Образование СО 1. Метаболизм гема 2. Перекисное окисление липидов 3. Метаболизм ксенобиотиков 86% 14%

Типы гем оксигеназ (НО): 1. НО-1 (индуцируемая) – защита клетки от оксидативного стресса антиоксидантное действие противовоспалительное действие подавление апоптоза 2. НО-2 (конститутивная) – работает постоянно. Обнаружена в ЦНС и эндотелии сосудов. 3. НО-3 – активность сильно меньше, чем у НО-2

Образование СО из гема CO Fe(II) гем оксигеназа биливердин редуктаза NADPH P450 редуктаза гем FeII N N N N Биливердин IXa N НNНN NНNН НNНN ОО Билирубин IXa NНNН НNНN NНNН НNНN ОО

Механизмы действия СО СО Растворимая гуанилат циклаза (sGC) GTР cGMP (+) K(Ca) каналы (+) p38 MAPK (+) (-)(-) Цитохром Р450 оксидаза НАДФ·Н оксидаза iNOS цитохром С оксидаза ?

Физиологические функции СО, обеспеченные активацией sGC: 1. Нейротрансмиссия 2. Расширение сосудов 4. Подавление агрегации тромбоцитов 5. Анти-пролиферативный эффект 3. Расслабление гладкой мускулатуры внутренних органов

сGMP-независимые механизмы расслабления гладких мышц сосуда 1. Активация K(Ca) каналов (приводящая к гиперполяризации) 2. Цитохром Р450-зависимый механизм 3. Эндотелин-зависимый механизм ? проводимости К(Са) каналов стимулируется: концентрации Са внутри клетки мембранной деполяризаций

Строение К(Ca) каналов α β СОNO Взаимодействует с гистидиновым остатком взаимодействует с сульфгидрильной группой

α β α β СО NO СО Физиологическое объяснение: 1. СО – тоническое влияние, т.к.: СО – долгоживущая молекула слабый сосудорасширяющий эффект 2. NO – фазическое влияние, т.к.: NO – короткоживущая молекула сильный сосудорасширяющий эффект

Влияние на пролиферацию 1. эндотелин 1 2. Выделяемого тромбоцитом ростового фактора β СО подавляет рост кровеносных сосудов СО 1, 2

Регуляция кровяного давления 1. Ингибиторы НО (ZnDBPG) кровеносного давление у крыс с гипертензией. 2. Лечение крыс с гипертензией индукторами НО-1 (SnCl2, гемин) показало кровеносного давления активности НО в почках 3. СО выделяемый в структурах ЦНС (NTS), обеспечивает механизм давления, связанный с подавлением активности барорецепторов.

Противовоспалительное действие LPS Провоспалительный цитокин TNFα CO 1. Ингибируется выделение: Интерлейкина 1β MIP-1β 2. Активируется выделение: Интерлейкина 10

Резюме: Функции СО: 1. Сосудорасширяющая функция 2. Подавление агрегации тромбоцитов 3. Подавление пролиферации 4. Регуляция кровяного давления 5. Нейротрансмиссия 6. Противовоспалительное действие 7. Подавление апоптоза 8. Расслабление гладкой мускулатуры внутренних органов ССС НС 9. Участвует в почечной перфузии