. Т.А. Казанская П.О. Михеев). 22. Хронобиология и хронокардиология (уч. пособие) // М.: Изд. УДН, 1988, 52 с. (в соавт. В.А. Фролов, С.И. Рапопорт, О.А. Артемьева). 23. Суточная динамика ультраструктуры миокарда // Тез. докл. IV симп. СССР- ГДР, Астрахань, 1988, с (в соавт. В.А. Фролов). 24. Гелиогеомагнитные факторы и биоритмы сердца // Тез. докл. IV симп. СССР- ГДР, Астрахань,1988, с (в соавт. В.А. Фролов П.О. Михеев). 25. О возможности прогнозирования биотропных влияний гелиогеомагнитных факторов //Тез. докл. респуб. конф., Казань, 1988, том 1, с (в соавт. B. А. Фролов). 26. Изменение функционального состояния сердца в различные фазы солнечного цикла // Тез. докл. Всесоюзного симп. "Экологические проблемы адаптации", М., изд. УДН, 1988,с Хронобиологические особенности функции сердечно-сосудистой системы во время геомагнитной бури // Тез. докл. Всесоюзного симп. "Экологические проблемы адаптации", М., изд. УДН, 1988, с. 252 (в соавт. С.А. Шастун, Г. Халаби). 28. Влияние гелиогеофизических факторов на некоторые физиологические показатели организма // В кн. "Международная геосферно-биосферная программа. Глобальные изменения", М.: Изд. ВИНИТИ, 1989, вып. 1, с (в соавт. В.А. Фролов). 29. Лечение и профилактика вестибулярных нарушений при укачивании // Тез. докл. III конф. научно-учебного центра УДН. М., 1990, Ч.П., с.27 (в соавт. Э.А. Бакай, В.И. Мухин).

Хроночувствительность кардиомиоцитов при хронической алкогольной интоксикации // Тез. докл. Ш конф. научно-учебного центра УДН. М., 1990, - ч.П, с. 121 (в соавт. А.Е. Савастенко, Гази Халаби). Особенности сезонных изменений структуры миокарда // Тез. докл. Ш Всесоюзн. конф. по хронобиологии и хроно медицине. Ташкент, 1990, -с. 36 (в соавт. Гази Халаби) Об изменениях параметров ритмов электролитов и микроэлементов у кроликов при стрессе // Тез. докл. Всесоюзн. конф. "Биологическая роль микроэлементов» (в соавт. Л.А. Бабаян, А.В. Ли, В.А. Бесналова) Сезонные особенности митохондриального аппарата (по данным электронной микроскопии) // Бишкек, 1991, -Здравоохранение Киргизии, с (в соавт. Э.С. Матыев, В.А. Фролов). Сезонно-суточная динамика изменения проницаемости лизосомных мембран печени кролика и факторы ее регуляции // Бишкек, Известия АН Киргизской ССР, 4. - с (в соавт. Г.М. Дрогова, Э.С. Матыев). Методичекие рекомендации к изучению курса "Патологическая физиология". Тема: "Патофизиология биоритмов" // М., изд. УДН, 1989, 46 с. // (в соавт. Н.А. Асланян, Г. Халаби). Изменчивость амплитуды биологического ритма // Бишкек, 1991, - Здравоохранение Киргизии, -2. -с (в соавт.Э.С. Матыев Г.Н. Дрогова). Сезонные особенности регуляторно-адаптивных реакций сердечно- сосудистой системы // Бишкек, 1991,-Здравоохранение Киргызстана, с (в соавт. Э.С. Матыев, В.А.Фролов). Интеграция циркадианных ритмов различных показателей деятельности сердца и фактор сезонности // Бишкек, Известия АН Киргызстана, - 3., с (в соавт. Э.С. Матыев, В.А.Фролов). Сезонные колебания ультраструктуры кардиомиоцитов по данным трансмиссионной электронной микроскопии // Ереван, Проблемы хронобиологии, с (в соавт. В.А. Фролов, Э.С. Матыев). Хронобиологические особенности регуляторно-адаптивных реакций сердечно-сосудистой системы в летний и зимний сезоны // Ереван, Проблемы хронобиологии. -3-4, с (в соавт. В.А. Фролов, Э.С. Матыев). Хронофармакология верапамила при ренопривной артериальной гипертензии // Тез. докл. Всесоюзн. конф. "Временная организация чувствительности". Свердловск , с. 117 (в соавт. Э.С. Матыев). Амплитудная характеристика ритма деятельности сердца // Тез. докл. Всесоюзн. конф. "Временная организация чувствительности". Свердловск , с. 123 (в соавт. Э.С. Матыев). Механизм влияния изменений напряженности магнитного поля на субклеточном уровне // Тез. докл. Всесоюзн. симп. "Экологофизиологические проблемы адаптации", Красноярск, с. 154 (в соавт. Э.С. Матыев, А.Е. Савастенко). Сезонная динамика состояния митохондрий в горных условиях // Тез. докл. Всесоюзн. симп. "Эколого-физиологические проблемы адаптации",

Красноярск, c.95 (в соавт. Э.С. Матыев, В.А. Фролов, А.Е. Савастенко). Хронопатофизиологическое влияние алкоголя на сердце // Сб. "Механизмы компенсации и восстановления нарушенных функций". - М., изд. УДН-1990, с (в соавт. С.А. Шастун, Чим-чап, Ю.В. Брушков). Некоторые аспекты хронотоксиологии алкоголя // Тез. докл. IV Всесоюзн. съезда патофизиологов. Кишинев, т. I.- с.422 (в соавт. А.Е. Савастенко). Хронобиологические аспекты реакции сердца на воздействие алкоголя // Сб. "Хронобиология сердечно-сосудистой сист.". М., изд. УДН, с (в соавт. А.Е. Савастенко, С.А. Шастун, Н.Н. Омельчук). Cyclyc changes in cardiomiocites ultrastructure // 20th Internal symposium on Chronobiology." Tel-Aviv, 1991, -p.47 (в соавт. E.S. Matyev). Seasonal features of ultrastructure of miocardial mitochondria in intact rabbits // Constit. Congress internal society for Pathophis.-Moscow, 1991.p.269 (в соавт^А. Frolov). Чибисов С.М., Бреус Т.К., Левитин А.Е. Биологические эффекты магнитных бурь // Современные проблемы изучения и исследования биосферы. Санкт- Петербург: Гидрометеоиздат, 1992, Т.12. С Seasonal differences in mechnisms of heart functioning in intact rabbits (тез. англ. язык) Abstracts 8th ESC Conference." Leiden, p.70 (в соавт^А Matyev, G.M. Drogova). Seasonal differences in qualitive and quantitive indices ofmyocardial ultrastructure in rabbits // Chronobiologie and chronomedicin, Franfurt upon Main, 3, p (в соавт. E.S. Matyev, V.A. Frolov). Изменение хроно структуры циркадианных ритмов показателей водноэлектролитного обмена при экспериментальном стрессе и некоторых сердечно-сосудистых заболеваниях // Тез. докл. VII Всеросс. симп. "Эколого- физиологические проблемы адаптации". - М., 1994, с.310 (в соавт. Г.М. Дрогова, Л.А. Бабаян). Эколого-биологические эффекты магнитных флюктуаций // Тез. докл. VII Всеросс. симп. "Эколого-физиологические проблемы адаптации". - М., 1994, с Сезонные различия механизмов функционирования сердца интактных кроликов // Тез. докл. VII Всеросс. симп. "Эколого-физиологические проблемы адаптации". - М., 1994, с.171 (в соавт. Э.С. Матыев, Г.М. Дрогова). Биологические эффекты планетарной магнитной бури // М., Биофизика.-5, т.40.- с (в соавт. Т.К. Бреус, А.Е. Левитин, Г.М. Дрогова). Медико-биологические эффекты солнечной активности // М., Вестник АМН, 9.- с (в соавт. Ф.И. Комаров, Т.К. Бреус, С.И. Рапопорт). Biological effects of solar activity// Abstracts of the 11 International Conference on Origin of life. Orlean (France)., 7-12 July, 1996, P. 119, Breus T.K., Pimenov K.Y., Syutkina E.V., Halberg F., Cornelissen G., Gufinkel Yu.I., Chi-bisov S.M., Frolov V.A.

