О применении р-адических псевдодифференциальных уравнений в биофизике Математический институт им. В. А. Стеклова, РАН Общеинститутский семинар по математике и ее приложениям 28 декабря 2006 г. В. А. Аветисов Институт химической физики им. Н. Н. Семенова РАН

молекула белка: можно сказать, что выглядит это так…

… или так…

… или так.

это тоже белковые молекулы

Сформулируем концепцию элементарного акта в ферментативном катализе. Эта концепция основана на постулате, согласно которому конформационное изменение субстрат-ферментного комплекса, следующее за присоединением субстрата к активному центру фермента, носит характер релаксации. Элементарный акт ферментативной реакции заключается в конформационном изменении макромолекулы (фермент-субстратного комплекса), и скорость превращения субстрат-продукт определяется скоростью этого конформационного изменения. как работает белок. Л. А. Блюменфельд. Проблемы биологической физики. (Москва: Наука, 1977) Иначе говоря, движения отдельных атомов, атомных групп и даже фрагментов белковой молекулы должны играть важную роль в том, что называется «специфической функцией белка».

как увидеть динамику белка. Кинетика связывания СО с миоглобином, Г. Фрауенфельдер и сотр., с начала 1980-х. Mb-CO Образование связи Mb-CO h Mb-CO CO разрыв связи Mb-CO Mb * конформационные изменения (релаксация) Mb Mb 1

Mb * [ Mb * … Mb 1 ] Mb 1 + CO Mb-CO S(t)~t - влияние КП измеряемая величина : концентрация Mb не связанного с СО, [ Mb* ] + … + [ Mb 1 ] это то, что мы наблюдаем Anzari A., et al., PNAS USA 82, 5000 (1985) S(t) ~ e - t КП не видно

Область конформационных перестроек Mb * X Mb 1 реакционный сток уравнение для эволюции распределения f(x,t) : X – пространство конформационных состояний f(x,t) – плотность распределения по состояниям, x X измеряемая величина: как описать динамику белка Mb * … Mb 1 Mb 1 + CO Mb-CO

Часто (хотя и не всегда), энергетический ландшафт коротких фрагментов белковой молекулы имеет иерархическое «масштабное самоподобие», проявляющееся при объединение в «бассейны» состояний, разделенных активационными барьерами одного масштаба это то, что можно увидеть с помощью компьютера… энергетический ландшафт гексапептида (Ala L -6)

-hairpin Gly-Glu-Trp-Thr-Tyr-Asp-Asp-Ala-Thr-Lys-Thr-Phe-Thr-Val-Thr-Glu S.V.Krivov, M. Karplus. Proc. Nat. Acad. Sci. USA. 101(41) (2004) … это тоже (хотя и дорого)…

все это наводит на мысль, что… «В белках, например, где индивидуальные состояния обычно кластерированы в бассейны, наиболее интересная часть кинетики определяется переходами между бассейнами. Можно ожидать, что распределение внутри бассейна достигает равновесия на относительно коротких временных масштабах, в то время как более медленная межбассейновая кинетика, включающая переходы через более высокие барьеры, отвечает за поведение системы на промежуточных и больших временах.» O.M.Becker and M.Karplus. J.Chem.Phys. 106, 1495 (1997)

случайное блуждание по вложенным друг в друга «бассейнам» состояний…

шаг 1. Ogielski A.T. and Stain D.L. Phys.Rev.Lett. 55, 1634 (1985) кинетическое уравнение: начальное распределение релаксация задача о релаксации p-адическое описание «в 3 шага»

параметризация матрицы p-адическими числами; p0p0 p1p1 p2p2 Ультраметрическое расстояние шаг 2: V.A.Avetisov, A.Kh.Bikulov, S.V.Kozyrev J.Phys.A:Math.Gen. 32, 8785 (1999)

в континуальном пределе р-адическое уравнение ультраметрической диффузии шаг 3: V.A.Avetisov, A.Kh.Bikulov, S.V.Kozyrev J.Phys.A:Math.Gen. 32, 8785 (1999) р-адическое уравнение ультраметрической диффузии, введенное первоначально с использованием оператора Владимирова «линейный» ландшафт:

вернемся теперь к кинетике… Mb-CO Образование связи Mb-CO h Mb-CO CO разрыв связи Mb-CO Mb * конформационные изменения (релаксация) Mb Mb 1

