Современные возможности лабораторной диагностики острого и хронического повреждения почек М.Ю. Швецов Отдел нефрологии НИИ Уронефрологии и репродуктивного здоровья человека Первого МГМУ имени И.М. Сеченова

Острое почечное повреждение (ОПП) Хроническая болезнь почек (ХБП)

ОПП и ХБП – новые понятия, включающие самые ранние стадии заболевания 1 стадия 3 стадия 4 стадия 5 ст 2 стадия Смертность от ССО ХПН ОПН

Распространенность терминальной почечной недостаточности в США Число больных в тыс. Диализ 354, , ,502 Трансплантация Светлые линии – фактическое число, жирные – прогноз до 2020 г

Сахарный диабет Взаимоотношение хронической болезни почек и других социально значимых болезней Гипертоническая болезнь Хроническая болезнь почек Ожирение

Кризис современной системы оказания помощи пациентам с заболеваниями почек Катастрофически быстрый рост в популяции числа больных, нуждающихся в диализе и трансплантации (удваивается каждые 10 лет) Крайне поздняя диагностика Отсутствие согласованности действий между врачами разных специальностей, направление к нефрологу на терминальной стадии Не используются возможности нефропротективной терапии Не учитывается роль нарушения функции почек как важного фактора сердечно-сосудистого риска

Хроническая болезнь почек (ХБП) НАДНОЗОЛОГИЧЕСКОЕ понятие, объединяющее всех людей с наличием: признаков ПОВРЕЖДЕНИЯ почек (повышенная альбуминурия, протеинурия и другие отклонения в анализах мочи, изменения в почках по данным УЗИ и др.) И / ИЛИ СНИЖЕНИЯ ФУНКЦИИ почек, оцениваемой по скорости клубочковой фильтрации Указанные признаки должны сохраняться при повторных исследованиях в течение НЕ МЕНЕЕ 3 МЕСЯЦЕВ

Стадии хронической болезни почек (ХБП) Ста - дия Описание СКФ, мл/мин/1,73 м2 Доп. риск ССО 1 Признаки повреждения почек с нормальной или повышенной СКФ 90Небольшой 2 Повреждение почек с начальным снижением СКФ 60-89Умеренный 3 Умеренное снижение СКФ A 45-59Высокий 3 Б 30-44Оч.высокий 4 Выраженное снижение СКФ15-29Оч.высокий 5 Терминальная п очечная недостаточность < 15 или начало ЗПТ Оч.высокий

Что дает концепция ХБП? Позволяет выявить не только нуждающихся в диализе/трансплантации почки, но и входящих в группу риска Раннее выявление заболеваний почек и ранее начало нефропротективной терапии Помогает найти общий язык нефрологам, терапевтам, кардиологам, эндокринологам и др. специалистами, соединить их усилия в борьбе с болезнями почек Преемственность ведения пациента на разных стадиях заболевания Планирование развития службы заместительной почечной терапии (диализ, трансплантация), исходя из реальных потребностей

Острое почечное повреждение Критерии AKIN (Acute Kidney Injury Network) –Развивается за короткое время (менее 48 ч) –Признаки снижения функции: Повышение уровня креатинина сыворотки крови –Абсолютный прирост на 0.3 мг/дл или 26.4 мкмоль/л –Относительный прирост на 50% Уменьшение диуреза: < 0,5 мл/кг/ч за 6 часов и более Стадии (критерии RIFLE, предложенные ADQI (Acute Dialysis Quality Initiative)) –Risk: увеличение уровня креатинина сыворотки в 1,5 раза ИЛИ диурез менее < 0,5 мл/кг/ч за 6 часов –Injury: удвоение уровня креатинина ИЛИ диурез < 0,5 мл/кг/ч за 12 часов –Failure: трехкратное увеличение уровня креатинина либо его уровень >355 мкмоль/л с приростом на >44 мкмоль/л ИЛИ диурез 355 мкмоль/л с приростом на >44 мкмоль/л ИЛИ диурез < 0,3 мл/кг/ч за сутки –Loss: персистирующее ОПП или полная утрата функции почек в течение более чем 4 недель –End-stage renal disease: полная утрата функции почек в течение более чем 3 месяцев

Для диагностики хронической болезни почек требуется минимальный набор доступных и недорогих диагностических исследований Общий анализ мочи Биохимический анализ крови с определением уровня креатинина и расчетной скорости клубочковой фильтрации Ультразвуковое исследование почек У больных с отсутствием белка в общем анализе мочи – тест на микроальбуминурию

Основные задачи диагностических тестов в нефрологии Ранняя диагностика Дифференциальная диагностика «Топическая диагностика» Оценка активности воспаления и фиброгенеза в почках Определение ближайшего и отдаленного прогноза –Почечного –Общего, учитывая сердечно-сосудистый риск Мониторинг, оценка темпов прогрессирования Оценка эффективности иммуносупрессивной и нефропротективной терапии, прогноз ответа на лечение Точное определение показаний к началу диализа