Нарушение микроциркуляции в миокарде животных при стрессе // Сб. Междунар. конф. по микроциркуляции. М. -Ярославль, с (в соавт. Т.М. Соболева, Е.А. Ушкалова, Л.К. Овчинникова). 60 Нарушение микроциркуляции при хронической венозной недостаточности нижних конечностей // Сб. Междунар. конф. по микроциркуляции. М. - Ярославль, С (в соавт. Т.В. Котлукова, Е.А. Ушкалова, Л.К. Овчинникова). 61 Воздействие геомагнитной активности на организм человека, находящегося в экстремальных условиях, и сопоставление с данными лабораторных исследований // М., Биофизика с (в соавт. Т.К. Бреус, P.M. Баевский, В.М. Ораевский). 62 Изменение хроно структуры показателей работы сердца в норме и при десинхронозе // Тез. докл. I Российского конгр. по Патофизиологиии. М., с (в соавт.Г.М. Дрогова, Г.М. Кобыляну, И.А. Пермяков). 63 Comparative evaluation of the influence of verapamil injected at two different times of the day on the function of the cardiovascular system and the ultrastructure of heart ventricles // Chronobiology International. Abst. of the 7th Internal conf. on chronopharmacology and chronotherapeutics. - V. 13, suppl. 1,1996, p.33 (в соавт^А. Frolov). 64 Нарушение микроциркуляции в миокарде животных при стрессе // Сб. Междунар. конф. по микроциркуляции. М. - Ярославль, с (в соавт. Т.М. Соболева, Е.А. Ушкалова, Л.К. Овчинникова). 65 Нарушение микроциркуляции при хронической венозной недостаточности нижних конечностей // Сб. Междунар. конф. по микроциркуляции. М. - Ярославль, с (в соавт. Т.В. Котлукова, Е.А. Ушкалова, Л.К. Овчинникова). 66 Десинхронизация ритмов водно-электролитно обмена при моделированном стрессе // Медицинский журнал России с (в соавт. Е.А. Ушкалова, Л.К. Овчинникова, Г.М. Дрогова, Л.А. Бабаян). 67 Seasonal dynamics of right and left heart ventricles functionals in intact rabbits // Chronobiology International. Abst. of the 8th Internat. conf. on chronopharmacology and chronotherapeutics. - V.18, suppl. 1, 1997, p.111 (в соавт. E.S. Matiev, E.A. Oushkalova). 68 Chronotoxicology of alcohol cardiotropic effects in rabbits // Chronobiology International. Abst. of the 8th Internat. conf. on chronopharmacology and chronotherapeutics. - V.18, suppl. 1, 1997, p.113 (в соавт^Я. Matiev). 69 Хронопатология // (глава в учебнике) Патологическая физиология, 1997 под редакцией В.А. Фролова. М., с Сезонная динамика функционального состояния сердца интактных гипертензивных кроликов, получавших верапамил // Тез. докл. меж. Симпоз. «Артериальные гипертензии: патогенез, патогенетическая терапия, поражение органов». - М., 1997 с.82 (в соавт. Э.С.Матыев, Л.К. Овчинникова). 71 Хроноструктура нарушения циркадианного ритма концентрации электролитов в плазме интактных животных и животных с моделированной ренопривной почечной гипертензией // Тез. докл. меж. Симпоз. «Артериальные гипертензии: патогенез, патогенетическая терапия,

поражение органов».-М., 1997 с.83 (в соавт. Л.К. Овчинникова, Г. Халаби, В.П. Акинина). Влияние убихинона на сердечно-сосудистую систему и показатели гемостаза в норме и при экспериментальной гипертензии. // Тез. докл. меж. Симпоз. «Артериальные гипертензии: патогенез, патогенетическая терапия, поражение органов».-М., 1997 с.61 (в соавт. Л.К.Овчинникова, Е.А. Ушкалова). Влияние производного ГАМК на сердечно-сосудистую систему и гемостаз // Тез. докл. меж. Симпоз. «Артериальные гипертензии: патогенез, патогенетическая терапия, поражение органов». - М., 1997 с.59 (в соавт. Л.К. Овчинникова). Лабильность центральной гемодинамики у спортсменов как показатель норма-реакции в ответ на физическую нагрузку // Тез. докл. меж. Симпоз. «Артериальные гипертензии: патогенез, патогенетическая терапия, поражение органов».-М., 1997 с.37 (в соавт. Ж.Т. Искакова, М.В. Морозов). Воздействие геомагнитной активности на организм человека, находящегося в экстремальных условиях, и сопоставление с данными лабораторных наблюдений // Биофизика, 1998, т. 43, Выпуск 5, с (в соавт. Т.К.Бреус, Р.М. Баевский,Ф. Халберг, Ж. Корнелиссен, В.Н. Ораевский). Влияние пола и фаз менструального цикла на фармакокинетику и фармакодинамику лекарственных средств. // Тез. докл. I Межд. конф.» Хроноструктура и хроноэкология репродуктивной функции «9 Межд. конф.Эколого-физиологические механизмы адаптации, М., 2000, с. 203¬204. Ушкалова Е.А., Чибисов С.М., Шебзухов К.В. Адаптация в различные фазы магнитной бури. // Тез. докл. I Межд. конф. «Хроноструктура и хроноэкология репродуктивной функции», IX Межд. конф. Эколого-физиологические механизмы адаптации, М., 2000, с Чибисов С.М., Бреус Т.К., Шебзухов В.К. Хроноструктура циркадианных ритмов электролитов и микроэлементов при сердечо-сосудистой патологии в клинике и эксперименте // Вестник Российского Университета дружбы народов. - М, 2, 2000, с Чибисов С.М., Овчинникова Л.К., Бабаян Л.А. Воздействие экологически неблагоприятных факторов на функциональную активность сердца и картину красной крови при алкогольной интоксикации // Вестник Российского Университета дружбы народов. - М, 2, 2000, с Савастенко А.Е., Чибисов С.М., Овчинникова Л.К., Соловьев А.Г. Анализ изменений модели использования антигипертензивных средств в больницах общего профиля при внедрении формулярной системы // Тез. докл. Всероссийской научно-практич. конф. «Актуальные проблемы артериальной гипертонии ( памяти Г.Г. Арабидзе)». -М., 1999, с. Ушкалова Е.А., Чибисов С.М. Принципы составления больничных формуляров лекарственных препаратов // Тез. докл. Всероссийской научно-практич. конф. «Актуальные проблемы артериальной гипертонии (памяти Г.Г.Арабидзе)». М., 1999, с. Ушкалова Е.А., Чибисов С.М. Хроноструктура ритмов электролитов и микроэлементов при моделированном хроническом стрессе. // Тез. докл. VII Российского

191 национального конгресса «Человек и лекарство». -М, 2000, с. Овчинникова Л.К., Чибисов С.М., Бабаян Л.А. 83 Изучение функциональной активности сердца и картины красной крови на фоне алкогольной интоксикации, отягощенной воздействием экологически неблагоприятных факторов // Тез. докл. VII Российского национального конгресса «Человек и лекарство». -М, 2000, - с.530. Овчинникова Л.К., Савастенко А.Е., Чибисов С.М. 84 Использование методов кластерного анализа в медицинской статистике // Материалы Всероссийской конференции с межд. участ. «Патолологическая физиология и современная медицина». М., , с , К.В. Шебзухов, С.М. Чибисов. 85 Биологические ритмы сердца и «внешний стресс » // Монография. - М,1998, 250 с. С.М. Чибисов, Л.К. Овчинникова, Т.К. Бреус. 86 Патологическая физиология // Учебник. глава «Хронопатология». -М., 1999, с В.А. Фролов, С.М. Чибисов. 87 Воздействие экологически неблагоприятных факторов на функциональную активность сердца // Тез. докл. научн. чтений Межд. акад. экологии С- Петербург.-1998,с , А.Е. Савастенко, С.М. Чибисов. 88 Влияние магнитной бури на микроциркуляцию в кардиомиоцитах // II Межд. конф. «Микроциркуляция и гемореалогия», Ярославль-Москва, 1999, с. 117, К.В. Шебзухов, Н.Ю. Кряжева, С.М. Чибисов. 89 Altered chronome of heart rate variability during span of magnetic activity // Scripta medica (BRNO) - 73 ( 2 ) :p , 2000, Otsuka K., Yamanaka G.,Breus T., Chibisov S.M., Baevsky R., Siegelova.J., Fiser B., Halberg F. 90 Altered chronome of heart rate variability during span of hign magnetic activity // Abstract 10, Neinvazivi metody & kardiovaskularnim, 6 th. International Fair of medical technology and pharmacy MEFA Congress, Bruno, Czech Republic, November 3-4, 1998, p Otsuka K., Cornelissen G., Breus T., Chi¬ bisov S.M., Baevsky R., Halberg F. 91 Интеграция медицинского образования // Материалы I Всероссийской конф. «Развитие научн. исслед. на мед факультетах университетов России.» М, 2001, с Шастун С.А., Чибисов С.М., Торшин В.И., Северин А.Е., Аршава Е.В., Игнатьев М.Н., Сычев В.А. 92 Ультраструктурные изменения кардиомиоцитов в течение суток зимнего сезона. // Материалы I Всероссийской конф. «Развитие научн. исслед. на мед факультетах университетов России.» М, 2001, с Чибисов С.М. 93 Анализ суточных изменений хроно структуры взаимосвязи показателей деятельности сердца методами кластерного анализа. // Материалы I Всероссийской конф. «Развитие научн. исслед. на мед. факультетах университетов России.» М, 2001, с , Шебзухов К.В., Чибисов С.М., Пасечник А.В. 94 Хронобиология, геронтология и проблема безопасности лекарственных веществ. Материалы I Всероссийской конф. «Развитие научн. исслед. на мед. факультетах университетов России.» М, 2001, с Ушкалова Е.А, Чибисов С.М., Шебзухов К.В.., Кипяткова Н.Г. 95 Анализ реакций сердечно-сосудистой системы космонавтов на воздействие магнитной бури в сравнении с данными лабораторных исследований //

