Метаболический синдром. Жировой гепатоз. Вопросы диагностики и лечения Д.м.н. профессор Л.Т. Пименов Зав. кафедрой врача общей практики и внутренних болезней с курсом скорой медицинской помощи ФПК и ПП медицинской академии г. Ижевск

В течение НАЖБП, выделяют 3 стадии: неалкогольный стеатоз: избыточное накопление жира в ткани печени (>3% от массы органа) с развитием дистрофии стеатогепатит, где присутствуют воспаление, фиброз и некроз гепатоцитов ЦП с наличием фиброза, узлов регенерации и нарушением архитектоники органа

Эпидемиология НАЖБП в странах Европы и США достигает 70 % среди всех диффузных болезней печени (по данным обращаемости) По эпидемиологическим данным распространенность НАЖБП в популяции Сев. Америки и Европы наблюдается у 23 – 40 % населения (Clark J.M. И др., 2002г) Европейские исследования гг НАЖБП определяется: у 50 % при СД2 76 % при ожирении 50 % при дислипидемии 100 % при СД2 + ожирение

Частота выявления НАС - гепатита среди всех больных с НАЖБП составляет: 5,7% - 20% - 50% ( Silverman J.F. и др., 1990; Mc Cullough A.J. 2005г.) Первое эпидемиологическое исследование по НАЖБП в России среди больных, посещающих поликлиники чел. 18 – 80 лет Выявлена у 27% обследованных и только 1 % знали о наличии у них заболевания 80,3 % - стеатоз 16,8 % - гепатит 2,9 % - ЦП. (DIREG L 190,3 2007г.)

Этиология НАЖБП в рамках МС, в условиях ИР (даже при отсутствии ожирения) СД2, НТГ дислипидемия лекарственные препараты синдром мальабсорбции синдром избыточного бактериального роста в тонкой кишке быстрое похудание воспалительные болезни кишечника длительное парентеральное питание

НАЖБП и метаболический синдром МС – по всем рекомендациям: увеличение массы висцерального жира инсулинорезистентность (с гиперинсулинемией) и дополнительные критерии: АГ, ТГ, ЛПНП, гипергликемия натощак, НТГ, ЛПВП Частота и роль при МС НАЖБП?

НАЖБП у 100 % больных МС, в т.ч гепатит у 41,7 % больных у 20 % больных стеатогепатитом АСТ, АЛТ

Инсулинорезистентность – основная составляющая МС Нарушения поступления глюкозы в клетки Усиление липолиза (на фоне энергетического голода) СЖК в циркуляции, в клетках, ТГ Эффект липотоксичности, в т.ч. в печени прямо и через иммуновоспалительные реакции (Chalasani, 2003 )

Т.о., патогенез стеатоза печени при МС поступления СЖК в печень синтез СЖК в митохондриях гепатоцитов элиминация ТГ из печени (в основе: инсулинорезистентность)

«Гормональный вклад» (Tolman K. G. и др., 2009; Keith J., 2007) При МС: 1) уровень лептина он стимулирует воспаление и фиброз 2) блокада адипонектина, тормозящего синтез соединительной ткани

Морфологическая картина стеатоза печени впервые описана у злоупотребляющих алкоголем Затем идут описания стеатоза при СД В 1980 г. J. Ludvig описал стеатоз как самостоятельную единицу при отсутствии «алкогольного вклада»

Морфология НАЖБП (E. Brunt и др., 2001) Основное – крупнокапельная жировая дистрофия гепатоцитов Гистологическая классификация: О – стеатоза нет I степень – в патологию вовлечено 33% гепатоцитов II степень – 33 – 66% III степень > 66%

Не исключено, что 60 – 80 % т.н. криптогенных ЦП являются исходом ранее нераспознанного НАС – гепатита, т.к. известна и т.н. «лестница печёночных событий» Стеатоз печени гепатит ПГ фиброз печени ЦП Карцинома

В настоящее время активно изучается ассоциация ряда ФР CC3 с НАЖБП Среди В общей больных популяции Дислипидемия 75,9% 37,6% Гиперхолесте- ринемия 68,8% 33,5% Ожирение 56,2% 35,9% АГ 69,9% 41,8% (DIREG L 1903, 2007г.)

С другой стороны, НАЖБП принадлежит важная роль в формировании ФР ССЗ (ЦНИИГ, 2011): 1.Основной синтез холестерина осуществляется в печени 2.Патология липидного обмена начинается на уровне гепатоцита 3.При этом, печень рассматривается, как орган – мишень для атерогенной дислипидимии _________________________________________________ Вопросы: А. Статины и печень? Б. Метаболизм кардиологических фармакопрепаратов в печени, т.е. их гепатотоксичность? В. Что происходит при уже имеющейся патологии печени?