Основные направления совершенствования диагностики ХБП и ОПП Повышение точности методов исследования функции почек, выбор оптимальных по критерию точность / простота / стоимость / доступность и их внедрение в широкую практику Поиск, изучение биомаркеров почечного повреждения и разработка на их основе новых тест-систем

Методы исследования функции почек Клиренсовые методы –с использованием экзогенных веществ (инулин, диэтилентриамин пентауксусная кислота ( 99m TcDTPA), [ 125 I]-иоталамат и др.) –с использованием эндогенных веществ (креатинин, цистатин С, ( –с использованием эндогенных веществ (креатинин, цистатин С, BTP (b-Trace protein) Расчетные методы, основанные на определении эндогенных веществ в крови (креатинин, цистатин С), и не требующие сбора суточной мочи

Несоответствие уровня креатинина сыворотки и его клиренса СКФ AS. Levey, R.D.Perron, N.E. Madias Annu Rev Med 1988 ; 396:

Уровень креатинина крови 150 мкмоль/л. СКФ? 57 мл/мин/1,73 м2 ?30 мл/мин/1,73 м2

Уравнения CKD-EPI, 2009 г, модификация 2011 г Раса Пол Креатинин крови, мг/100 мл Формула ЧернокожиеЖенский0,7167 × (0,993) Возраст × (Креатинин/0,7) 0,328 ЧернокожиеЖенский>0,7167 × (0,993) Возраст × (Креатинин/0,7) 1,210 ЧернокожиеМужской0,9164 × (0,993) Возраст × (Креатинин/0,9) 0,412 ЧернокожиеМужской>0,9164 × (0,993) Возраст × (Креатинин/0,9) 1,210 АзиатыЖенский0,7151 × (0,993) Возраст × (Креатинин/0,7) 0,328 АзиатыЖенский>0,7151 × (0,993) Возраст × (Креатинин/0,7) 1,210 АзиатыМужской0,9149 × (0,993) Возраст × (Креатинин/0,9) 0,412 АзиатыМужской>0,9149 × (0,993) Возраст × (Креатинин/0,9) 1,210 Испаноамериканцы и индейцыЖенский0,7145 × (0,993) Возраст × (Креатинин/0,7) 0,328 Испаноамериканцы и индейцыЖенский>0,7145 × (0,993) Возраст × (Креатинин/0,7) 1,210 Испаноамериканцы и индейцыМужской0,9143 × (0,993) Возраст × (Креатинин/0,9) 0,412 Испаноамериканцы и индейцыМужской>0,9143 × (0,993) Возраст × (Креатинин/0,9) 1,210 Белые и остальныеЖенский0,7144 × (0,993) Возраст × (Креатинин/0,7) 0,328 Белые и остальныеЖенский>0,7144 × (0,993) Возраст × (Креатинин/0,7) 1,210 Белые и остальныеМужской0,9141 × (0,993) Возраст × (Креатинин/0,9) 0,412 Белые и остальныеМужской>0,9141 × (0,993) Возраст × (Креатинин/0,9) 1,210

Преимущества метода CKD-EPI Огромная доказательная база Полнее отражает расовые особенности, в т.ч. применима для представителей монголоидной расы Учитывает повышение канальцевой секреции креатинина на поздних стадиях ХБП В отличие от прежних формул (Кокрофта- Голта, MDRD), может с высокой точностью применяться на любой стадии ХБП Одобрена как лучшая в готовящихся Российских рекомендациях по диагностике и ведению ХБП Научного общества нефрологов России

Ситуации, когда применение формул для расчета СКФ некорректно нестандартные размеры тела (пациенты с ампутацией конечностей, бодибилдеры) выраженные истощение и ожирение (ИМТ 40 кг/м2); беременность; заболевания скелетной мускулатуры (миодистрофии); параплегия и квадриплегия; вегетарианская диета; быстрое снижение функции почек (острый и быстропрогрессирующий гломерулонефрит, острое почечное повреждение); необходимость назначения токсичных препаратов, выводимых почками (например, химиотерапия) – для определения их безопасной дозы; при решении вопроса о начале заместительной почечной терапии; больные с почечным трансплантатом

Альбуминурия – универсальный маркер почечного повреждения и эндотелиальной дисфункции

МАУ И ПРОГНОЗ В ОБЩЕЙ ПОПУЛЯЦИИ Yuyun M.F., Khaw K.T., Luben R. et al. Am. J. Epidemiol. 2004; 159: (исследование EPIC-Norfolk, n = 22368, 1993 – 2002) Относительный риск

Протеинурия/альбуминурия Интегративный маркер повреждения почек (нарушения целостности БМК клубочков и повреждения или дисфункции канальцевого аппарата) Маркер дисфункции эндотелия. Доказанный фактор риска сердечно-сосудистых осложнений и смертности При сахарном диабете и гипертонической болезни тест на альбуминурию выявляет поражение почек на ранней стадии. При наличии протеинурии более 0,5 г/сут определять альбуминурию считается нерентабельным Более корректно исследовать суточную мочу или в разовой пробе мочи рассчитывать отношение концентрации общего белка (альбумина) и креатинина Возможна функциональная повышенная альбуминурия / протеинурия (беременность, лихорадка, физические перегрузки). Необходимость повторных исследований!