192 Материалы Х Межд. Симпозиума «Эколого-физиологические проблемы адаптации» М, 2001, с Чибисов С.М., Бреус Т.К., Шебзухов К.В. 96 Выбор метода кластерного анализа для медико-биологических исследований // Материалы Х Межд. Симпозиума «Эколого-физиологические проблемы адаптации» М, 2001, с Шебзухов К.В., Чибисов С.М. 97 Десинхроноз функции сердечно-сосудистой системы у человека и животных во время магнитной бури. // Материалы Ш Всероссийского межд. симпозиума «Физиологические механизмы природных адаптаций» Иваново, 27 июня - 1 июля 1999 г., с Чибисов С.М., Бреус Т.К., Шебзухов К.В., Кряжева Н.Ю. 98 Адаптация и стресс в различные фазы магнитной бури. // Материалы Международного симпозиума «Космическая экология и ноосфера», Крым, Партенит, 4-9 октября г., с Чибисов С.М., Бреус Т.К., Шебзухов К.В. 99 Кластерный анализ хроно структуры сезонных ритмов показателей сердечно сосудистой системы. // Вестник РУДН, М, 2001, 3, с Чибисов С.М., Шебзухов К.В., Шастун С.А. 100 Основные аспекты хронофармакологии и хронотерапии // Новая аптека, М, 2001, 3, с Чибисов С.М. 101 Принципы хронофармакологии заболеваний сердечно-сосудистой системы // Новая аптека, М, 2001, 5, с Чибисов С.М., Илларионова Т.С. 102 Магнитные бури и хронофармакология сердечно-сосудистых «катастроф» // Новая аптека, М, 2001, 8, с Чибисов С.М., Илларионова Т.С., Ушкалова Е.А. 103 Cycles of environement and heart biorythms // International Crimean Seminar (ICS-2001), Cosmos and biosphere // Physical Fields in Biologi, Medecine and Ecology. October 1-4, 2001, p. 26. S.M. Chibisov, T.K. Breus, C.V. Shebzukhov, A.S. Chibisov. 104 Ультраструктурные изменения кардиомиоцитов в разные сезоны года // Материалы второй Международной научно-практической конференции Здоровье и образование в XXI веке», М., 2001, с С.М. Чибисов. 105 Rabbit cardiac biorhytms and solar activity // Abstract book. 25 th. Conference of the International society for chronobiology. Turkey, 2001, p. 85. S.M. Chibisov, E.A. Ushkalova. 106 Выявление взаимосвязи хроно структуры параметров гемодинамики // Тез. докл. VIII Российский национальный конгресс «Человек и лекарство», М., 2¬6 апреля 2001, с Овчинникова Л.К., Шебзухов К.В., Илларионова Т.С., Чибисов С.М., Дрогова Г.М., Пасечник А.В., Моисеева Е.Г. 107 Biological effect of solar activity (original article) Biomed Pharmacother, 2001, 55, p T.K.Breus, Kyu Pimenoy, G. Cornelissen, F. Halberg, E.V. Syutki-na, R.M. Baevsky, V.M. Petrov, K. Orth-Gomer, T. Akerstedt, K. Otsuka, Y. Watanabe, S.M. Chibisov. 108 Морфофункциональное состояние сердца в условиях магнитной бури // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины, 12, 2001, С. 627¬630 Чибисов С.М., Бреус Т.К., Илларионова Т.С. 109 Непараметрическая статистика и оценка функционального состояния сердца кроликов // Материалы 4-го Российского научного форума «Традиции

193 Российской кардиалогии и новые технологии ХХ1 века», М, 2002, c.267. С.М. Чибисов, К.В. Шебзухов, А.С. Чибисов, Т.С. Илларионова. 110 Эффективность и безопасность сердечно-сосудистых средств как основные критерии включения в больничный формуляр // Материалы 4-го Российского научного форума « Традиции Российской кардиологии и новые технологии ХХ1 века», М, 2002, С.253. А.В. Ушкалова, С.М. Чибисов Магнитные бури и профилактика осложнений со стороны сердечно сосудистой системы // Тез. Межд. конф. «Экология и здоровье ХХ! веке». Ульяновск, 2001, с Чибисов С.М., Ушкалова Е.А., Илларионова Т.С. 112 Использование метода непараметрической статистики в экспериментальной кардиологии. // Вестник РУДН, М, 2002, 3, С Чибисов С.М., К.В. Шебзухов, А.С. Чибисов, Т.С. Илларионова. 113 Влияние абиотических факторов внешней среды на сердечно-сосудистую систему // Материалы научно-практической конференции Новые методы диагностики и лечения лиц, подвергшихся радиационному воздействию, М., 2002, с Чибисов А.С, Чибисов С.М., Илларионова Т.С., Мирзоян Ж.А. 114 Фрактальный принцип организации биологических ритмов сердца // Материалы III Международной научно-практической конференции Здоровье и образование в ХХ1 веке,М., 2002, С Чибисов А.С, Чибисов С.М., Илларионова Т.С., Мирзоян Ж.А. 115 Хроноструктура биоритмов сердца и факторы внешней среды // Монография. - Изд-во. Российского университета дружбы народов, Изд-во «Полиграф сервис»- М,2002, с Бреус Т.К., Чибисов С.М., Баевский Р.М., Шебзухов К.В. 116 «Биологические часы» и роль эпифиза в их регуляции // Новая аптека 2, 2002, с С.М. Чибисов, Т.С. Илларионова. 117 Сезонные отличия морфологической структуры кардиомиоцитов // !V Международная конференция по функциональной нейроморфологии «Колосовские чтения-2002» Санкт-Петербург, 2002,.с С.М. Чибисов, И.З. Еремина, А.С.Чибисов. 118 Роль мелатонина и мелатонин содержащих препаратов в профилактике десинхроноза // Новая аптека 6, 2002, с С.М. Чибисов, Т.С. Илларионова. 119 Изменение ультраструктуры сердца в условиях магнитной бури // Общероссийская конференция с международным участием «Проблемы морфологии» (теоретические и клинические аспекты), г. Сочи, 2002, с.82, С.М. Чибисов, А.С. Чибисов, Т.С. Илларионова 120 Влияние геомагнитных флуктуаций на функциональное состояние сердечно- сосудистой системы человека в условиях космического полета // Материалы XXI международного симпозиума «Эколого-физиологические проблемы адаптации» М., 2003, С , Т.К. Бреус, С.М. Чибисов, Р.М. Баевский, А.С. Чибисов, Харбир Сингх. 121 Фармакологическая регуляция антиоксидантами цитолиза гепатоцитов при токсическом повреждении печени // Успехи современного