НАЖБП рассматривается как маркёр кардиоваскулярной патологии: увеличивается толщина эпикардиального жира диастолическая дисфункция отсутствует ночное АД изменяется толщина интима – медиа уровень провоспалительных цитокинов

Проспективные зарубежные исследования 2005 – 2008гг показали, что с/с заболевания – главная причина смерти среди больных с НАЖБП

Прогрессирование стеатоза сопровождается в оспалением печени, чему способствуют: дислипидемия, перегрузка клеток СЖК продукты оксидативного стресса, ПОЛ активация провоспалительных цитокинов эндотоксемия, связанная с дисбиозом 0 кишечника продукции провоспалительных цитокинов экспрессии рецепторов клетки к провоспалительным цитокинам

Сложной является диагностика жирового гепатоза анамнез (алкоголь, вирусы, профессия) АСТ, АЛТ Б (12 -17%), ЩФ, ГГТП (40 – 60%) УЗИ – чувствительность 89%, специфичность 93% ( при ожирении) КТ эластометрия, эластография морфологические исследования (для окончательного диагноза)

1. Предлагается расчёт т.н. Индекса Жировой печени (стеатоза) ГГТП, ИМТ, окружность талии (см), ТГ (мг/дл) 30 – нет, 60 – есть (Belogni J., 2006) 2. Стеатотест (в комплексе тестов Фибромакс) α-2 - макроглобулин, аполипопротеин АI, гаптоглобин, ГГТП, АЛТ, ОБ, Х, ТГ, гликемия натощак, ИМТ, пол, возраст Затем идёт расшифровка по наличию и степени стеатоза

Как часто определяется сочетание дислипидемии, МС, НА – стеатогепатоза? 1. При МС С – гепатоз имеется у 100% больных 1а. Наши данные: у 58,2% больных (п=110 чел.) 2. Как часто определяется при МС дислипидемия? 2а. Источники: 50 – 100% 2б. Наши данные: в 100% случаев, 51% - с гипер ТГ (Пименов Л.Т., Сметанин М.Ю., 2011)

УЗИ НА- стеатогепатоза у женщин с МС диффузное повышение эхогенности печени обеднение сосудистого рисунка на периферии органа снижение звукопроводимости (дистальное затухание ультразвука) на фоне сохранения однородной структуры печени (Л.Б. Лазебник, 2005; Ш. Шерлок, Дж. Дули, 2003)

Частота выявления НАС – гепатоза у больных МС по данным УЗИ 00 (М.Ю. Сметанин, 2008 – 2010 гг.): n = 110 Стеатоз n = 64 (58,2%) у всех - холестероз печени Ж.П. Патологии n = 46 (41,8%) печени нет

Дислипидемия ФР атеросклероза, ССЗ и НАЖБП Печень в развитии атерогенной дислипидемии и орган мишень развитие НАЖБП ограничения адекватной гиполипидемической терапии (?) необходимость назначения гепатопротекторов (?)

Лечение атерогенной дислипидемии ингибиторы ГМК – КоА редуктазы (статины) комбинированная терапия: статины + блокаторы абсорбции холестерина (эзетимиб), статины + фибраты фибраты н. кислота смолы омега – 3 полиненасыщенные Ж.К. кишечные антисептики, пре- и пробиотики

Классическими препаратами для лечения дислипидемии являются статины, но: исходная патология патология печени, печени связанная с дислипидемией сдерживают нас в назначении статинов

В частности, хорошо известны отрицательные эффекты статинов: трансаминаз миалгия, миопатия (КФК) даже при исходном нормальном уровне АСТ, АЛТ возможно возникновение токсического гепатита у 1-5% больных (В.А. Исаков, 2008; Э.П. Яковенко и др., 2009 и мн. др.)

