1 НЕЙРОПЛАСТИЧНОСТЬ И ДЕПРЕССИЯ Ю.Н.Васильев, к.м.н., кафедра нервных болезней ИГМУ

2 НЕЙРОПЛАСТИЧНОСТЬ Процесс биологической адаптации, связанный со структурной и функциональной реорганизацией ц.н.с., который начинается на генном и молекулярном уровнях и приводит к изменениям на клеточном уровне, включая нейрональные процессы (восстановление синаптической передачи и функционирования нейронов) и регуляцию числа новых нейронов (в том числе регенерацию аксонов и дендритов). Процесс биологической адаптации, связанный со структурной и функциональной реорганизацией ц.н.с., который начинается на генном и молекулярном уровнях и приводит к изменениям на клеточном уровне, включая нейрональные процессы (восстановление синаптической передачи и функционирования нейронов) и регуляцию числа новых нейронов (в том числе регенерацию аксонов и дендритов).

3 Депрессия - психическое расстройство, характеризующееся патологически сниженным настроением (гипотимией) с негативной пессимистической оценкой самого себя, своего положения и своего будущего, торможением интеллектуальной и моторной деятельности, снижением побуждений и соматовегетативными нарушениями.

4 ДЕПРЕССИЯ – ПРОБЛЕМА, ВЫШЕДШАЯ ЗА РАМКИ ПСИХИАТРИИ 200 млн человек в мире ежегодно 10% мужчин и 20% женщин в течение жизни К 2020 году – вторая причина нетрудоспособности в мире Самостоятельный фактор риска многих соматических заболеваний Ухудшает течение и прогноз соматических заболеваний Причина необоснованных обследований и неадекватного лечения 200 млн человек в мире ежегодно 10% мужчин и 20% женщин в течение жизни К 2020 году – вторая причина нетрудоспособности в мире Самостоятельный фактор риска многих соматических заболеваний Ухудшает течение и прогноз соматических заболеваний Причина необоснованных обследований и неадекватного лечения

5 РАСПРОСТРАНЕННОСТЬ ЗАБОЛЕВАНИЙ НА ПРИЕМЕ У ТЕРАПЕВТА, КАРДИОЛОГА, НЕВРОЛОГА Частота,% КОМПАС, 2003 Клинически выраженная депрессия

6 ФАКТОРЫ, УВЕЛИЧИВАЮЩИЕ ВЕРОЯТНОСТЬ НАЛИЧИЯ ДЕПРЕССИИ Низкая оценка самочувствия пациента Наличие психотравмирующих ситуаций за последний год Предшествующая терапия успокаивающими препаратами (валериана, зверобой), транквилизаторами и антидепрессантами Женский пол Семейное положение (разведены, вдовы) Занятость (не работают) Низкий доход, пожилой возраст Частые посещения поликлиники, госпитализации Диагнозы НЦД, ХОБЛ, язвенная болезнь Низкая оценка самочувствия пациента Наличие психотравмирующих ситуаций за последний год Предшествующая терапия успокаивающими препаратами (валериана, зверобой), транквилизаторами и антидепрессантами Женский пол Семейное положение (разведены, вдовы) Занятость (не работают) Низкий доход, пожилой возраст Частые посещения поликлиники, госпитализации Диагнозы НЦД, ХОБЛ, язвенная болезнь КОМПАС, 2003

7 НАИБОЛЕЕ ЗНАЧИМЫЕ ПСИХОТРАВМИРУЮЩИЕ СИТУАЦИИ % пациентов с расстройствами депрессивного спектра Собственная болезнь68 Смерть или заболевания близких65 Уход на пенсию63 Неустойчивость материального положения, долги, коммерческие неудачи57 Развод, разлука с супругом57 Конфликты в семье56 Потеря работы супругом55 % пациентов с расстройствами депрессивного спектра Собственная болезнь68 Смерть или заболевания близких65 Уход на пенсию63 Неустойчивость материального положения, долги, коммерческие неудачи57 Развод, разлука с супругом57 Конфликты в семье56 Потеря работы супругом55 80% пациентов с депрессией пережили в течение последнего года по крайней мере одну психотравмирующую ситуацию КОМПАС, 2003

8 СТРЕСС И ДЕПРЕССИЯ СТРЕСС гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая система глюкокортикоиды объем гиппокампа длина апикальных дендритов реактивная депрессия

9 Гендерные особенности реакции на стресс Общий уровень адаптации к стрессу Основные проявления декомпенсации Стресс Мужской уровень адаптации (более низкий) Женский уровень адаптации (более высокий) у женщин Аффективные нарушения, в том числе депрессивные реакции у мужчин Соматические расстройства сердечно-сосудистые заболевания заболевания желудочно- кишечного тракта Увеличенный риск суицидов Алкоголизм и наркомании

10 Гипотеза дефицита моноаминов 1980-е Эта гипотеза послужила толчком к созданию в 1980-х годах нового поколения антидепрессантов селективных ингибиторов обратного захвата серотонина.