194 естествознания, 2, 2003,. С Илларионова Т.С., Харлицкая Е.В., Манякина Н.С., Виноградова Л.Ф., Чибисов С.М. 122 Фрактальный принцип организации показателей работы сердца в разные сезоны года // Успехи современного естествознания, 4, 2003, c , С.М. Чибисов, А.С. Чибисов, Е.В. Харлицкая, Харбир Сингх (Индия). 123 Хронопрофилактика осложнений гипертонической болезни при магнитных бурях // Материалы Всероссийской научно-практической конференции «Современные проблемы артериальной гипертонии» М., 2003, , С.М. Чибисов, Харлицкая Е.В., А.С. Чибисов, Харбир Сингх (Индия). 124 Хроноструктура заболеваний сердечно-сосудистой системы // Материалы Всероссийской научно-практической конференции «Современные проблемы артериальной гипертонии» М., 2003, , С.М.Чибисов,. Харбир Сингх, Харлицкая Е.В., А.С.Чибисов. 125 Морфологическая характеристика неокортекса стареющего организма при дефиците белка в пище // Успехи современного естествознания, 8, 2003,. С , О.Б.Саврова, И.З.Еремина, Д.И.Медведев, С.М.Чибисов. 126 Changes of functional state of a heart during 11-years solar cycle (experimental research) // International Symposium Cyclicity and cosmological problems Pirgulu, Baki-Baku- ELM-2003, P , S.M.Chibisov. 127 Интеграция фармакологических эффектов изониазида в химиотерапии туберкулеза легких // Успехи современного естествознания, 9, 2003, С , Гаврильев С.С., Винокурова М.К., Илларионова Т.С., Чибисов С.М. 128 Патофизиология в рисунках, таблицах и схемах// Учебное пособие, М., Медицинское информационное агенство, 2003, 392 С. Билибин Д.П., Дроздова Г.А., Фролов В.А, Демуров Е.А., Зотова Т.Ю, Пасечник А.В., Ходорович Н.А., Чибисов С.М., Шевелев О.А. 129 Кардиотоксичность этанола в зависимости от фазы биоритмов // Тез. докл. X Российского национального конгресса «Человек и лекарство», М., 2003, С. 678, Харлицкая Е.В., Чибисов С.М., Чибисов А.С., Илларионова Т.С., Харбир Сингх. 130 Белково-энергетическая недостаточность как один из факторов, влияющих на развитие головного мозга // тез.докл. ХГУ Mеждународный форум, «Медико- экологическая безопасность, реабилитация и социальная защита населения», Хорватия, 2003, С , Еремина И.З., Медведев Д.И., Саврова О.Б., Илларионова Т.С., Чибисов С.М. 131 Суточные изменения кардиомиоцитов кролика в весенний сезон //Материалы Всероссийской научной конференции «Гистологическая наука России в начале ХХ1 века: итоги, задачи, перспективы» М., 2003, С , Чибисов С.М., Чибисов А.С., Харлицкая Е.В., Илларионова Т.С. 132 Сравнительный анализ действия магнитной бури на хроно структуру показателей сердца в наземных условиях и в космическом полете //Материалы Международной научно-практической конференции Хрономедицина-практика Белгород, декабря 2003 г., С.53-54, Чибисов С.М., Бреус Т.К., Баевский Р.М., Чибисов А.С., Харлицкая Е.В., Еремина И.З., Илларионова Т.С.

The Chronostructure of Heart Rhythms under Effects of Geomagnetic activity and a problem of Longevity// Program and Abstracts 1 st. World Congress of Chronobiology, 10 th. Annual Meeting of Japanese Society for Chronobiology, September 9-12, 2003, Sapporo, Japan, p.126 Sergey M. Chibisov, Tamara K.Breus, Ivan V. Radysh, Tatyana S. Illarionova, Nikolay V.Leonov, Irina Z.Eremina, Elena V. Harlitskya, A.S. Chibisov. Chronomics: Circadian effects of magnetic storms in rabbits circulation and transannual variation // Материалы 2-го Международного Симпозиума «Проблемы ритмов в естествознании», М., 1-3 марта 2004 г., с.21-23, S. Chibisov, G. Cornelissen, F. Halberg. Амплитудные изменения биоритмов как признак десинхроноза при магнитной буре// Материалы 2-го Международного Симпозиума «Проблемы ритмов в естествознании», М., 1-3 марта 2004 г., с , Чибисов С.М., Халберг Ф., Корнелиссен Ж., Бреус Т.К. Вариации сердечного ритма как основная реакция на воздействие факторов солнечной активности // Материалы 2-го Международного Симпозиума «Проблемы ритмов в естествознании», М., 1-3 марта 2004 г., с.74-76, Бреус Т.К., Баевский Р.М., Чибисов С.М., Отсука К. Патофизиология стоматологических заболеваний//Учебно-методическое пособие, Часть 1, М., Изд-во РУДН, 2004 г., 76 с., Воложин А.И., Чибисов С.М, Ходорович Н.А, Шевелев О.А., Акаева С.А. Chronomics: a cartographic memory in chronomes (time structures) of exofased human to prokaryotic endocyling//Тезисы Междисциплинарного семинара «Биологические эффекты солнечной активности», Пущино-на-Оке, 6-9 апреля 2004 г., с , F. Halberg, G. Cornelissen, P. Faraone, B. Schack, E.V.Syutkina, S. Chibisov, O. Schwartzkopff, R. Jozsa, G.S. Katinas, E. Bakken. Blood pressure and heart rate readings for solar science and health care // Материалы 2-ой Международной конференции «Патофизиология и современная медицина», М., Изд-во РУДН, апреля 2004 г., с , B. Fiser, G. Cornelissen, K. Otsuka, S.Chibisov, J. Dusek, J. Siegelova, F. Halberg Cronoastrobiology: proposal, nine conferences, heliogeomagnetics, transyears, near-weeks, near-decades, phylogenetic and ontogenetic memories // Biomedicine and Pharmacotherapy, 58 (2004) S , Franz Halberg, Germaine Comelis- sen, Philip Rega, Kuniaki Otsuka, Zhengrong Wang, George Silvestrovitch Katinas, Jarmila Siegelova, Pavel Homolka, Pavel Prikryl, Sergey Mikhailovich Chi-bisov, Daniel C. Holley, Hans W. Wendt, Christopher Bingham, Sally L. Palm, Robert P. Sonkowsky, Robert B. SothenrS Emil Palest Miroslav Mikulecky, Roberto Tarquini, Federico Perfetto, Roberto Salt, Cristina Maggicm, Rita Jozsa Alexander A. Konradov, Elena Valentinovna Kharlitskaya, Miguel Revilla, Chaomin Wan, Manfred Herold, Elena Vasilievna Syutkina, Anatoly Viktorovich Masalov, Piero Faraone, Ram Bahadur Singh, R.K. Single, Adarsh Kumar, Ranjana Singh, Sasikumar Sundaram, Tina Sarabandi, Giancarlo Pantaleon, Yoshihiko Watanabe, Yuji Kumagai, Denis Gubin, Keiko Uezono, Andras Olah, Katarina Borer, Eugene A. Kanabrocki, Srilakshmi Bathina, Erhard Haus, Dewayne Hillman, Othild Schwartzkopff, Earl E. Bakken, Michal Zeman