В этой связи, в литературе сегодня активно обсуждается вопрос о лечебном использовании при НА – жировом гепатозе препаратов УДХК, влияющих на синтез холестерина

Тонкая кишка Толстая кишка Экскреция ( мг/сут) Печень Желчный пузырь Портальная циркуляция 95% абсорбции (активный транспорт) *Пассивное всасывание Вторичные и третичные желчные кислоты Энтерогепатическая циркуляция желчных кислот (ЖК) урсодезоксихолевая кислота – действующее вещество препарата УРСОСАН: - это третичная желчная кислота, которая образуется в организме в результате синтеза из холестерина и энтерогепатической циркуляции - присутствует в желчи человека в норме в небольших количествах 0,1- 5% от общего пула желчных кислот Синтез желчных кислот в организме

ЛЕЧЕБНЫЕ ЭФФЕКТЫ УРСОСАНА Антихолестатический блок Антихолестатический Литолитический Гипохолестеринемический Гепатопротективный блок Гепатопротективный Цитопротективный Антифибротический Иммуномодулирующий Антиоксидантный Регуляция апоптоза Антиапоптотический эффект в отношении клеток печени и желчевыводящих путей Стимуляция апоптоза в слизистой толстого кишечника

Пероральный прием УДХК на протяжение 2 недель и более приводит к тому, что она становится доминирующим компонентом желчи, вследствие чего начинают проявляться ее лечебные свойства

Ratziu V. и др. (2009) в Рандомизированном двойном слепом исследо- вании показали: 126 больных НАС - гепатитом 30 мг/кг УДХК 12 мес. АСТ, АЛТ, ГГТП Landor R. и др. (2008г.) 166 больных НАСГ 15 мг/кг 6 мес. Достоверная динамика отмеченных показателей отсутствовала

Многие исследователи отмечают выраженный благоприятный клинический эффект при НАЖБП комбинированной терапии (статины + урсосан)

ДЛЯ ЧЕГО НЕОБХОДИМА КОМБИНИРОВАННАЯ ТЕРАПИЯ с УРСОСАНОМ? Чтобы добиться достаточного эффекта терапии статинами Чтобы нивелировать побочные эффекты используемых препаратов – статинов. Комбинированная гиполипидемическая терапия вместе с УДХК (УРСОСАНОМ) проводится при: выраженной гиперлипидемии, когда монотерапия статинами не позволяет достичь целевых значений ХС-ЛНП или ТГ (C. Blum, 2001) и есть необходимость усилить эффект статинов добавив препарат, обладающий синергическим со статинами эффектом, избежав при этом увеличения дозы статинов и связанных с этим побочных эффектов при повышении печеночных ферментов выше 3 норм на фоне применения статинов у пациентов с НАЖБП в стадии стеатогепатита (повышение трансаминаз более 3 ВГН) у пациентов с заболеваниями печени + терапией статинами 34

Устранение или уменьшение выраженности побочных эффектов, возникающих при монотерапии гиполипидемическими препаратами в высоких дозах. Повышение эффективности гиполипидемической терапии за счет дополнительного снижения уровня ОХС и ХС-ЛНП; Усиление эффекта по снижению триглицеридов у лиц с комбинированной ГЛП и выраженной гипертриглицеридемией I, IV и V типов; Оптимизация гиполипидемической терапии по показателю стоимость/эффективность. 35

КОМБИНАЦИЯ УДХК СО СТАТИНОМ У ПАЦИЕНТОВ С ГИПЕРХОЛЕСТЕРИНЕМИЕЙ (1) 36 [Effect of ursodeoxycholic acid combined with statins in hypercholesterolemia treatment: a prospective clinical trial] Author information Author/s: Cabezas Gelabert, R (R); Affiliation: Servicio de Medicina Interns, Hospital Sant Pau, Barcelona. Journal and publication information Publication Type: Clinical Trial; Comparative Study; English Abstract; Journal Article; Randomized Controlled Trial Journal: Revista clinics espancla (Rev Clin Esp), published in Spain. (Language: spa) Reference: 2004-Dec; vol 204 (issue 12) : pp 632-S Пациенты с гиперхолестеринемией, не ответившие на терапию статинами 4 месяца терапии Группа Симвастатин 20 мг/сут. УДХК 300 мг/сут. Группа Симвастатин 20 мг/сут. УДХК 300 мг/сут. ХС-ЛНП (р=0,0034) Группа контроля Симвастатин 40 мг/сут. Группа контроля Симвастатин 40 мг/сут. 118,8±8,6 мг/дл 154,8±12,2 мг/дл УДХК Gabezas G., 2004 г

