Безопасная антибиотикотерапия: возможно ли это? С.К. Зырянов Профессор кафедры клинической фармакологии РГМУ г. Ставрополь,

ЯВЛЯЕТСЯ ЛИ БЕЗОПАСНОСТЬ ЛС ПРОБЛЕМОЙ? НЛР в США занимают 4-6 место в структуре летальности среди госпитализированных пациентов Процент числа госпитализаций, связанных с побочным действием ЛС и/или НЛР в стационарах в разных странах колеблется от 10 до 35% Lesar T.S. et al. JAMA 1997; 277: Schoenemann J. et al. Dtsch. Med. Wochenschr., 1998, 123 (15),

Затраты, связанные с развитием НПР (Овчинникова Е.А., 2007) Classen D.C. et al. JAMA, 1997 Затраты на лечение одной побочной Реакции Удлинение времени пребывания больного с побочной реакцией в стационаре В среднем развитие нежелательнойреакцииприводило: к увеличению к увеличению стоимости лечения на 2262$ к удлинению к удлинениюгоспитализации на 1,91 суток $ $ $ $

Финансовые затраты, связанные с НПР в США – от 30 до 130 миллиардов $ ежегодно Johnson JA, Bootman JL. Arch Intern Med 1995;155: в Швейцарии млн. швейцарских франков ежегодно Fattinger K. et al., Br. J. Clin. Pharmacol., 2000 составляют 5,5-17% от общих затрат на здравоохранение Moore N.D. et al. Pharmacoepidemiology and Drug Safety, 1995 в России эти затраты могут составлять от 0,58 до 1,8 млрд. $ Овчинникова Е.А., 2007

ЛС, наиболее часто вызывающие НПР Препараты из группы «Нервная система» - 23% Препараты из группы «Сердечно- сосудистая система» - 19% Препараты из группы «Системные противомикробные средства» - 17% Препараты из группы «Пищеварительный тракт и обмен веществ» - 11% С.К. Зырянов, Ю.Б. Белоусов, 2007

Эффектив- ность НАИБОЛЕЕ ЗНАЧИМЫЕ ФАКТОРЫ ПРИ ВЫБОРЕ АМП ДЛЯ ВРАЧЕЙ 12 Кратность приема Переносимость Прием внутрь Национальные рекомендации Короткий курс % Барнаул (n=25) Казань (n=27) Низкая стоимость 0 3 Смоленск (n=19) Челябинск (n=23) Данные НИИ АХ, Смоленск, 2008 г.

Эффектив- ность НАИБОЛЕЕ ЗНАЧИМЫЕ ФАКТОРЫ ПРИ ВЫБОРЕ АМП ДЛЯ ПАЦИЕНТОВ 18 Прием внутрь Переносимость Низкая стоимость Доступность Опыт приема % Барнаул (n=215) Казань (n=204) Смоленск (n=136) Челябинск (n=315) Данные НИИ АХ, Смоленск, 2008 г.

Макролиды Пенициллины Респираторные хинолоны КЛЮЧЕВЫЕ ГРУППЫ АМП В АМБУЛАТОРНОЙ ПРАКТИКЕ

Жизнеугрожающие аритмии >60% отзывов ЛС с фармацевтического рынка за последние 16 лет обусловлены влиянием на длительность интервала QT ICH Topic S 7 B – The Nonclinical Evaluation of the Potential for Delayed Ventricular Repolarization QT Interval Prolongation by Human Pharmaceuticals. London: EMEA; ICH Topic E 14 – The Clinical Evaluation of QT/QTc Interval Prolongation and Proarrhythmic Potential for Non-Antiarrhythmic Drugs. London: EMEA; АБП отнесены к группе E: 6 ФХ и 3 макролида (14- и 15-членные) Emanuel Raschi et al. Br J Clin Pharmacol January; 67(1): 88–98

В базе публикаций PubMed с 1965 по 2008 гг было найдено 25 описаний случае развития пируэтной тахикардии, индуцированной лекарствами у лиц старше 80 лет Пируэтная тахикардия «torsades de pointes», индуцированная лекарствами Paran YParan Y, Mashav N, Henis O, Swartzon M, Arbel Y, Justo D.Mashav NHenis OSwartzon MArbel YJusto D Drug-induced torsades de pointes in patients aged 80 years or more. Anadolu Kardiyol Derg Aug;8(4):260-5.