Современная классификация альбуминурии / протеинурии Российские рекомендации по ХБП НОНР 2011 г Индексация, описание и границы (альбумин, мг / креатинин, г) А0A1A1A2A2A3A3А4 Оптимальна я ПовышеннаяВысокаяОч. высокаяНефроти- ческая 0,5 г ** - соответствует суточной протеинурии >3,5 г

Скрининг и выявление ХБП: показания к обследованию Сахарный диабет Артериальная гипертония Распространенный атеросклероз, сердечная недостаточность Обструктивные заболевания мочевых путей (камни, заболевания простаты, нейрогенный мочевой пузырь) Аутоиммунные и инфекционные системные заболевания (СКВ, РА, васкулиты, ПИЭ, HBV-, HCV-инфекция, ВИЧ) Регулярный прием анальгетиков и НПВП ОжирениеПожилые Представители этнических меньшинств

Значение биомаркеров повреждения почечных канальцев и интерстиция Диагностика острого канальцевого некроза (ОКН). Диф.диагноз преренального ОПП и ОКН Диагностика и мониторинг интерстициальных болезней почек Оценка выраженности и прогрессирования тубулоинтерстициального фиброза (ТИФ) при ХБП любой этиологии, в т.ч. при гломерулопатиях

NGAL – ассоциированный с желатиназой нейтрофилов липокалин Представитель семейства липокалинов, 25 kDa, ковалентно связывается с желатиназой нейтрофилов, его синтез зависит от активации NFκB, в большом количестве синтезируется в поврежденных эпителиальных клеток (в т.ч. в почечных). Отвечает за поддержание эпителиального фенотипа клеток, участвует в процессах пролиферации и дифференциации Полностью фильтруется, значительная его часть локально вырабатывается тубулоцитами The aim of our study was to estimate urinary excretion of CA 9 as a marker of hypoxia, VEGF-A and NGAL as a marker of tubular injury in patients with CGN and their possible association with clinical activity of CGN and degree of GFR decrease. NGAL is a member of the lipocalin protein family. It is a 23 kDa low molecular weight protein secreted by various types of human cells. Its physiologic role seems complex, implying cell growth and differentiation, a bacteriostatic immune effect and a role in cellular iron- transport pathways. Because of of its small size NGAL is freely filtered by the renal glomeruli without being reabsorbed. NGAL is also strongly expressed in renal tubules in animal models of renal ischemic injury. Later clinical studies demonstrated role of urinary and plasma NGAL as a new early and sensitive biomarker of acute kidney injury. Role of NGAL in chronic kidney disease is not clear yet. In our previous study we tested urinary NGAL as a marker of tubular injury in CGN and we had found its correlation with hypertension and proteinuria.

Современные сывороточные и мочевые биомаркеры ОПП (метаанализ 31 исследования) Ранняя диагностика Диф. диагностика Оценка прогноза Сыворотка крови Цистатин С - МочаNGALIL-18 Глутатион-S- трнсфераза-π Γ-Глютатион-S- трнсфераза IL-18 KIM-1 IL-18 N-ацетил-b-D- глюкозаминидаза (NAG) S.G. Coca, R. Yalavarthy, J. Concato, C.R. Parikh, Kidney International, 2008, 73:

Корреляция протеинурии и уровня NGAL мочи больных ХГН М.Ю. Швецов, И.Н. Бобкова, А.Чжэн, 2010

Частота выраженного повышения уровня NGAL мочи (более 15 нг/мл) у больных ХГН в зависимости от уровня систолического АД и протеинурии P=0,011

HIF1α – маркер хронического гипоксического повреждения почек

Частота выраженного накопления HIF1α (более 3 баллов) в тубулоцитах у больных ХГН в зависимости от уровня АД и протеинурии p

Rs=0.36, p

Маркеры прогрессирования ХБП и связанного с ней поражения сердечно-сосудистой системы RG Fassett et al., 2011

Заключение На сегодняшний день существуют международные (KDIGO) и готовятся Российские рекомендации по диагностике ХБП и ОПП Недопустимо оценивать функцию почек только по уровню креатинина без расчета СКФ Необходимо широкое исследование альбуминурии у больных с факторами риска ХБП и на начальной ее стадии. Для амбулаторных исследований предпочтительнее определение показателя альбумин/креатинин мочи в ее разовой порции. Термин «микроальбуминурия» считается некорректным Автоматизация и информатизация должны помочь в выявлении ХБП (автоматический скрининг) Методы ранней экспресс-диагностики ОПП (по NGAL и др.) должны быть доступны во всех многопрофильных стационарах по аналогии с тропониновым тестом Необходима разработка «линейки» биомаркеров для диагностики и мониторинга ОПП, ХБП, клинические исследования для уточнения области применения различных биомаркеров