Solar activity gfuged by wolfs relative sunspot numbers (wn) in gliding spectral windows/7/Материалы 2-ой Международной конференции «Патофизиология и современная медицина», М., Изд-во РУДН, апреля 2004 г., с. 480¬483, G. Katinas, F. Halberg, G. Cornelissen, S. Chibisov, T. Breus, S. Nntcheu-Fata, E. Bakken. Magnetic storm effect on the circulation of rabbits// Biomedicine and pharmacotherapy, 58 (2004) S , S.Chibisov, G.Cornelissene, F.Halberg. Resolution conserning chronobiolog and chronomics // Biomedicine and Pharmacotherapy, 58 (2004) S 186-S187, S.Chibisov. A 1.3-(trans) year in the oxygen production of a eukaryots unicell // Science without borders, Transaction of the International Academy of Science, V 1, 2003/2004, Baku-Innsbruk, S , D.C. Hillman, G. Cornelissen, G.S. Katinas, S. Berger, S.Chibisov, F. Halberg. Age and the transyear of human blood pressure// Science without borders, Transaction of the International Academy of Science, V 1, 2003/2004, Baku- Innsbruk, S , G. Cornelissen,, E.V. Syutkina, Y. Watanabe, R.B. Sothern, T.K. Breus, G. Katinas, S. Chibisov, E. Bakken, F. Halberg. A transyear in air bateria and staphylococci// Science without borders, Transaction of the International Academy of Science, V 1, , Baku- Innsbruk, S , P. Faraone, G. Cornelissen, A. Konradov, B.Vladimirskii, S.Chibisov, G.Katinas, F.Halberg. Квантовая терапия при обморожениях осложненных гнойновоспалительными процессами//Материалы V Международной научнопрактической конференции «Здоровье и образование в ХХЬ> сентября 2004 г., М., С , Чибисов С.М., Суслов И.А., Картилишев А.В., Фишер С.Н., Суслов Р.И. Квантовая терапия в индивидуальном плане реабилитации // Материалы V Международной научно-практической конференции «Здоровье и образование в ХХ1» сентября 2004 г., М., С , Чибисов С.М., Загускина С.С., Бобриков Ю.Н., Грабовщинер А.Я., Загускин С.Л., Потапов П.Е., Фишер С.Н. Квантовая медицина в госпиталях первого, второго, третьего эшелонов // Материалы V Международной научно-практической конференции «Здоровье и образование в XXI» сентября 2004 г., М., С , Чибисов С.М., Грабовщинер А.Я., Фишер С.Н. Липидный дистресс-синдром как фактор патогенетического ульцерогенеза // Сборник трудов XI Международной конф. «Новые медицинские технологии и квантовая медицина»24-27 января 2005 г., М., С.28-33, Мосина Л.М., Чибисов С.М., Дроздова Г.А. Метод глубокого фотофореза в химиотерапии туберкулеза легких // Сборник трудов Х1 Международной конф. «Новые медицинские технологии и квантовая медицина»24-27 января 2005 г., М., С , Илларионова Т.С., Гаврильев С.С., Чибисов С.М., Стуров Н.В. Проблемы ритмов в естествознании // Сборник трудов XI Международной конф. «Новые медицинские технологии и квантовая медицина»24-27 января 2005 г., М., С , Фролов В.А., Чибисов С.М.

Репродуктивность коров ГПЗ «Петровское» по повторным осеменениям и живая масса телят в 6-ти месячном возрасте при разной космофизической обстановке // Сборник трудов Х1 Международной конф. «Новые медицинские технологии и квантовая медицина»24-27 января 2005 г., М., с , Шитиков А.Ю., Афанасьев В.А., Чибисов С.М. 154 Pressure blood and heart rate readings for solar science and health care // Сборник трудов Х1 Международной конф. «Новые медицинские технологии и квантовая медицина» января 2005 г., М., С , Franz Halberg, Germaine Comelissen, Sergey Chibisov, Jiri Dusek,, Jarmila Sieglova, Bohumil Fiser, Kuniaki Otsuka. 155 Изменение амплитуды биоритмов как диагностический признак десинхроноза // // Сборник трудов Х1 Международной конф. «Новые медицинские технологии и квантовая медицина» января 2005 г., М., С , Чибисов С.М., Харлицкая Е.В., Чибисов А.С., Халберг Ф., Корнелиссен Ж., Бреус Т.К. 156 Chronomics, neuroendocrine feedsidewards and the recording and consulting156 Chronomics, neuroendocrine feedsidewards and the recording and consulting of nowcasts-forecasts of geomagnetics // Biomed Pharmacother 2005 Oct, 59 Suppl 1:S24-30, Jozsa R, Halberg F, Cornelissen G, Zeman M, Kazsaki J, Csernus V, Katinas GS, Wendt HW, Schwartzkopff O, Stebelova K, Dulkova K, Chibisov SM, Engebretson M, Pan W, Bubenik GA, Nagy G, Herold M, Hardeland R, Huther G, Poggeler B, Tarquini R, Perfetto F, Salti R, Olah A, Csokas N, Delmore P, Otsuka K, Bakken EE, Allen J, Amory-Mazaudin C.of nowcasts-forecasts of geomagnetics // Biomed Pharmacother 2005 Oct, 59Suppl 1:S24-30, J 157 Incidence of sudden cardiac death,myocardial infarction and far- and neartransyears // Biomedicine & Pharmacotherapy 2005 Oct, 59 Suppl 1,:S , Franz Halberg, Germaine Cornelissen, Kuniaki Otsuka, Bohumil Fiser, Gen Mitsutake, Hans W. Wendt, Paul Johnson, Marina Gigolashvili, Tamara Breus, Robert Sonkowsky, Sergei M. Chibisov, George Katinas, Jarmila Siegelova, Jiri Dusek b, R.B. Singhh, Boris L. Berrii, Othild Schwartzkopff. 158 Морфофункциональное состояние поджелудочной железы на фоне недостаточности белка в пище // Успехи современного естествознания, 10, 2005, с. 53, Еремина И.З., Саврова О.Б., Медведев Д.И. Чибисов С.М., Илларионова Т.С. 159 Time structures (chronomes) in us and around us // Monography, Moscow: PFUR, 2005, 186 p., F.Halberg, S.Chibisov, I.Radysh, G.Cornelissen, A.Bakulin 160 Chronoastrobiology: Vernadsky's future science ? Benefits from spectra of cir- cadians and promise of a new transdisciplinary spectrum of near-matching cycles in and around us // Материалы третьей Межд. конф. «Болезни цивилизации в аспекте учения В.И.Вернадского» октября 2005 г., М, С. 4-22, F.Halberg, Earl E. Bakken, George S. Katinas, Germaine Cornelissen, Rina Mikhailovna Zaslavskaya, Mikhail Arkadievich Blank, Elena Vasilievna Syutkina, Tamara K. Breus, Yoshihiko Watanabe, Anatoly Masalov and Sergei Mikhailovich Chibisov 161 Diagnosing blood pressure overswinging chronomically worldwide. // Материалы третьей Межд. конф. «Болезни цивилизации в аспекте учения В.И.Вернадского» октября 2005 г., М, С , Germaine Cornelissen, Othild Schwartzkopff, George Katinas, Franz Halberg, Earl E. Bakken, Dan Holley, Sasikumar Sundaram, Salvador Sanchez, Clicerio Gonzalez, Alain Delcourt,

198 Guy Toussaint, Jarmila Siegelova, Bohumil Fiser, Jiri Dusek, Pavel Homolka, Michal Zeman, Katarina Dulkova, Kuniaki Otsuka, Yoshihiko Watanabe, Brian Tomlinson, Benny Fok, Ziyan Zhao, R.B. Singh, R.K. Singh, Adarsh Kumar, Sergey M. Chibisov. 162 Genetically anchored, environmentally influenced, free-running aeolian unseen transyearly oscillations in the elderly human circulation. // Материалы третьей Межд. конф. «Болезни цивилизации в аспекте учения В.И.Вернадского» 10¬12 октября 2005 г., М, С , Franz Halberg, George S. Katinas, Yoshihiko Watanabe, Germaine Cornelissen, Sergey M. Chibisov et all. 163 The influence of stress on chronostructure water-mineral exchange. // Материалы третьей Межд. конф. «Болезни цивилизации в аспекте учения В.И.Вернадского» октября 2005 г., М, С , Chibisov S.M., Shastun S.A., Babayn L.A., Kharlickaya E.V. 164 Resolution concerning chronobiology and chronomics. // Материалы третьей Межд. конф. «Болезни цивилизации в аспекте учения В.И.Вернадского» 10¬12 октября 2005 г., М, С , Chibisov S.M. 165 Myriadennian, including perhaps Millionennian or the shorter Megennian - A Choice to be Made: Invitation for Comment. // Материалы третьей Межд. конф. «Болезни цивилизации в аспекте учения В.И.Вернадского» октября 2005 г., М, С , Robert P. Sonkowsky, Germaine Cornelissen, Sergei Mikhailovich Chibisov, Othild Schwartzkopff, Mary Sampson, Franz Halberg. 166 Изменение хроно структуры ЧСС при проведении процедуры вибромассажа в период 21-дневного суточного мониторирования.. // Материалы третьей Межд. конф. «Болезни цивилизации в аспекте учения В.И.Вернадского» октября 2005 г., М, С , Стрелков Д.Г., Романова Е.А., Чибисов С.М. 167 Sphygmochrons: blood pressure (BP) and heart rate (HR) monitoring profiles for comparisons with non-Muscovite peers.. // Материалы третьей Межд. конф. «Болезни цивилизации в аспекте учения В.И.Вернадского» октября 2005 г., С , Sergei M. Chibisov, Germaine Cornelissen, Franz Halberg. 168 Продуктивность коров при разном уровне космофизической активности в Краснодарском крае. // Материалы третьей Межд. конф. «Болезни цивилизации в аспекте учения В.И.Вернадского» октября 2005 г., С , Газдиев И.Д., Шитиков А.Ю., Чибисов С.М., Афанасьев В.А, Соломаха Н.А. 169 Удои коров при разном уровне солнечной активности в Подмосковье ( гг). // Материалы третьей Межд. конф. «Болезни цивилизации в аспекте учения В.И.Вернадского» октября 2005 г., С , Шитиков А.Ю., Афанасьев В.А, Чибисов С.М., Газдиев И.Д. 170 Семисуточное мониторирование АД при различной метеогелиофизической обстановке. // Научные труды VI Международной научнопрактической конференции «Здоровье и образование в XXI веке» 8-10 декабря 2005 г., М, С , Чибисов С.М., Агарвал Р.К., Стрелков Д.Г., Харлицкая Е.В., Романова Е.А. 171 Изменение показателей кислотно-основного состояния крови во время магнитной бури // Материалы Международного симпозиума «Гелиогеофизические факторы и здоровье человека», ноября 2005, г. Новосибирск, С , С. М. Чибисов, Е. В. Сюткина, А. С. Чибисов.