Из 25 случаев пируэтной тахикардии, в 10 случая она была вызвана антибактериальными препаратами: 6 случаев- макролиды, 4 случая- фторхинолоны Пируэтная тахикардия «torsades de pointes», индуцированная лекарствами Paran YParan Y, Mashav N, Henis O, Swartzon M, Arbel Y, Justo D.Mashav NHenis OSwartzon MArbel YJusto D Drug-induced torsades de pointes in patients aged 80 years or more. Anadolu Kardiyol Derg Aug;8(4):260-5.

Безопасность: сравнение антибиотиков разных групп Кардиотоксичность (удлинение интервала QT) спарфлоксацин >кларитромицин> рокситромицин> моксифлоксацин>эритромицин>джозамицин> гемифлоксацин>левофлоксацин Drug Safety, 2009, Том 32, 5:

Описаны лишь отдельные клинические наблюдения удлинения QT интервала при применении азитромицин Russo VRusso V, Puzio G, Siniscalchi N. Azithromycin-induced QT prolongation in elderly patient. Acta Biomed Apr;77(1):30-2.Puzio GSiniscalchi N

РЕКОМЕНДАЦИИ ЕВРОПЕЙСКОГО МЕДИЦИНСКОГО АГЕНТСТВА (EMEA) В ОТНОШЕНИИ МОКСИФЛОКСАЦИНА

ГЕПАТОТОКСИЧНОСТЬ: сравнение антибиотиков разных групп Drug Safety, 2009, Том 32, 5: АнтибиотикОстрая печеночная недостаточность* Моксифлоксацин6,6 Левофлоксацин2,1 Гатифлоксацин6,0 Тровафлоксацин58 Амоксициллин/клавуланат10 Кларитромицин- Азитромицин- Телитромицин23 Частота гепатотоксичности, вызванной антибиотиками (на 10 млн.назначений) Острое и тяжелое поражение печени с печеночной энцефалопатией, потребовавшей пересадки печени или закончившееся смертельным исходом* Drug Safety, 2009, Том 32, 5:

CYP3A4 вносит наибольший вклад в биотрансформацию лекарств: метаболизирует более 50% из всех известных ЛС (статины, антагонисты кальция, иммуносупрессоры, антигистаминные, цитостатики, силденафил и т.д.) Ингибиторы CYP3A4 повышают концентрацию данных ЛС в плазме крови, увеличивая риск развития побочных эффектов в т.ч. и серьезных Макролиды могут ингибировать CYP3A4, но не в одинаковой степени Макролиды и межлекарственное взаимодействие на уровне биотрансформации Pal DPal D, Mitra AK. MDR- and CYP3A4-mediated drug-drug interactions. J Neuroimmune Pharmacol Sep;1(3): Mitra AK

1 группа «сильные ингибиторы»: эритромицин и тролеандомицин. Применение с лекарствами, метаболизирующимися CYP3A4, опасно. 2 группа «умеренные ингибиторы»: кларитромицин. Применение с лекарствами, метаболизирующимися CYP3A4, допустимо когда польза для больного превышает риск, под тщательным контролем параметров безопасности. 3 группа «не ингибирующие CYP3A4»: азитромицин. Применение с лекарствами, метаболизирующимися CYP3A4, безопасно. Классификация макролидов в зависимости от их ингибирующего влияния на CYP3A4 Periti PPeriti P, Mazzei T, Mini E, Novelli A. Pharmacokinetic drug interactions of macrolides. Clin Pharmacokinet Aug;23(2): Mazzei TMini ENovelli A

