Клинический и метаболический эффекты статинотерапии Ставропольская государственная медицинская академия Кафедра внутренних болезней 1 д.м.н. Боева О.И.

Факторы, способствующие развитию болезней цивилизации Факторы, способствующие развитию болезней цивилизации: Психосоциальная дезадаптация Наследственность Физическая гипокинезия Неоптимальное питание

Гены и окружающая среда в развитии атеросклероза Адаптировано: J-C. Fruchart, 2005 Собирательство и охота Высокий уровень Физическойактивности Обработанная пища: Животные Животные жиры жиры Растительная Растительная клетчатка клетчатка Сидячий образ жизни Устойчивый генотип Восприимчивый генотип Эра палеолита 19- век21- век

MRFIT: Факторы риска КБС и смертность через призму СД Диабет Без диабета Смертность от ССЗ на 10,000 человеко-лет *ХС >200 мг/дл, курение, САД >120 mmHg Adapted from Stamler J et al Diabetes Care 1993;16: Факторы риска

Смертность от КБС в зависимости от наличия сахарного диабета The Framingham Study: Kannel WB, McGee DL. JAMA. 1979;241: Ежегодная смертность от КБС на 1000 населения Мужчины Женщины С диабетом Без диабета

Адаптировано из Alexander CM, Antonello S Pract Diabet 2002;21: Две трети больных с диабетом умирают от сердечно-сосудистых заболеваний Макрососудистые осложнения включая ИБС, инсульт и заболевания периферических сосудов являются основной причиной смертности 67% ИБС, инсульт, заболевания периферических сосудов Другие Причины смертности больных диабетом

Адаптировано из Stamler J et al Diabetes Care 1993;16: Сердечно-сосудистая смертность на 10,000 человеко-лет Диабет Без диабета Общий холестерин (ммоль/л) Риск смерти от сердечно-сосудистых заболеваний у больных диабетом даже при низком уровне холестерина выше, чем у лиц с высоким уровнем холестерина, но без диабета

HurstRT and LeeRW, Ann Intern Med. 2003;139:824– 834. Механизмы повышенной атерогенности при сахарном диабете Эндотелиальная дисфункция Диабетическая дислипидемия Гиперкоагуляция Нарушение фибринолиза Гипераггрегация тромбоцитов Оксидативный стресс Автономная нейропатия Токсический эффект гипергликемии

HurstRT and LeeRW, Ann Intern Med. 2003;139:824–834. Формирование эндотелиальной дисфункции при СД 2 типа реализуется через: Окисленные ЛНП Гипергликемия Гиперинсулинемия Оксидативный стресс Повышение концентрации СЖК

Патогенез атеросклероза при ИНСД Хроническая гликемия Накопление гликированных белков Сосудистой проницаемости Сосудистой проницаемости Окисленные ЛНП Окисленные ЛНП Выброс цитокинов IL-1, TNF- IL-1, TNF- Пролиферация ГМК Вазоконстрикция Гипер-коагуляция Адаптировано: J-C. Fruchart, 2005

Дислипидемии при СД 2 типа Количественные изменения ЛП –гипертриглицеридемия –уменьшение уровня ХС ЛВП Качественные изменения ЛП –образование малых плотных ЛНП –перекисное окисление –неферментативное гликирование

Распространенность дислипидемии Диабет 2 типа (n=359) Без диабета (n=1064) P ТГ > 2.3 ммоль/л (> 200 мг/дл) 29.2%13.1%< ЛВП < 0.9 ммоль/л (< 35 мг/дл) 24.8%11.7%< ЛНП > 3.4 ммоль/л (> 130 мг/дл) 72.8%84.4%< Mykkanen L et al. Atherosclerosis. 1991; 88:

Нормальный уровень ХС ЛНП при СД может быть обманчив... Диабет ЛНП Норма ЛНП-ХС, но: Норма ЛНП-ХС Без диабета ЛНП Число ЛНП частиц Концентрация апоB Ниже Риск ИБС Выше Мелкие, плотные ЛНП с большим апоB Adapted from Austin MA, Edwards KL Curr Opin Lipidol 1996;7: ; Austin MA et al JAMA 1988;260: ; Sniderman AD et al Diabetes Care 2002;25: апоB ЛНПХС

Роль маленьких плотных ЛНП в патогенезе атеросклероза у больных с СД 2 типа. Адаптировано: J-C. Fruchart, 2005 Апо С-III-ЛОНП Пенистая клетка Макрофаг Мал. плотн ЛНП Маленькие плотные ЛНП абсорбируются преимущественно макрофагами Свободные радикалы Маленькие плотные ЛНП более склонны к окислению Маленькие плотные ЛНП плохо распознаются ЛНП рецепторами