11 Структурные изменения в головном мозге при депрессии 2000-е Депрессия Нарушение роста нейронов Уменьшение объема гиппокампа Клеточная атрофия Frodl et al. Am J Psych. 2002; McKittrick et al. Synapse. 2000; Duman R. CNS Spectrum

12 Структурные и функциональные изменения головного мозга при депрессии Префронтальная кора: Объем 4 Объем и плотность нейронов 5,6 Плотность глии 5,6,7 Изменение мозгового кровотока и метаболизма 8. Префронтальная кора: Объем 4 Объем и плотность нейронов 5,6 Плотность глии 5,6,7 Изменение мозгового кровотока и метаболизма 8. Миндалевидное тело: Объем 9,10 Плотность глии 11 Изменение мозгового кровотока и метаболизма 8 Миндалевидное тело: Объем 9,10 Плотность глии 11 Изменение мозгового кровотока и метаболизма 8 Гиппокамп: Объем 1,2 Размер нейронов 3 Гиппокамп: Объем 1,2 Размер нейронов 3 1. Sheline J Neurosci Bremner Am J Psychiatry Rajkowska Bipolar Disord Bremner Biol Psychiatry Cotter Arch Gen Psychiatry Rajkowska Biol Psychiatry Ongur Proc Natl Acad Sci USA Drevets Prog Brain Res Frodl Biol Psychiatry Sheline Biol Psychiatry Hamidi Biol Psychiatry 2004.

13 Глутамат Факторы, вызывающие структурные изменения Duman R. CNS Spectrum. 2002; Magarinos et al. Eur J Pharmacol Стресс Депрессия Стресс Депрессия Серотонин Транспорт глюкозы Трофические факторы Рост нейронов Объем гиппокампа Атрофия клеток Факторы транскрипции Кортико- стероиды

14 Нейропластичность: новый взгляд на патофизиологию депрессий Нейропластичность Депрессия Duman, Arch Gen Psychiatry 1997; Frodl, Am J Psychiatry 2002; Manji, Biol Psychiatry 2003; Sheline, Am J Psychiatry 1999; Cotter, Arch Gen Psychiatry Стресс Медиаторы Гормоны Возраст События жизни Лекарственные средства Соматические заболевания Нейротрофические факторы Наследственность

15 Медиаторы Гормоны Нейротрофические факторы Гены Предыдущие депрессивные эпизоды Стресс Психотравмирующие события в жизни Соматические заболевания Лекарственные средства Нейропластичность Гиппокамп, миндалевидное тело и префронтальная кора Депрессия Факторы, вызывающие структурные изменения

16 ОСНОВНЫЕ МЕХАНИЗМЫ ГИБЕЛИ НЕЙРОНОВ (ишемия, токсические воздействия, нейродегенеративные процессы, депрессия и др.) эксайтотоксичность (избыточный выброс возбуждающих аминокислот) оксидантный стресс дефицит нейротрофических факторов, способствующих апоптозу

17 ПРИЧИНЫ ЭКСАЙТОТОКСИЧНОСТИ ишемия гипоксия травма эпилептические приступы гипогликемия нейродегенеративные процессы (болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, ДТЛ и др.) депрессия

18 СПЕКТР КОГНИТИВНЫХ НАРУШЕНИЙ У ПОЖИЛЫХ ЛЁГКИЕ КОГНИТИВНЫЕ НАРУШЕНИЯ УМЕРЕННЫЕ КОГНИТИВНЫЕ НАРУШЕНИЯ ДЕМЕНЦИЯ

19 ВОЗРАСТНЫЕ ИЗМЕНЕНИЯ КОГНИТИВНЫХ ФУНКЦИЙ Уменьшается быстрота реакции Уменьшается быстрота реакции брадифрения брадифрения Становится трудно длительно концентрировать внимание Становится трудно длительно концентрировать внимание быстрая утомляемость быстрая утомляемость Снижается оперативная память Снижается оперативная память трудности при обучении трудности при обучении Сложнее менять программу действий Сложнее менять программу действий интеллектуальная «ригидность» интеллектуальная «ригидность»