Болезни цивилизации и экологическая патология // Научные труды VI Международной научно-практической конференции «Здоровье и образование в XXI веке» 8-10 декабря 2005 г., М, С , Чибисов С.М., Агарвал Р.К. 173 Vascular self-monitoring for science and health: Subtraction ("remove") ap¬ proach assessing putative physiological solar wind effects. // Научные труды VI Международной научно-практической конференции «Здоровье и образование в XXI веке» 8-10 декабря 2005 г., М, С , Halberg Franz, Cornelissen Germaine, Delmore Patrick, Otsuka Kuniaki, George S. Katinas George S, Earl E Bakken Earl E., Chibisov Sergey M. (presenter), Kharlitskaya Elena V., Agarwal R.K. 174 Individualized circadidecadal (about 20-year) cycle in human systolic and diastolic blood pressure. // Научные труды VI Международной научнопрактической конференции «Здоровье и образование в XXI веке» 8-10 декабря 2005 г., М, С , Sothern Robert B., Cornelissen Germaine, Halberg Franz, Nikityuk Boris A., Bakken Earl E, Chibisov Sergei M., Kharlitskaya Elena V (presenter), Agarwal R.K. 175 Merits of assessing the circadian amplitude and acrophase versus a day-night ratio. // Научные труды VI Международной научно-практической конференции «Здоровье и образование в XXI веке» 8-10 декабря 2005 г., М, С , Dulkova Katarina, Zeman Micha, Cornelissen Germaine, Bada Viliam, Halberg Franz, Zaslavskaya Rina M., Chibisov Sergey M. (presenter), Kharlickaya Elena V., Agarwal R.K. 176 Молочная продуктивность крупного рогатого скота и качество молока при разном уровне космофизической активности в масштабе 11-летней Солнечной активности (по данным Государственного племенного завода «Петровское») // Фундаментальные исследования, 9, 2005, с , Шитиков А.Ю, Афанасьев В.И., Чибисов С.М. 177 Chronobiologys progress. Part I, season's appreciations : time-, frequency- phase-,variable-,individual-,age- and site-specific chronomics //J. Appl. Biomed. 4: 1-38, 2006, Franz Halberg, Germaine Cornelissen, George Katinas, Levan Tvildiani, Marina igolashvili, Ketevan Janashia, Tim Toba, Migue Revilla, Philip Rega, Robert B. Sothern, Hans W. Wendt, Zhengrong Wang, Michal Zeman, Rita Jozsa, R.B. Singh, Gen itsutake, Sergei M. Chibisov, Jong Lee, Dan Holley, James E. Holte, Robert P. Sonkowsky, Othild Schwartzkopff, Patrick Delmore, Kuniaki Otsuka, Earl E. Bakken, Jerzy Czaplicki and the International BIOCOS Group 178 Chronobiologys progress. Part II, chronomics for an immediately applicable biomedicine // J. Appl. Biomed. 4: 73-86, 2006, Franz Halberg, Germaine Cornelissen, George Katinas, Levan Tvildiani, Marina igolashvili, Ketevan Janashia, Tim Toba, Migue Revilla, Philip Rega, Robert B. Sothern, Hans W. Wendt, Zhengrong Wang, Michal Zeman, Rita Jozsa, R.B. Singh, Gen itsutake, Sergei M. Chibisov, Jong Lee, Dan Holley, James E. Holte, Robert P. Sonkowsky, Othild Schwartzkopff, Patrick Delmore, Kuniaki Otsuka, Earl E. Bakken, Jerzy Czaplicki and the International BIOCOS Group. 179 Physiological data variation in rabbits under extreme environmental conditions (magnetic storm) // European journal of natural history, 2,2006, 54-58, Chibisov

200 S.M., Eremina I.Z., Strelkov D.G., Romanova E.A., Kharlickaya E.V., Franz Hal- berg, Germaine Cornelissen, Syutkina E.V. 180 Болезни цивилизации в аспекте учения В.И.Вернадского // Успехи современного естествознания, 3, 2006, с.36-41, Чибисов С.М. 181 Недельное мониторирование артериального давления как один из показателей здоровья студентов и преподавателей в период сессии // Материалы научной конференции «Спортивная кардиология и физиология кровообращения» РГУФК, 17 мая 2006, с , Чибисов С.М., Стрелков Д.Г., Корольков А.Е., Халберг Ф., Корнелиссен Ж., Джата Лукас, Коллей Джибрил, Дженк Шейк, Оганесян С. 182 Влияние гелиогеофизических факторов на биоритмы организма // Современные проблемы науки и образования, 5, 2006, С.15-22, Чибисов С.М., Фролов В.А., Стрелков Д.Г., Скрылев Д.С., Романова Е.А., Харлицкая Е.В., Халберг Ф.(США), Корнелиссен Ж.(США) 183 Cycles in the biosphere in the service of solar-terrestrial physics and vice versa. // International Conference on the Frontiers of Biomedical Science: Medical Chronobiology, october 2006, p.36-39, Chengdu-China, Franz Halberg, Germaine Cornelissen, George Katinas, Sergeiy Chibisov, Dan Holley, Jerzi Czaplicki, Kuniaki Otsuka, Zhengrong Wang, Earl E. Bakken. 184 Chronometaanalysis: Magnetic storm associated with a reduction in circadian amplitude of rhythm in corneal cell division. // International Conference on the Frontiers of Biomedical Science: Medical Chronobiology, october 2006, Chengdu-China, p.45-45, Halberg F., Cornelissen G, Schwartzkopff O, Katinas G.S., Chibisov S.M., Kharliskaya E.V., Mitsutake G., Otsuka K., Scheving L.A., Bakken E.E. 185 Chronobiologys progress. // International Conference on the Frontiers of Biomedical Science: Medical Chronobiology, october 2006, Chengdu- China, p.34-35, Franz Halberg, Germaine Cornelissen, George Katinas, Levan Tvildiani, Marina igolashvili, Ketevan Janashia, Tim Toba, Migue Revilla, Philip Rega, Robert B. Sothern, Hans W. Wendt, Zhengrong Wang, Michal Zeman, Rita Jozsa, R.B. Singh, Gen itsutake, Sergei M. Chibisov, Jong Lee, Dan Holley, James E. Holte, Robert P. Sonkowsky, Othild Schwartzkopff, Patrick Delmore, Kuniaki Otsuka, Earl E. Bakken, Jerzy Czaplicki and the International BIOCOS Group 186 Методологические подходы к изучению нарушений информационного процесса // Вестник РУДН, сер.Медицина, М, 2006, 2 (34), с.47-51, Фролов В.А., Зотова Т.Ю., Чибисов С.М. 187 Interwoven reciprocal cycles (time scales) in human and cosmos // Вестник РУДН, сер.Медицина, 2006, 2 (34), с.52-56, Franz Halberg, Germaine Cornelissen, George Katinas, Robert B. Sothern, Othild Schwartzkopff, Sergei M. Chibisov, Yoshihiko Watanabe, Viktor A.Frolov, Kuniaki Otsuka, Earl E. Bakken, Dmitry G.Strelkov, Elena A.Romanova, Tamara K.Breus. 188 Биоритмы и гелиогеофизические факторы.// Фундаментальные исследования, М, 2006, 9, с.34-41, Чибисов С.М. 189 Диагностическое значение долгосрочного мониторирования артериального давления при различной ситуационной обстановке.// Буковинський медичний вюник, Чершвщ, Украина, 2006, 4, с , Чибисов С.М., Стрелков Д.Г., Халберг Ф.