КОМБИНАЦИЯ УДХК СО СТАТИНОМ У ПАЦИЕНТОВ С ГИПЕРХОЛЕСТЕРИНЕМИЕЙ (2) 37 Пациенты с гиперхолестеринемией, не ответившие на терапию статинами 4 месяца терапии Группа Аторвастатин 20 мг/сут. УДХК 300 мг/сут. Группа Аторвастатин 20 мг/сут. УДХК 300 мг/сут. ХС-ЛНП (р=0,0037) Группа контроля Аторвастатин 40 мг/сут. Группа контроля Аторвастатин 40 мг/сут. 94,6±6,1 мг/дл 138,7±9,0 мг/дл УДХК Gabezas G., 2004 г [Effect of ursodeoxycholic acid combined with statins in hypercholesterolemia treatment: a prospective clinical trial] Author information Author/s: Cabezas Gelabert, R (R); Affiliation: Servicio de Medicina Interns, Hospital Sant Pau, Barcelona. Journal and publication information Publication Type: Clinical Trial; Comparative Study; English Abstract; Journal Article; Randomized Controlled Trial Journal: Revista clinics espancla (Rev Clin Esp), published in Spain. (Language: spa) Reference: 2004-Dec; vol 204 (issue 12) : pp 632-S

ДОКАЗАТЕЛЬНАЯ БАЗА КОМБИНИРОВАННОЙ ТЕРАПИИ УДХК И СТАТИНОВ У ПАЦИЕНТОВ ГИПЕРХОЛЕСТЕРИНЕМИЕЙ По результатам рандомизированного проспективного испанского исследования Cabezas Gelabert R с соавторами (2004) была показана эффективность применения комбинированной терапии статинами в низких дозах и УДХК при лечении пациентов с первичной и семейной гиперхолестеринемией, которые не отвечали на лечение симвастатином или аторвастатином в виде монотерапии 38 Российские рекомендации по диагностике и коррекции нарушений липидного обмена (4 пересмотр, 2009)

ПРОБЛЕМЫ КОМБИНИРОВАННОЙ ГИПОЛИПИДЕМИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ ПРИ ССЗ Пациенты с ССЗ обычно имеют целый ряд коморбидных заболеваний и получают одновременно и в течение длительного времени большое количество лекарственных препаратов, что увеличивает риск развития нежелательных явлений, связанных с лекарственными взаимодействиями и гепатотоксичностью! 39 Терапия статинами у больных с гиперферментемиями с позиции безопасности (влияние на печень) Пациентам высокого и очень высокого риска развития ССО со «скомпромен- тированной» печенью (сопутствующими заболеваниями печени и умеренной гиперферментемией) может быть рекомендована комбинированная гиполипидемическая терапия с гепатопротекторами, в том числе УРСО- ДЕЗОКСИХОЛЕВОЙ кислотой (УРСОСАН) 250–750 мг в сутки, позволяющая достичь большего гиполипидемического эффекта при хорошей переносимости лечения. Российские рекомендации по диагностике и коррекции нарушений липидного обмена (4-й пересмотр, 2009 г)

Предлагается следующий алгоритм лечения НАБП (стеатогепатита) (клиника академика В.Т. Ивашкина, 2009г): Дислипидемия АСТ/АЛТ + МС (гепатит) 3N статины + УДХК УДХК

Дислипидемия с риском с/с катастроф (О.М. Драпкина и др., 2011г.) Болезни печени (-), АЛТ, АСТ < 3N Да, статины, риск побочных эффектов низкий НАЖБП и ферменты < 3N, Б=N Статины под строгим контролем функции печени, возможно, в последующем УДХК Патология печени и ферменты > 3 N Препараты УРДХК (статины п/п)

Лечение Данные клиники академика В.Т. Ивашкина ( гг): НАБП (гепатит) при МС с различными сдвигами АСТ и АЛТ: при АСТ/АЛТ < 3N симвастатин (20мг) + урсосан (750мг) при АСТ/АЛТ > 3N урсосан, а затем симвастатин Достоверное АСТ и АЛТ Динамика дислипидемии при МС в ходе приёма УДХК (урсосана) – 3-6 месяцев ОХС ТГ ЛПНП

В лечении стеатоза обсуждается также применение : пентоксифиллина метформина пробиотиков появились данные о благоприятном эффекте эссенциальных фосфолипидов

Схема лечения n = 64 больных с МС и стеатогепатозом 2 подгруппы: 1)30 больных – аторис (20 – 40 мг/сут) 2)34 больных - аторис (20 – 40 мг/сут) + урсосан (750 мг – 1000 мг/сут) Лечение в течение 6 месяцев

Основные результаты Липиды 1. Монотерапия статинами: ОХС, ХЛПНП, ЛПВП, (+ - ) ТГ 2. Комбинированная терапия: ОХС, ЛПНП, ЛПВП, ТГ (!) УЗИ 1. Монотерапия: явное улучшение у 11 из 30 больных. 2. Комбинированная терапия: полная редукция УЗ-картины у 28 из 34 больных Ферменты 1. Монотерапия: АСТ, но в пределах референсных значений 2. Комбинированная терапия: динамика отсутствовала

Благодарю за внимание !