5 декабря 2012 г. Семинар для экспертов ФГБУ «НЦСМП» МЗ РФ Часть 1. Проблемы безопасности лекарств и фармаконадзор. Часть 2. Методы выявления и экспертной оценки нежелательных реакций на лек.средства. Лекторы: Директор ЦЭБЛС, член.корр.РАМН, профессор Лепахин Владимир Константинович Зам. директора ЦЭБЛС: Романов Борис Константинович Нач. научно-аналитического отдела ЦЭБЛС Торопова Ирина Анатольевна ФГБУ «НЦ ЭСМП» МЗ РФ Центр экспертизы безопасности лекарственных средств

ПЛАН СЕМИНАРА : Нормативно-правовая база и практика работы систем фармаконадзора. – Б.К. Романов ( : 18 методов выявления и экспертной оценки СНЯ и нежелательных реакций на ЛС. – Б.К. Романов ( : Работа с базой данных о НР на лекарственные средства. Определение степени достоверности причинно-следственной связи. – И.А. Торопова

ТЕРМИНОЛОГИЯ Pharmacovigilance – фармаконадзор, фармакобдительность Pharmakon (греч.) – лекарство, Vigilare (лат.) – бдительность Safety – безопасность Adverse drug reaction (ADR) – НПР на ЛС Suspect adverse reaction – подозреваемая НПР

Фармаконадзор – наука и деятельность, направленные на выявление, оценку и предупреждение неблагоприятных реакций, или любых иных возможных проблем, связанных с ЛС (WHO) Безопасность ЛС – характеристика ЛС, основанная на сравнительном анализе его эффективности и риска причинения вреда здоровью (Федеральный закон N 61-ФЗ от 12 апреля 2010 года «Об обращении лекарственных средств». Гл 1, ст. 4, п.23). Экспертиза отношения ожидаемой пользы к возможному риску применения ЛС для медицинского применения (ФЗ N61-ФЗ от «Об обращении ЛС») В настоящее время фармаконадзор включает также мониторинг безопасности лекарственных трав, БАД и вакцин.

ИСТОРИЯ ФАРМАКОНАДЗОРА 1967 – Программа ВОЗ по МБЛС - резолюция Всемирной ассамблеи здравоохранения (WHA 20.51) – в г. Уппсала (Швеция) открыт Международный центр МБЛС (UMC) – функционирует сайт – более 130 стран участвует в МБЛС, представляя сообщения о нежелательных реакциях и недостаточной эффективности лекарств в VigiBase ИСТОРИЯ ФАРМАКОНАДЗОРА В РФ 1997 (14.04.) - Приказом 114 Минздрава России создан «Федеральный центр по изучению побочных действий лекарств Минздрава России» (ФЦИПДЛС) (октябрь) – РФ принята в Программу ВОЗ по МБЛС

Проблемы, связанные с фармакотерапией Нежелательные явления и реакции (НЯ, НР) на разрабатываемые и зарегистрированные ЛС Off-Label - осложнения, связанные с применением ЛС с нарушениями предписаний инструкции Неэффективность или недостаточное действие ЛС Медицинские ошибки Фальсификация ЛС Еcopharmacovigilance - влияние ЛС на экологию БАД – последствия неконтролируемого приема

Нормативно-правовая база контроля безопасности лекарств: 1. Международная INTERNATIONAL CONFERENCE ON HARMONISATION OF TECHNICAL REQUIREMENTS FOR REGISTRATION OF PHARMACEUTICALS FOR HUMAN USE (ICH Е2С – формат PSUR) 2. Внутригосударственная (национальная) Российская нормативно-правовая база Конституция - Федеральные конституционные законы – Кодексы - Федеральные законы - Указы Президента - Распоряжения Президента - Постановления Правительства РФ – Приказы Федерального органа исполнительной власти (Минздравсоцразвития России) – Приказы Федеральной службы по надзору в сфере здравоохранения и социального развития (Росздравнадзор) – Приказы ФГБУ «НЦЭСМП» Минздравсоцразвития России – Национальные стандарты - Метод.рекомендации – Руководства – Информационные письма. Нормативно-правовая база государств-членов Таможенного Союза Особенности: В России (как и в странах ЕвроСоюза) – приоритет международной нормативно-правовой базы (если по ним заключены соглашения). В США – наоборот, приоритет национальных законов.