20 Количественная морфология при деменции Альцгеймеровского типа Отклонение от нормы (%) Объем полушария– 13 – 18 Количество нейронов в Гиппокамп – 43 – 57 корковых областяхВисочная – 22 – 40 Лобная – 25 – 60 Количество синапсовСредняя лобная – 45 – 55 Теменная – 45 – 55 Количество нейронов в N. basalis Meynert – 15/33 – 90 подкорковых областяхL. coeruleus – 30 – 85 N. raphe dorsalis – 36 – 77 Объем желудочков+ 35 – 55 АстроглияЛобная кора+ 400 From Jellinger In: Maurer K, Ihl R, Frölich L, Alzheimer. Springer-Verlag: Heidelberg ЭТИОЛОГИЯ И ПАТОФИЗИОЛОГИЯ

21 Нейрофибриллярные волокна и сенильные бляшки в ткани мозга From Brun A, Englund E. Ann Neurol 19, 253–262, 1986 Нейрофибриллярные волокна (расширенные) Пример распределения нейрофибриллярных волокон и сенильных бляшек 21 ЭТИОЛОГИЯ И ПАТОФИЗИОЛОГИЯ

22 ОБСЛЕДОВАНИЕ БОЛЬНЫХ С КОГНИТИВНЫМИ НАРУШЕНИЯМИ: ПОИСК ОБРАТИМЫХ ФОРМ Не менее 5% когнитивных нарушений являются полностью обратимыми. Не менее 5% когнитивных нарушений являются полностью обратимыми. Обратимые когнитивные нарушения: Обратимые когнитивные нарушения: –дисметаболические (гипотиреоз, дефицит витамина В12 и фолиевой кислоты, печеночная, почечная недостаточность, хроническая гипоксия, злоупотребление алкоголем, психоактивными препаратами и др.) –нормотензивная гидроцефалия –тревожно-депрессивные расстройства

23 ПРИНЦИПЫ ВЕДЕНИЯ УСТРАНЕНИЕ «ОБРАТИМЫХ» КОГНИТИВНЫХ РАССТРОЙСТВ РАССТРОЙСТВ КОРРЕКЦИЯ МЕТАБОЛИЧЕСКИХ НАРУШЕНИЙ ЛЕЧЕНИЕ ДЕПРЕССИИ КОРРЕКЦИЯ ФАКТОРОВ РИСКА ИШЕМИЧЕСКИХ СОБЫТИЙ лечение гипертензии лечение кардиальной патологии лечение гиперлипидемии назначение антиагрегантов ПРИМЕНЕНИЕНЕЙРОПРОТЕКТОРОВ ВОЗДЕЙСТВИЕ НА НЕЙРОТРАНСМИТТЕРНЫЕСИСТЕМЫ ДофаминергическуюАцетилхолинергическуюГлютаматергичекую Антиоксиданты нейротрофические факторы

24 ВОЗДЕЙСТВИЕ НА АЦЕТИЛХОЛИНЕРГИЧЕСКУЮ СИСТЕМУ ИНГИБИТОРЫ АЦЕТИЛХОЛИНЭСТЕРАЗЫ I поколение: I поколение: –физостигмин –тетрааминоакридин (такрин, когнекс) –амиридин (нейромидин) II поколение: II поколение: –ривастигмин (экселон) –донепилцин (арицепт) –галантамин (реминил)

25 Структурное поражение нейрона Гибель клетки Нарушение гомеостаза Ca 2+ Освобождение глутамата Ишемия Активация NMDA рецепторов Токсическое действие амилоида ГЛЮТАМАТЕРГИЧЕСКИЕ ПРЕПАРАТЫ Акатинол мемантин (блокатор NMDA- рецепторов)

26 ДОФАМИНЕРГИЧЕСКИЕ ПРЕПАРАТЫ В ТЕРАПИИ ВОЗРАСТНЫХ НАРУШЕНИЙ ПАМЯТИ И ВНИМАНИЯ ПРОНОРАН- ПРЕПАРАТ ДВОЙНОГО ДЕЙСТВИЯ: - агонист D2/D3 рецепторов к дофамину + антагонист α2- адренорецепторов ( воздействует на пресинаптические альфа-2- адренорецепторы усиление ноотропного эффекта ) - эффективность оценивалась в 14 клинических исследованиях более 7000 пациентов пресинаптический нейрон постсинаптический нейрон

27 СНИЖЕНИЕ ПАМЯТИ В ПОЖИЛОМ ВОЗРАСТЕ Лечение сопутствующих заболеваний Субъективное Оценка эмоционального статуса Динамическое наблюдение Объективное Лечение депрессии Синдромальный диагноз

28 Коаксил: механизм действия Усиливает обратный захват серотонина Восстанавливает нейропластичность Депрессия Тревога Когнитивные функции

29 Коаксил увеличивает количество и длину апикальных дендритов пирамидальных клеток гиппокампа Коаксил предотвращает атрофию