Факторы риска инфаркта миокарда 0,030,91Алкоголь 0,00010,86Физическая активность 0,00010,70Овощи и фрукты 0,00011,12Абдоминальное ожирение 0,00011,91Артериальная гипертония 0,00012,37Сахарный диабет 2 типа 0,00012,67Психологические факторы 0,00012,87Курение 0,00013,25АпоВ/АпоА1 pОтн. риск INTERHEART. Lancet, 2004, Sept 11

Микрососудистые и макрососудистые осложнения СД. Что развивается чаще? 20% 9% Макрососудистые Микрососудистые Лица с СД и осложнениями (9лет заболевания) (%) Adapted from Turner R et al Ann Intern Med 1996;124: n=5102

BARI: Диабет причина менее успешных результатов после ангиопластики Пациенты без СД Пациенты с СД 5-летняя смертность (%) АКШ ЧТКА-чрезкожная транслюминальная коронарная ангиопластика Adapted from BARI Investigators. N Engl J Med 1996:335:217–225 Коррекция гиперлипидемии

Особенности ИБС при сахарном диабете Чаще артериальная гипертония. Тяжелее коронарный атеросклероз: больше 3-сосудистых поражений, диффузное вовлечение КА. Автономная нейропатия. Чаще встречается безболевая форма ИБС. Более тяжелый прогноз. ИМ – более тяжелый, нераспознанный. Первый ОИМ часто является фатальным. Диабетическая кардиомиопатия.

Из работы United Kingdom Prospective Diabetes Study Group (UKPDS) Lancet 1998;352: Частота* ОбычныйИнтенсивный контроль контроль глюкозыглюкозы Снижение (n=2729)(n=1138) риска (%)P Макроваскулярные осложнения ИМ Инсульт5.05.6–11НЗ ППС НЗ Смертность от диабета НЗ Смертность от всех причин НЗ Микроваскулярные осложнения Все осложнения** Исследование UKPDS: Интенсивный контроль уровня глюкозы значительно снизил частоту микроваскулярных осложнений

Повышение риска ИБС (%) ХС ЛНП 1 ммоль/л 57 ХС ЛВП 0,1 ммоль/л –15 Систолическое АД 10 мм рт. ст. 15 Уровень HbA 1c 1% 11 Из работы Turner RC et al BMJ 1998;316: Эти данные подтверждают необходимость снижения уровня Х-ЛПНП для снижения риска развития ИБС у больных СД. Исследование UKPDS: уровень ХС ЛНП оказался самым значимым предиктором риска развития ИБС у больных диабетом

Почему принципы коррекции факторов риска сердечно-сосудистых осложнений у лиц с диабетом без ИБС должны быть такими же как при ИБС? 1.Риск сердечно-сосудистых осложнений одинаков у лиц с диабетом и у пациентов с сердечно-сосудистым заболеванием (например, КБС). 2.Контроль только гликемии недостаточно снижает риск ИБС при сахарном диабете 3.Согласно современным рекомендациям, коррекция гиперлипидемии является основной мишенью терапии, направленной на снижение риска развития ИБС у больных сахарным диабетом.

Turner RC, et al. BMJ. 1998;316:823–828. Приоритеты в коррекции факторов риска ИБС при сахарном диабете по результатам исследования UKPDS ХС ЛНП ХС ЛВП HbA 1C Систолическое АД Курение

ЛНП-ХС ~20%-50% Статины 1,2 Гипергликемия39% Метформин 3 21% (нд) Сульфмоч /Инсулин 3 ЛВП-ХС ТГ~25% Фибраты 3 Риск тромбозов~15%-20% Аспирин Гипертония~25%-44% иАПФ/БКК/АРА Возможности коррекции факторов риска при диабете ЛечениеРиск факторОтн. снижение риска Pyörälä K, Pedersen TR, Kjekshus J, et al. Diabetes Care. 1997;20: Goldberg RB, Mellies MJ, Sacks FM, et al. Circulation. 1998;98: Garber AJ. Diabetes Obes Metab. 2002;4(suppl 1):S5-S12.

Исследование DALI: Diabetes Atorvastin Lipid Intervention Эффективность агрессивной липидснижающей терапии аторвастатином против стандартной липидснижающей терапии аторвастатином у пациентов с СД 2 типа и диабетической дислипидемией

Исследование DALI: Цель У пациентов с СД выявляются характерные нарушения липидного обмена (повышенный уровень ХС ЛНП, высокий уровень триглицеридов, сниженный уровень ХС ЛВП). Агрессивная липотропная терапия может быть эффективным методом снижения кардиоваскулярного риска у этих пациентов.

Исследование DALI Дизайн и методы исследования: двойное слепое, плацебоконтролиуемое, рандомизированное; длительность исследования – 30 недель; доза аторвастатина 10 и 80 мг; исходный уровень ТГ натощак 1, ммоль/л; пациенты с СД 2-го типа и диабетической дислипидемией.