ВОЗ (база VigiBase) – 7,5 миллионов сообщений (на октябрь 2012 г.), в том числе ~ cообщений в год из России.

Форма сообщения о подозреваемой нежелательной реакции 4

EMA

Будущее руководство по фармаконадзору (Guideline on good pharmacovigilance practices) 16 модулей: 4 I – Pharmacovigilance systems and their quality systems II – Pharmacovigilance system master file III – Pharmacovigilance inspections IV – Pharmacovigilance audits V – Risk management systems VI – Management and reporting of adverse reactions to medicinal products VII – Periodic safety update report VIII – Post-authorisation safety studies IX – Signal management X – Additional monitoring XI – Public participation in pharmacovigilance XII – Continuous pharmacovigilance, ongoing benefit-risk evaluation, regulatory action and planning of public communication XIII – Incident management (to be confirmed) XIV – International cooperation (to be confirmed) XV – Safety communication XVI – Risk-minimisation measures: selection of tools and effectiveness indicators Annex I – Definitions

База данных eHealhMe – более 40 миллионов сообщений (на декабрь 2012 г.) 5

Нормативно-правовая база государств-членов Таможенного Союза (Россия, Беларусь, Казахстан) Разработка в части Фармаконадзора – делегирована Республике Казахстан в 2010 г.: ПОКА НЕ РАЗРАБОТАНА, И НЕ ПРИНЯТА. Документы Евразийской экономической комиссии - /Forms/AllItems.aspx

Международная нормативно-правовая база (РЕЗЮМЕ) Находится в процессе развития. Не имеет (пока) единых критериев, позволяющих стандартизированно и обоснованно принять решение. Обеспечивает выработку научно-обоснованных административных решений.

Российский ФАРМАКОНАДЗОР с 2010 г.: (мониторинг безопасности ЛП) Государственную функцию по мониторингу безопасности ЛП, находящихся в обращении на территории РФ осуществляет Росздравнадзор - Федеральный закон от ФЗ «Об обращении лекарственных средств» - Положение о Федеральной службе по надзору в сфере здравоохранения (утверждено постановлением Правительства РФ от в редакции постановлений Правительства РФ от и от ) - Приказ МЗ СР РФ от н «Об утверждении порядка осуществления мониторинга безопасности ЛП для МП, регистрации побочных действий, серьезных нежелательных реакций, непредвиденных нежелательных реакций при применении ЛП для МП (зарегистрирован Минюстом РФ ).

Российская нормативно-правовая база 1. ФЕДЕРАЛЬНЫЙ ЗАКОН от ФЗ ОБ ОБРАЩЕНИИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ (в ред. Фед. законов от ФЗ, от ФЗ, от ФЗ). Новая редакция 61-ФЗ должна будет принята во II-III квартале 2013 г.

Постановление Правительства РФ от Государственный надзор осуществляется : в отношении ЛС для медицинского применения - Федеральной службой по надзору в сфере здравоохранения и ее территориальными органами; 5. Государственный надзор включает в себя: г) организацию и проведение мониторинга безопасности ЛП; 8. Должностными лицами, уполномоченными осуществлять государственный надзор, являются: а) руководители органов государственного надзора, их заместители; б) руководители структурных подразделений органов государственного надзора, их заместители; в) иные государственные гражданские служащие органов государственного надзора, должностными регламентами которых предусмотрены полномочия по осуществлению федерального государственного надзора.

ФАРМАКОНАДЗОР в РОССИИ Приказ МЗ СР РФ от 26 августа 2010 г. 757н Об утверждении порядка осуществления мониторинга безопасности лекарственных препаратов для медицинского применения, регистрации побочных действий, серьезных нежелательных реакций, непредвиденных нежелательных реакций при применении лекарственных препаратов для медицинского применения. С 2010 г. исполнение фармаконадзора закреплено за Росздравнадзором. ФЦМБЛС переименован в ЦЭБЛС, функционирует на базе ФГБУ «НЦЭСМП» МЗ СР России в качестве научного подразделения.