Мочекаменная болезнь: ассортимент лекарственных средств.// Фундаментальные исследования, М, 2006, 11, с , Чибисов С.М., Илларионова Т.С., Харлицкая Е.В., Скрылев Д.С., Стрелков Д.Г 191 Суточное мониторирование артериального давления как интегральный показатель здоровья студентов и преподавателей во время каникул и сессии. //Научный Вестник Ханты-Мансийского Государственного медицинского института, Ханты-Мансийск, 2006, 1, С , Агаджанян Н.А., Стрелков Д.Г., Чибисов С.М., Халберг Ф., Корнелиссен Ж., С. 192 Chronomics (vs.secularity) isolating in chronomes (vs.trends and chaos) nonphotic from fhotic transdiciplinary cydes/Шаучный Вестник Ханты-Мансийского Государственного медицинского института, Ханты-Мансийск, 2006, 1, С , Katinas G.S. Halberg F, Cornelissen G, Halberg J., Schwartzkopff O., Otsuka K., Bakken E.E, Chibisov S.M., Kharlitskaya E.V. 193 Magnetic storm associated with a reduction in circadian amplitude of rhythm in corneal cell division. //Научный Вестник Ханты-Мансийского Государственного медицинского института, Ханты-Мансийск, 2006, 1, С , Halberg F., Cornelissen G, Schwartzkopff O, Katinas G.S., Chibisov S.M., Kharliskaya E.V., Mitsutake G., Otsuka K., Scheving L.A., Bakken E.E. 194 Хронобиология и хрономедицина: теоретические и клинические перспективы // Научные труды VII Международной научно-практической конференции «Здоровье и образование в XXI веке» ноября 2006 г., М, С , Чибисов С.М., Агарвал Р.К., Булик Р.Е., Чибисова А.С.., Харлицкая Е.В., Романова Е.А. 195 Влияние гелиогеофизических факторов на биоритмы сердца. // Успехи современного естествознания, 9, 2006, с.21-28, Чибисов С.М., Фролов В.А., Агаджанян Н.А., Стрелков Д.Г., Скрылев Д.С., Романова Е.А., Харлицкая Е.В., Халберг Ф. (США), Корнелиссен Ж. (США). 196 Оценка динамики хроно структуры ритма сердечно-сосудистой системы на основе долгосрочного мониторирования артериального давления в норме и при десинхронизации // Научные труды VII Международной научнопрактической конференции «Здоровье и образование в XXI веке» ноября 2006 г., М, С , Чибисов С.М., Стрелков Д.Г., Агравал Р., Halberg F., Cornelissen G., Скрылев Д.С., Харлицкая Е.В. 197 Сравнительная оценка показателей суточного артериального давления у преподавателей и студентов во время каникул и сессии // Материалы Международной научно-практической конференции Южно-федерального округа «Экстремальная медицина. Проблемы экстремальных состояний» 25¬27 октября 2006 г., г. Владикавказ, С. 5-7, Агаджанян Н.А., Стрелков Д.Г., Чибисов С.М., Корнелиссен Ж Космос и биосфера: влияние магнитных бурь на хроно структуру биоритмов сердца // Вестник РУДН, сер. Медицина, М, 2006, 3 (35), с.35-44, Чибисов С.М. 199 Нарушение липидного метаболизма как патогенетические факторы стрессорного ульцерогенеза (экспериментальное исследование) // Вестник РУДН, сер. Медицина, М, 2006, 3 (35), с.45-49, Дроздова Г.А.,Чибисов С.М., Мосина Л.М.

Cancer chronomics II. Origins of timing cancer treatment.// J Exp Ther Oncol. 2006;6(1):63-72., Cornelissen G, Berezkin MV, Syutkina EV, Blank MA, Blank OA, Chibisov SM, Halberg F. Cornelissen G, Berezkin MV, Syutkina EV, Blank MA, Blank OA, Chibisov SM, Halberg F. 201 Chibisov S, Cornelissen G, Halberg F. Longitudinal monitoring of blood pressure and heart rate. In: Proceedings, International Symposium, Problems of ecological and physiological adaptation, People's Friendship University of Russia, Moscow, Jan Moscow: People's Friendship University of Russia; p Cornelissen G., Halberg., Otsuka., Chibisov S., Linear-nonlinear rhythmometry documents a transyear and a cishalfyear in sudden cardiac death (ICD 10, code I46.1) in Minnesota//MaT In: Proceedings, International Symposium, Problems of ecological and physiological adaptation, People's Friendship University of Russia, Moscow, Jan Moscow: People's Friendship University of Russia; p Hamamatsu A, Cornelissen G, Otsuka Ku, Halberg F, Chibisov S (presenter). Linear-nonlinear rhythmometry documents a transyear and a cishalfyear in sudden cardiac death (ICD 10, code I46.1) in Tokyo. In: Proceedings, International Symposium, Problems of ecological and physiological adaptation, People's Friendship University of Russia, Moscow, Jan Moscow: People's Friendship University of Russia; p Halberg.F, Cornelissen.G, Sothern R.B, Bingham C., Yoshihiko W., Chibisov S. Intermodulations of circadian and infradian variation in blood pressure and heart rate// In: Proceedings, International Symposium, Problems of ecological and physiological adaptation, People's Friendship University of Russia, Moscow, 3031 Jan Moscow: People's Friendship University of Russia; p Halberg F, Cornelissen G, Katinas G, Breus T, Chibisov SM (presenter). Congruence in spectra of solar wind speed (SWS) and the elderly human circulation (HC). In: Proceedings, International Symposium, Problems of ecological and physiological adaptation, People's Friendship University of Russia, Moscow, 3031 Jan Moscow: People's Friendship University of Russia; p Halberg F, Cornelissen G, Otsuka Ke, Otsuka Ku, Chibisov SM (presenter). Space weather, chronomics and the origin and relevance of rhythms to a sustainable biosphere and noosphere. In: Proceedings, International Symposium, Problems of ecological and physiological adaptation, People's Friendship University of Russia, Moscow, Jan Moscow: People's Friendship University of Russia; p Cornelissen G, Schnaiter D, Halberg F, Mitsutake G, Otsuka K, Fiser B, Siegelova J, Jozsa R, Olah A, Bakken EE, Chibisov S (presenter). A cis-half-year characterizes the incidence of sudden cardiac death also in and near Austria. In: Proceedings, International Symposium, Problems of ecological and physiological adaptation, People's Friendship University of Russia, Moscow, Jan Moscow: People's Friendship University of Russia; p Cornelissen G, Halberg F, Kudela K, Chibisov SM (presenter). Transdisciplinary transyears and some of their uncertainties in cosmic rays. In: Proceedings, International Symposium, Problems of ecological and physiological adaptation,