Уровень триглицеридов Аторвастатин в дозе 10 мг и 80 мг обеспечивает одинаковое выраженное снижение уровня триглицеридов у пациентов с СД 2-го типа. Исследование DALI

,7 -25,4 5,25,2 -40,2 -34,6 -52, ОХЛНПТГАпо ВЛВПОХ/ЛВП 10 мг аторвастатина 80 мг аторвастатина % DALI study. Diabetes Care 2001; 24: Значительное снижение липидных параметров у больных сахарным диабетом при приёме аторвастатина 10 мг и 80 мг

Цели лечения (ХС-ЛНП < 2,6 ммоль) были достигнуты у 71,2% пациентов при приёме 10 мг аторвастатина, у 84,7% пациентов при приёме 80 мг аторвастатина по сравнению с 11,1% пациентов в группе плацебо. В обеих группах более 75% пациентов достигли целевых уровней триглицеридов. Показатели безопасности аторвастатина при приеме стандартной или высокой дозы не отличались от показателей безопасности плацебо. DALI study. Diabetes Care 2001; 24: Эффективное снижение уровня липидов у пациентов с СД 2-го типа и диабетической дислипидемией.

Первичная и вторичная профилактика ИБС статинами у больных сахарным диабетом AFCAPS CARE 4S LIPID Исходный ХС ЛНП мг/дл (ммоль/л) Downs JR et al. JAMA 1998;279: ; Goldberg RB et al. Circulation 1998;98: ; Pyörälä K et al. Diabetes Care 1997;20:614-20; Haffner SM et al. Arch Intern Med 1999;159: ; LIPID Study Group. N Engl J Med 1998;339: Препарат No. ХС ЛНП ХС ЛНП Ловастатин Правастатин Симвастатин Правастатин 25% 28% 36% 25% 150 (3.9) 136 (3.6) 186 (4.8) 150 (3.9)

Первичная и вторичная профилактика ИБС статинами у больных сахарным диабетом AFCAPS CARE 4S LIPID 4S-Extended риска ИБС в группе риска ИБС в группе Препарат No. Lovastatin Pravastatin Simvastatin Pravastatin Simvastatin 43%, NS 25%, p= %, p= %, NS 42%, p= % 23% 32% 25% 32% риска ИБС у б-х СД риска ИБС у б-х СД Downs JR et al. JAMA 1998;279: ; Goldberg RB et al. Circulation 1998;98: ; Pyörälä K et al. Diabetes Care 1997;20: ; The Long-Term Intervention with Pravastatin in Ischaemic Disease (LIPID) Study Group. N Engl J Med 1998;339: ; Haffner SM et al. Arch Intern Med 1999;159:

У пациентов с диабетом симвастатин снижает риск развития: больших сердечно-сосудистых событий на 55% общей смерти – на 43% Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S)

HPS: Симвастатин предупреждал развитие основных СС осложнений у лиц с СД Осн корон.осл.ИнсультРеваскуляризация Лица с осложнениями за 5 лет (%) n=2985n=2978n=2985n=2978n=2985n=2978 *p

HPS: Симвастатин снизил случаи больших сосудистых событий у пациентов с СД 2 независимо от возраста и пола. Пациенты с ССО за 5лет (%)

HPS: Симвастатин при у диабетиков с АГ и ожирением Основные ССО за 5 лет (%) Без АГ n=1783n=1782 АГ n=1202n=1196 Норма n= n=629 Ожирение n= n=1060 Плацебо Симвастатин 40 мг % * 21% * 17% * ГипертонияОжирение Adapted from Heart Protection Study Collaborative Group Lancet 2003;361: *p

HPS: Симвастатин в дозе 40 мг в сутки помог сохранить функцию почек симвастатин (n=7999) плацебо (n=7697) Повышение концентрации креатинина в плазме после 5 лет наблюдения (мкмоль/л ) % 7.1% –20% (P

Цель исследования CARDS - Collaborative Atorvastatin Diabetes Study Оценить эффективность и безопасность применения аторвастатина в дозе 10 мг при ежедневном приеме, по сравнению с плацебо в первичной профилактике ССЗ (коронарная болезнь сердца и инсульт) у 2838 пациентов с СД 2-го типа без подъема уровней холестерина (ОХС < 4,1 ммоль/л + один фактор риска).