р-адическое описание кинетики связывания СО с Mb: кинетическое уравнение: X – р-адическая координата, x B r f(X,t) – плотность распределения в пространстве конформационных подсостояний измеряемая величина: пространство конформационных подсостояний – ультраметрический шар B r Область конформационных перестроек x B r Mb 1 реакционный сток Mb * Avetisov V. A., Bikulov A.Kh., Kozyrev S.V., Osipov V. Al. J.Phys.A:Math.Gen. 35, 177 (2002); Avetisov V. A., Bikulov A.Kh., Osipov V. Al. J.Phys.A:Math.Gen. 36, 4239 (2003); Аветисов В.А., Бикулов А.Х., Осипов В.Ал. Труды Математического института им. В. А. Стеклова, 245, 55 (2004)

T 1 >T 2 >T 3 так выглядят теоретические кривые в сравнении с экспериментальными

«… никто не верит в теорию, кроме того, кто ее построил, но все верят в эксперимент, кроме того, кто его сделал…» … кажется, Д. Шеррингтон …неплохо, конечно, но…

еще один способ понаблюдать за динамикой белка Спектральная диффузия (Даан Тёрн-Лиесон, Джефри Фриедрих, с середины 90-х.) cytochrome c метод «выжигания спектральной дырки»

аномально медленное уширение спектральная диффузия a < 0,5 (!!)

старение

случайный процесс в (многомерном)пространстве конформационных состояний белка вопрос ? одномерный гауссовский случайный процесс с аномально медленной автокорреляционной функцией. ?

соображение о том, как случайные движения белковой молекулы влияют на случайные изменения частоты поглощения хромофорной метки ( t ) t Интуитивное понимание: Моменты времени для случайных смещений частоты образуют фрактальное множество размерности a

задачи вычислить распределение времен первого возврата P(t) для ультраметрической диффузии вычислить дисперсию случайного процесса «телеграфного» типа с распределением временных задержек P(t)

так выглядит спектральная диффузия согласно компьютерному эксперименту и теоретическому описанию

…а так выглядит старение agag w

довольно редкое совпадение теоретического описания, компьютерного моделирования и реального эксперимента ag

Возможно, конформационные подсостояния (и энергетические ландшафты) белков и в самом деле обладают «дискретно-иерархическим самоподобием». Именно такое «самоподобие» отражает ультраметрика, и как своеобразная «симметрия», она могла бы сделать белковые структуры много проще, чем принято о них думать сейчас. Если это окажется так, то наши представления о белке могут измениться самым существенным образом. замечание, заключающее эту часть это простое и изящное уравнение описывает динамику белка (!?)

? «свободная импровизация» на тему о возникновении жизни Как возникли макромолекулы подобные белкам, РНК и ДНК?

сложность структур lg N биология 5 предбиология химия проблема отбора специфических последовательностей

Модель эволюции квазивидов: M. Eigen, J. McCaskill, P. Schuster. J.Phys.Chem. 92, 6881 (1988) L–L– L–L–L–L–L–... L– p W BiBi L–L–L–L–L–… L–D–L– D– q =1– p «стандартная» модель эволюции матричная олигомеризация: G.F. Joyce, et al. Nature 310, 602 (1984); L.E. Orgel. Nature 358, 203 (1992); GGGGG CCCCCCCCCCCC автоолигомеризация M. Bolli, R. Micura, A. Eschenmoser. Chem. & Biol. 4, 297 (1997) ATCGATCGATCG GCTAGCTAGCTA

два эволюционных режима селективный отбор: распределение локализуется вокруг самого «сильного вида» время 4 Эволюция без отбора: любое локализованное распределение делокализуется. время

пространство последовательностей «принцип запрета» при селективном отборе Среднее число мутаций в единичной копии не должно превышать единицы

Возможен ли «естественный отбор» в условиях, когда структуры уже достаточно сложны, а функции еще недостаточно специфичны? Иначе говоря, можно ли построить такую эволюционную модель, в которой «большие мутационные прыжки» приводили бы к менее драматичным, чем в «стандартной» модели, последствиям? центральная проблема пребиотической теории в форме «риторического вопроса»

ультраметрическая модель эволюции ультраметрическое эволюционное пространство «репродукция» « мутации » разрешение парадоксов нуждается в фантазии…

… а это иллюстрация к фантазии… a0a0 a1a1 a2a2 a 3… последовательность признаков ультраметрическое пространство признаков эволюционная температура

Башевой Константин Валерьевич (физ. фак. МГУ) Бикулов Альберт Хакимович (ИХФ РАН) Зуборев Александр Петрович (Самарская Гос.Академия путей сообщения) Иванов Виктор Александрович (физ. фак. МГУ) Козырев Сергей Владимирович (МИ РАН, ИХФ РАН) Осипов Владимир Алексеевич ( ИХФ РАН) Чертович Александр Викторович (физ. фак. МГУ) Поддержка: РФФИ, Программы Президиума РАН, ОХНМ РАН и ESF (COST).

С Новым Годом!