Методические рекомендации и информационные письма на веб- сайте Росздравнадзора: 1.Определение степени достоверности причинно-следственной связи «НПР – ЛС» (классификация и методы) – Организация системы мониторинга безопасности лекарственных средств (фармаконадзора) в компаниях производителях лекарственных средств или держателях регистрационных удостоверений – Типовое положение о региональном центре мониторинга лекарственных средств – (отозвано) 4.Мониторинг нежелательных реакций при проведении КИ – Об осуществлении Управлениями Росздравнадзора по субъектам РФ государственной функции по мониторингу безопасности ЛП, находящихся в обращении на территории РФ – Разъяснения по подготовке информационных писем для специалистов здравоохранения и фармацевтики по вопросам эффективности и безопасности ЛС – инф.письмо от И-358/9. 7.Подготовка периодических отчетов по безопасности ЛП (ПОБЛП) - готовится

В России фармаконадзор осуществляется на основании: 1.Сообщений, полученных от лиц по роду их профессиональной деятельности; 2.Сообщений, полученных от пациентов, и лиц, осуществляющих деятельность при обращении лекарственных средств; 3.Периодических отчетов по безопасности лекарственного препарата для медицинского применения; 4.Информации, полученной при осуществлении контрольных и надзорных функций в сфере здравоохранения.

Сообщения направляются в Росздравнадзор в срок не позднее 15 календарных дней со дня, когда стала известна соответствующая информация. ПОБЛП направляются в Росздравнадзор разработчиком ЛП и (или) производителем ЛП, на имя которого выдано РУ ЛП (на бумажном и электронном носителе.

Ст. 29. Подтверждение государственной регистрации лекарственного препарата К заявлению о подтверждении государственной регистрации лекарственного препарата прилагаются………….. документ, содержащий результаты мониторинга лекарственного препарата, проводимого заявителем, по форме, установленной соответствующим уполномоченным федеральным органом исполнительной власти.

Росздравнадзор проводит анализ полученной информации, и направляет его результаты в Минздрав РФ для рассмотрения вопроса о возможности принятия решений о: - внесении изменений в ИМП ЛП, - о приостановлении применения ЛП, - об изъятии из обращения ЛП, или о - возобновлении применения ЛП.

Решения - на веб- сайте Зарегистрированные ЛП: Фармаконадзор в России ( по н.в.) Отправители сообщений в 2011 г.: % % Росздравнадзор (ЛС, в т.ч. ИЛП) – НР. Роспотребнадзор (ИЛП) – ПВО. Отправители «спонтанных сообщений»: 1.Фармацевтические компании. 2.Управления Росздравнадзора по субъектам РФ 3.Органы управления ЗО по субъектам РФ. 4. ЛПУ. 5. Аптеки. Минздрав России. Департамент государственного регулирования обращения ЛС ФГБУ «НЦ ЭСМП» МЗ РФ Экспертные подразделения Научные подразделения UMC Отправители СНЯ и ПОБЛС 1.Разработчики ЛС 2.Организации, проводящие КИ. Совет по Этике МЗ РФ Клинические исследования ЛП: ОЭКИ РЦМБЛС ЦЭБ ЛС (ФЦМБЛС)ЦЭК МИБП (ГИСК) Решения - на веб-сайте АИС Росздравнадзор МКИЛС

Зарегистрированные в России ЛС: сообщения за 2011 г. (~ 5% - летальные НР) о НР/мес. на 141 млн.чел. (~88 сообщений/1 млн.чел), надо примерно 350 тысяч сообщений в год, это ~ через 100 лет при нынешнем темпе «роста» в + 3 тыс./ в год. - США (310 млн.чел в 2010 г.) – 759 тыс. сообщений (2448,4/1 млн.). (фармаконадзор США примерно в 30 раз активнее, чем в России) - Казахстан (16,4 млн.чел в 2012 г) ~ 1200 сообщений в год. (~ 75 сообщений в год на 1 млн.населения). ~ 10% - НР у пациентов до 18 лет: < 3 лет: ~ 400 НР/год. 4-7: ~ 200… 8-12: ~ 400… 13-18: ~400… 19-29: ~ 1000… Причины НР (в 2011 г): - Реакции ГНТ – 43% (антимикробные ЛС). - НР со стороны ЖКТ - 13%. Неэффективность ЛП - 10%

Фармаконадзор в Москве С 2009 г. - РЦМБЛС г. Москвы (ГБУЗ «ЦЛО и КК ДЗ г. Москвы»), число сообщений о НР: Число сообщений о НР у беременных сократилось в 15 раз (хотя ЦЭБЛС выявил аномальный рост НР у женщин детородного возраста). Самая плохая ситуация – со спортивными врачами (вовсе нет сообщений). Хотя по России – сообщений о НР ~ на 3 тыс. больше с каждым годом: (за 8 мес.)