203 People's Friendship University of Russia, Moscow, Jan Moscow: People's Friendship University of Russia; p Katinas GS, Halberg F, Cornelissen G, Strelkov DO, Chibisov SM (presenter). Correlations among solar wind speed (SWS), blood pressure (BP) and heart rate (HR) chronome. In: Proceedings, International Symposium, Problems of ecological and physiological adaptation, People's Friendship University of Russia, Moscow, Jan Moscow: People's Friendship University of Russia; p Katinas G, Cornelissen G, Halberg F, Chibisov SM (presenter). About circa- decadal and circa-didecadal systems. In: Proceedings, International Symposium, Problems of ecological and physiological adaptation, People's Friendship University of Russia, Moscow, Jan Moscow: People's Friendship University of Russia; p Otsuka K, Cornelissen G, Halberg F, Chibisov SM (presenter). Toward chron- oastrobiology: chronomics of tree rings as a gauge of climate change. In: Proceedings, International Symposium, Problems of ecological and physiological adaptation, People's Friendship University of Russia, Moscow, Jan Moscow: People's Friendship University of Russia; p Katinas G, Cornelissen G, Halberg F, Chibisov SM (presenter). About circa- decadal and circa-didecadal systems. In: Proceedings, International Symposium, Problems of ecological and physiological adaptation, People's Friendship University of Russia, Moscow, Jan Moscow: People's Friendship University of Russia; p Halberg F, Nelson W, Cornelissen G, Chibisov S (presenter). Beyond circadian system and age-related optimization in models of jet lag and shift-work. In: Proceedings, International Symposium, Problems of ecological and physiological adaptation, People's Friendship University of Russia, Moscow, Jan Moscow: People's Friendship University of Russia; p Чибисов С., Корнелиссен Ж. (США), Халберг Ф. (США), Харлицкая Е.В., Скрылев Д., Коллей Джибрил (Гамбия), Лукасс Джатта (Гамбия), Дженг Шейк (Гамбия), Чибисова А., Ондар А.(Тува), Кардангушев А. (Кабардино- Балкария), Оганесян С., Золотых И., Козинская В., Ткалин А. Анализ данных индивидуального семисуточного мониторирования артериального давления и чсс у студентов и преподавателей рудн//Мат. ХТТ Межд.симп. «Эколого- физиологические проблемы адаптации», января 2007 г., М., РУДН, С Котляров А.А., Чибисов С.М., Мосина Л.М., Карякина Т.Н., Куликов С.И. Метаболическая терапия эмоксипином предукталом у пациентов с желудочковыми нарушениями ритма сердца.// Современные наукоемкие технологии., 10, 2007., С Попков С.А., Чибисов С.М., Пустовалов Д.А., Попкова А.В., Синютина Е.А. Механизмы иммунологической защиты цервикального канала // Вестник РУДН, сер. Медицина, М, 2007, 1, С Ragulskaya M.V.,Chibisov S.M. Main stages of development the notion of influence of the space on biosfere and noosfere. // Materials of Internatoinal sympo-zium Natural cataclysms and global problems of the modern civilization. Baku-Innsbruck, September 2007, p

Chibisov SM, Frolov VA, Rajesh KA, Halberg F. Space and biosphere: physiological data variation in rabbits under extreme environmental conditions (magnetic storm). In: Kofler W, ed. Proceedings, International Interdisciplinary Workshop, Natural Cataclysms and Global Problems of the Modern Civilization, Baku, Azerbaijan, September 24-27, Transactions of the International Academy of Science H&E. Baku/Innsbruck: ICSD/IAS; p Halberg F, Cornelissen G, Hillman D, Sothern RB, Nolley ES, Beaty LA, Schwartzkopff O, Otsuka K, Chibisov SM, Valenzi V, Pantaleoni G, Singh RB. Bakken's prehabilitation in the service of a budding chronoastrobiology. Invited lecture, VII International Crimean Conference "Cosmos and biosphere", Sudak, Crimea, Ukraine, October 1-6, p Афанасьев В.А., Чибисов С.М., Никишов А.А., Шитиков А.Ю. Продуктивность высокоудойных коров черно-пестрой и красных пород при различной гелио-геомагнитной актвности// Современные наукоемкие технологии, 12, 2007, С В. Н. Обридко, М. В. Рагульская, Д. Г. Стрелков, С. М. Чибисов, Т. Н. Подладчикова. Оценка функциональных резервов сердечно-сосудистой системы человека при воздействии различных внешних факторов. // Технологии живых систем, 2007, Halberg F, Cornelissen G, Sothern RB, Hillman D, Katinas GS, Nolley ES, Beaty LA, Otsuka K, Siegelova J, Greenway F, Gupta A, Revilla M, Masalov M, Syutkina EV, Malkova I, Chibisov SM, Schwartzkopff O, Bakken EE. Global challenges of monitoring vascular variability and space weather. In: Halberg F, Kenner T, Fiser B, Siegelova J, eds. Proceedings, Noninvasive Methods in Cardiology 2007, Brno, Czech Republic, November 11-14, Brno: Department of Functional Diagnostics and Rehabilitation, Faculty of Medicine, Masaryk University (ISBN ); p Halberg F, Cornelissen G, Sothern RB, Chibisov SM, Wendt HW. Do unseen, very weak magnetic mechanisms contribute to terrorism in wobbly spectral windows? Proc. 8th International Congress "Health and education millennium", Moscow, Russia, November 14-17, 2007, p Cornelissen G, Halberg F, Wendt HW, Sothern RB, Chibisov SM, Kulikov SI, Agarwal RK. Weak magnetoperiodism rather than socio-photo-thermoperiodism characterizes human terrorism detection of about 1.3-year aeolian transyear but not precise 1.0-year cycle. Proc. 8th International Congress "Health and education millennium", Moscow, Russia, November 14-17, 2007, p Гамбурцев А.Г., Чибисов С.М., Стрелков Д.Г., Куликов С.И. Мониторинг артериального давления. // Научн.труды VIII Международ.. конгресса «Здоровье и образование ХХ! веке. Концепции болезней цивилизации», 14¬17 ноября 2007 г., РУДН, М, С Чибисов С.М., Гамбурцев А.Г., Стрелков Д.Г. Опыт длительного индивидуального мониторирования артериального давления и частоты сердечных сокращений в обычной трудовой обстановке. // Научн.труды VTTI Международ.. конгресса «Здоровье и образование XXI веке. Концепции болезней цивилизации», ноября 2007 г., РУДН, М, С ,. 227 Чибисов С.М., Подладчикова Т.В., Рагульская М.В., Стрелков Д.Г. Оценка и прогноз результатов мониторирования среднего артериального давления у различных возрастных групп // Научн.труды VIII Международ..

205 конгресса «Здоровье и образование XXI веке. Концепции болезней цивилизации», ноября 2007 г., РУДН, М, С Рагульская М.В., Чибисов С.М., Вишневский В.В, Тугаенко А.М.Автоматизированный математический прогноз космо-биосферных связей (По результатам телекоммуникационного мониторинга «Гелиомед» гг) // Научн.труды VIII Международ.. конгресса «Здоровье и образование ХХ! веке. Концепции болезней цивилизации», ноября 2007 г., РУДН, М, С Рагульская М.В., Чибисов С.М., Агарвал Р. Этапы гелиобиологии- от работ А.Л.Чижевского до современности // Научн.труды VTTT Международ.. конгресса «Здоровье и образование XXI веке. Концепции болезней цивилизации», ноября 2007 г., РУДН, М, С Halberg F, Cornelissen G, Sothern RB, Hillman D, Katinas GS, Chibisov SM, Otsuka K, Frolov VA, Siegelova J, Greenway D, Gupta A, Revilla M, Masalov A, Syutkina EV, Malkova I, Nolley ES, Beaty LA, Agrawal RK, Dabhi RK, Schwartzkopff O, Bakken EE. Monitoring of factors of space weather and parameters of blood pressure. Proc. 8th International Congress "Health and education millennium", Moscow, Russia, November 14-17, 2007, p Комаров Ф.И., Рапопорт С.И., Чибисов С.М.. Роль проблемной комиссии «Хронобиология и хрономедицина» РАМН в развитии внутренней медицины (к 25-летию создания) // Клиническая медицина.-М., 9, 2007, С Гамбурцев А.Г., Аптикаева О.И., Чибисов С.М., Стрелков Д.Г., Степанова С.И. Исследование особенностей динамики медицинских показателей как реакции на внешние воздействия // Тез.докл.конф. РАН «Фундаментальные науки-медицине», 3-4 декабря 2007 г., РАН, М, 2007, С Halberg F., Cornelissen G., Schnaiter D., Mitsutake G., Otsuka K., Fiser B., Siegelova J., Olah A., Bakken E. E., Chibisov S. The incidence of sudden cardiac death in Austria // Scripta medica (Brno) - 80 (4): XXX-XXX, october 2007, P Чибисов С.М. Космос и биосфера: влияние магнитных бурь на морфофункциональное состояние сердца и хроноструктура биологических ритмов // Кшшчна та експериментальна патолопя. - Т.6, 3, С Рагульская М.В., Чибисов С.М. Основные этапы развития представлений о влиянии космоса на биосферу и ноосферу // Успехи современного естествознания.-М., 2, 2008, С Подладчикова Т.В., Рагульская М.В., Чибисов С.М., Стрелков Д.Г. Долгосрочное мониторирование и математическое моделирование хронобиологических изменений среднего артериального давления у различных возрастных групп // Успехи современного естествознания. -М., 2, 2008, С.20-31