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ МАКРОЛИДОВ (1) Фармакокинетический вид лекарственного взаимодействия на уровне печеночного метаболизма - ингибируют метаболизм других ЛС эритромицин>кларитромицин>мидекамицин> рокситромицин>азитромицин

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ МАКРОЛИДОВ (2) Варфарин и др. п/о антикоагулянты Антиконвульсанты Бензодиазепины Ксантины Дигоксин Антиаритмик (дизопирамид) Алкалоиды спорыньи Антигистаминные (бл. Н 1 -рц) Прокинетик цизаприд Циклоспорин Гиполипидемичекские (ловастатин) Усиление действия данных препаратов и повышение риска их токсичности Ишемия, некроз конечностей Аритмогенное д-е Повышение нефротоксичности Миопатия, рабдомиолиз

Взаимодействие макролидов и БМКК: риск развития гипотензии ( г.г., 7100 пациентов старше 66 лет, 176 принимали макролиды) Wright A.J., Gomes T., Mamdani M.M. et al. CMAJ, January 17, 2011 * - статистически недостоверно

Потребление ЛС при беременности 22 страны Европы, Азии, Латинской Америки и Африки, 80-е г.г. XX в.: лишь 14% женщин не принимали никаких лекарств, когда были беременны. Среди 86% женщин, принимавших по крайней мере одно лекарство, средним показателем было почти 3 лекарства (от 1 до 15), включая железо и витамины Великобритания, 1986 г.:35% женщин по крайней мере однажды во время беременности принимали лекарства (исключая железо и витамины, а также лекарства во время родов) США, 1985 г.: 45% беременных женщин принимали по крайней мере одно лекарство, отпускаемое по рецепту, и гораздо большее число женщин использовали лекарства, отпускаемые без рецепта Нидерланды, гг.: 86% женщин принимали по крайней мере одно лекарство (включая железо и витамины) во время беременности. В среднем они принимали чуть больше четырех лекарств de Jong-van den Berg, L.T.W., van den Berg, P.В., et al. Pharmaceutisch Weekblad Scientific Edition, Vol 13, No 1, 1991, pp32-8

Потребление ЛС при беременности: Россия Стриженок Е.А., 2005 Среднее количество назначенных препаратов - 11±5,3 (от 1 до 26)

Классификация FDA А – отсутствие риска B (best – "лучшие") – нет доказательств риска С (caution – "осторожность") – риск не исключен D (dangerous – "опасные") – риск доказан Х – противопоказаны при беременности

Распределение назначений ЛС по категориям безопасности FDA Стриженок Е.А., 2005

Любисток лекарственный Часто используется как приправа, включен в успокоительные, отхаркивающие, моче- гонные и обезболивающие сборы. Действует абортивно. При длительном применении и передозировке вызывает воспаление почек. МНН: ЗОЛОТОТЫСЯЧНИК ТРАВА (CENTAURII HERBA); ЛЮБИСТОК КОРЕНЬ (LEVISTICI RADIX); ШИПОВНИКА ПЛОДЫ (ROSAE FRUCTUS); РОЗМАРИН (ROSEMARY)

Применение АМП при беременности и грудном вскармливании ПрепаратыКатегория FDA Применение при беременности Применение при грудном вскармливании Пенициллины, в т.ч. ингибитор- защищенные BС осторожностьюС осторожностью. Проникают в грудное молоко в низких концентрациях. Возможно изменение кишечной микрофлоры, сенсибилизация ребенка. ЦефалоспориныВС осторожностьюС осторожностью. Проникают в грудное молоко. Возможно изменение кишечной микрофлоры, сенсибилизация ребенка. Не изучена безопасность цефиксима и цефтибутена. Страчунский Л.С., Белоусов Ю.Б., Козлов С.Н., Практическое руководство по антимикробной химиотерапии, М, 2007

Рекомендации FDA по использованию макролидов во время беременности Antimicrobial Drug Erythromycin Azithromycin Clarithromycin Roxithromycin Category B B C Not registered in USA Controlled studies show no risk (no antibiotic here!) SpiramycinNot registered in USA