Фармаконадзор в России Хорошо регламентирован ПРОЦЕСС Плохо регламентирован и контролируется РЕЗУЛЬТАТ

Общее количество сообщений о НР Сообщения о серьезных НР Сообщения о неэффективности * Высокая степень корреляции с неэффективностью и серьезными НР * * * * * * - p

Российская нормативно-правовая база (РЕЗЮМЕ) Также, как и международная, находится в процессе развития. Также не имеет (пока) четких критериев, позволяющих стандартизированно и обоснованно принять решение.

Для эффективного функционирования системы фармаконадзора необходимы: 1.Правовая база и нормативные документы 2.Контроль за надлежащим исполнением требований нормативных документов 3.Мотивация работников практического здравоохранения 4.Обучение субъектов обращения лекарственных средств 5.Ресурсное обеспечение работы Центров МБЛ

Сроки сообщений о серьезных непредвиденных нежелательных реакциях (СННР) в ходе КИ Первичные экспресс-сообщения о СННР, приведших к смерти или представляющих угрозу для жизни субъекта исследования, должны предоставляться в течение 7 рабочих дней после того, как об этом стало известно российскому подразделению компании спонсора или ее представителю. Дополнительная информация предоставляется в течение 8 последующих рабочих дней. Сообщения о, которые не привели к смерти и не создали угрозу для жизни, следует предоставлять как можно скорее, но не позднее 15 рабочих дней после того, как об этом стало известно российскому подразделению компании спонсора или ее представителю. Все сообщения, подлежащие экспресс-отчетности, отправляются через Интернет на русском языке (для случаев, зарегистрированных за рубежом, допускается заполнение некоторых разделов на английском языке) с помощью ресурса, размещенного на сайте Федеральной службы по надзору в сфере здравоохранения и социального развития ( Для подтверждения отправки сообщений о СННР спонсор или его представитель ежемесячно до 10-го числа месяца, следующего за отчетным месяцем, направляют в Росздравнадзор список номеров всех отправленных сообщений Мониторинг нежелательных реакций при проведении КИ. Методические рекомендации

Предоставление ежегодных и заключительного отчетов по безопасности при проведении КИ Подаются в Росздравнадзор с сопроводительным письмом на электронном носителе на русском или английском языках (для зарубежных производителей). Если отчет предоставляется на английском языке, необходимо приложить перевод на русский язык раздела "Заключение" (Overall Safety Conclusion). Сроки подачи Ежегодного отчета по безопасности – в течение 60 рабочих дней от даты окончания отчетного периода. Спонсору исследования или его представителю на территории Российской Федерации могут предоставляться дополнительные 30 дней для перевода и оформления документации. Заключительный отчет по исследованию предоставляется после окончания КИ независимо от того, было ли исследование завершено по протоколу или прекращено досрочно.). Мониторинг нежелательных реакций при проведении КИ. Методические рекомендации

СРОКИ предоставления ПОБЛП Периодические отчеты направляются разработчиком лекарственного препарата и (или) производителем лекарственного препарата, на имя которого выдано регистрационное удостоверение лекарственного препарата, в Росздравнадзор на электронном и бумажном носителе в сроки, отсчитываемые от даты регистрации лекарственного препарата в стране, где ЛП был впервые разрешен к медицинскому применению («международная дата рождения ЛП»): - в течение первых 2 лет регистрации ЛП – каждые 6 месяцев; - в течение последующих 2 лет (третьего и четвертого года регистрации ЛП) – ежегодно; - начиная с 5 года регистрации ЛП – 1 раз в 3 года. Периодические отчеты предоставляются не позднее 30 дней от даты окончания срока отсчета.

~100 ММКИ = ~1500 писем о СНЯ в месяц.

Правильно оформленная СНЯ 1. Письмо + CD: 2. Таблица: 3. CIOMS: В Росздравнадзор (+ в МКИЛС), и в Совет по Этике МЗ РФ

Правильно оформленный PSUR 1. Письмо + ДИСК: 2. ПОБЛС: 3. Резюме: 4. PSUR: 5. CSDS: Число ПОБЛП, поступивших в Росздравнадзор: 2010 г. – 847, 2011 г. – 1232, январь-август 2012 г. – 1537.