CARDS: Влияние лечения на первичные конечные точки 21 (1.5%) 24 (1.7%) 51 (3.6%) 83 (5.8%) Аторва* 48% (11-69) 39 (2.8%) Инсульт 31% (-16-59) 34 (2.4%) Коронарная реваскуляризация 36% (9-55) 77 (5.5%) Острые коронарные события 37% (17-52) 127 (9.0%) Первичная конечная точка Соотношение Снижение риска риска (CI) Плацебо*Событие * N (% рандомизированных) Аторвастатин лучше Плацебо лучше

CARDS: Аторвастатин 10 мг при СД 2 без гиперлипидемии Аторвастатин снижает сердечно-сосудистую смертность и заболеваемость Аторвастатин снижает риск инсульта Аторвастатин снижает риск развития острого коронарного события. 37% 48% 36% CARDS study. Lancet 2004; 364: 685–696

CARDS: Совокупный риск для всех случаев смерти Относительное снижение риска на 27% (95%CI: -1-48) p=0.059 Совокупный риск (%) года аторва плацебо 82 смерти аторвастатин 61 смерть

Особые неблагоприятные события Количество пациентов (% с событием) 41 (2.9%)48 (3.4 %)Не СС смерть* 4 (0.3%)3 (0.2%) Несчастный случай/самоубийство/ насильственная смерть 139 (9.7%) 16 (3.5%) 148 (10.5%) 15 (3.3%) Рак или опухоль Рак или опухоль молочной железы Аторвастатин 10 мгплацебоТип события * Время наблюдения включало еще 3 недели после даты окончания исследования.

Заключение по CARDS У пациентов с СД 2-го типа и невысоким уровнем холестерина, аторвастатин в дозе 10 мг в день безопасен и высоко эффективен для снижения риска первичных кардиоваскулярных событий, включая инсульт. Уровень холестерина ЛНП не может служить единственным критерием для назначения статинов у больных диабетом 2 типа. Суммарный риск должен быть главным критерием. Дискуссии о том должны ли все пациенты с диабетом 2 типа получать статины должны теперь сводиться к вопросу: «А есть ли пациенты с диабетом с достаточно низким риском чтобы им не было назначено безопасное и эффективное лечение статинами».

Корреляция между снижением Х-ЛПНП и уменьшением риска ИБС в исследованиях вторичной профилактики HPS =Исследование защиты сердца; CARE=Исследование холестерина и повторных событий; LIPID=Длительное лечение правастатином при ишемической болезни; 4S=Скандинавское исследования выживаемости при лечении симвастатином; Лечение до достижения новых целей. a Частота событий в HPS, CARE, и LIPID – смерть от ИБС и нефатальный инфаркт миокарда (ИМ). Частота событий в исследованиях 4S и TNT также включают в себя реанимационные мероприятия при остановке сердца. Адаптировано из LaRosa JC, et al. N Engl J Med. 2005;352(14):1425–1435. Х-ЛПНП, мг/дл (ммоль/л) Частота событий, a % (1.8) Статин Плацебо 4S CARE HPS TNT (аторвастатин 80 мг) LIPID TNT (аторвастатин 10 мг) HPS CARE LIPID 90 (2.3) 110 (2.8) 130 (3.4) 150 (3.9) 170 (4.4) 190 (4.9) 210 (5.4)

Оптимальные значения липидных параметров для больных с документированным атеросклерозом, лиц высокого и очень высокого риска осложнений атеросклероза (риск SCORE 5%), пациентов с СД 2 типа Липидные параметры ммоль/л мг/дл ОХС< 4,5 < 4 < 175 < 155 ХС ЛНП < 2,0 < 80 ХСЛВП 1,0 (муж), 1,2 (жен) 40 (муж), 45 (жен) ТГ< 1,7< 150 Российские рекомендации, 2009 г.

Первая информация о NCEP ATP-IV. ACC, 59 th Scientific Sessions, Atlanta, March 2010, ACC, 59 th Scientific Sessions, Atlanta, March 2010, ВСЕ пациенты с ИБС должны иметь ХС-ЛНП < 70 мг/дл (1,8 ммоль/л ) ВСЕ пациенты с ИБС должны иметь ХС-ЛНП < 70 мг/дл (1,8 ммоль/л ) ВСЕ пациенты старше 40 лет с СД2Т, FRS > 20%, или вч-СРБ > 2.0 (?) должны получать статины со снижением уровня ХС-ЛНП по крайней мере на 35%. ВСЕ пациенты старше 40 лет с СД2Т, FRS > 20%, или вч-СРБ > 2.0 (?) должны получать статины со снижением уровня ХС-ЛНП по крайней мере на 35%. Апо В -100 – возможная (optional) цель для терапии у пациентов высокого риска ( < 80 мг/дл) Апо В -100 – возможная (optional) цель для терапии у пациентов высокого риска ( < 80 мг/дл) Возможно, ATP IV будет рекомендовать тройную цель у больных ИБС: ЛНП 1,2 ммоль/л Возможно, ATP IV будет рекомендовать тройную цель у больных ИБС: ЛНП 1,2 ммоль/л Комбинированная терапия для пациентов, не достигших целевых уровней липидов Комбинированная терапия для пациентов, не достигших целевых уровней липидов

Спасибо за внимание!