Фенотипы ХОБЛ, современные подходы к диагностике и рациональной терапии д.м.н. Ю.Ю. Горблянский

Face to face with chronic disease «Старый портной» А. Шилов Б-й Б. Скопин

Портрет больного с бронхитическим вариантом ХОБЛ

Портрет больного с эмфизематозным вариантом ХОБЛ

ХОБЛ Поражение малых ДП Воспаление ДП Ремоделирование ДП Деструкция паренхимы Потеря эластической поддержки Снижение эластической отдачи Ограничение воздушного потока

Традиционно, ХОБЛ объединяет хронический бронхит и эмфизему легких Хронический бронхит обычно определяется клинически как наличие кашля с продукцией мокроты на протяжении, по крайней мере, 3-х месяцев в течение последующих 2-х лет. Эмфизема определяется морфологически как наличие постоянного расширения дыхательных путей дистальнее терминальных бронхиол, ассоциированное с деструкцией стенок альвеол, несвязанное с фиброзом. У больных ХОБЛ чаще всего присутствуют оба состояния, иногда с явным превалированием одного из них, однако обычно достаточно сложно клинически разграничить эти состояния.

ХОБЛ – гетерогенное заболевание! Бронхитический типЭмфизематозный тип

В настоящее время определение и классификация тяжести ХОБЛ основана на маркере бронхиальной обструкции – ОФВ 1 [GOLD, 2009]. Однако, как в ранних, так и в современных исследованиях было показано, что ОФВ 1 никак не отражает гетерогенности ХОБЛ [Burrows et al., 1966; Celli et al., 2004]. Первое разделение больных ХОБЛ на субтипы принадлежит Dornhorst, который более 50 лет назад описал два различных типа больных с дыхательной недостаточностью: a) больные с эмфиземой, одышкой, без цианоза, со сниженной массой тела («розовые пыхтельщики»), b) больные с хроническим бронхитом, с цианозом и с отеками, с признаками правожелудочковой сердечной недостаточностью («синие отечники») [Dornhorst, 1955]. Затем Burrows и кол. описали две подгруппы больных ХОБЛ, которые отличались между собой по клинической, функциональной, рентгенологической и морфологической картине, и назвали эти подгруппы эмфизематозным и бронхитическим фенотипами хронической обструкции дыхательных путей [Burrows et al., 1966].

ХОБЛ – мультифакторное заболевание Фенотип Совокупность признаков и свойств организма

Общее определение: Фенотип (от греческого слова phaino являю, обнаруживаю) совокупность всех признаков и свойств организма, сформировавшихся в процессе его индивидуального развития. Фенотип складывается в результате взаимодействия наследственных свойств организма - генотипа и условий среды обитания [

Am J Respir Crit Care Med 2010; 182: Фенотип ХОБЛ – характерная черта или комбинация таких черт, которые описывают различия между пациентами ХОБЛ, связанные с клинически значимыми исходами (симптомы, обострения, ответ на терапию, скорость прогрессирования заболевания или смерть)

Определение фенотипа ХОБЛ: Относительно недавно международной группой экспертов было предложено новое определение фенотипа ХОБЛ: характерная черта или комбинация таких черт, которые описывают различия между пациентами ХОБЛ, связанные с клинически значимыми исходами (симптомы, обострения, ответ на терапию, скорость прогрессирования заболевания или смерть) [Han et al., 2010]. Другими словами, фенотипы ХОБЛ должны обладать реальной предсказательной ценностью. В идеале, индивидуумы, включенные в один фенотип и демонстрирующие сходные клинические исходы, должны также демонстрировать и сходный профиль терапевтического ответа вследствие сходных биологических или патофизиологических механизмов. Таким образом, фенотипы ХОБЛ отражают определенные особенности пациентов, которые могут быть важными с точки зрения диагностики, лечения и прогноза заболевания.

Шкала BODE Параметры 0123 ОФВ 1 % > < 35 Одышка MRC MWD м >

Степень выраженности бронхиальной обструкции остается важнейшей характеристикой ХОБЛ. Однако, в настоящее время имеется достаточная доказательная база для того, чтобы рассматривать ХОБЛ с точки зрения различных фенотипов. Характеристики фенотипов ХОБЛ включают: выраженность, тип и распространение эмфиземы; выраженность гиперинфляции, оцененное с помощью Е ВД и Е ВД /ОЕЛ; выраженность нарушений газообмена (гипоксемия и гиперкапния); наличие системного компонента (индекс массы тела); переносимость физических нагрузок (тест с 6-минутной ходьбой); выраженность одышки. Данные параметры могут быть интегрированы в мультикомпонентные инструменты, например, такие, как индекс BODE, который включает в себя такие параметры, как индекс массы тела (BMI – B), ОФВ 1 (obstruction – O), оценку одышки (dyspnea – D) и выносливость в тесте физической нагрузкой (endurance – E). Данный индекс дает возможность более полно охарактеризовать пациента с ХОБЛ.

Celli et al. N Engl J Med 2004; 350: Шкала BODE как предиктор летальности больных ХОБЛ Наблюдение (мес) Вероятность выживаемости

Определение этих фенотипических характеристик важно не только с научной точки зрения, но и с клинической, потому что является более точным инструментом прогноза, и более важно, ответа больного на терапию. Индекс BODE оказался более чувствительным инструментом предсказания прогноза больных ХОБЛ, по сравнению с ОФВ 1 [Celli et al., 2004]. Включение элементов различных фенотипов в одну интегративную систему оценки больного является важным с практической точки зрения, так как позволяет различать больных с точки зрения их прогноза и ответа на терапию. Кроме того, индекс BODE является хорошим суррогатным инструментом для определения исхода заболевания, так как все его 4 компонента потенциально могут быть улучшены с помощью терапии.

Фенотипы ХОБЛ Эмфизема Хронический бронхит Сочетание с астмой Системное воспаление Женский пол Нелеченные больные Молодые больные Быстрое прогрессирование Частые обострения ……..

Кроме эмфизематозного и бронхитического фенотипов ХОБЛ, сегодня есть предложения выделения таких фенотипов, как сочетание астмы и ХОБЛ, ХОБЛ с частыми обострениями, ХОБЛ с системными проявлениями, ХОБЛ с быстропрогрессирующим течением. Другими потенциальными фенотипами ХОБЛ, на которые следует обратить внимание, являются буллезная болезнь, дефицит α1-антитрипсина, раннее начало ХОБЛ, ХОБЛ у женщин, ХОБЛ у продолжающих курить [Garcia-Aymerich et al., 2009].

Терапия ХОБЛ: рекомендации GOLD Стадия I Легкая Стадия II Средняя Стадия III Тяжелая Стадия IV Очень тяжелая Активное уменьшение факторов риска – отказ от курения, проф.вредностей etc; вакцинация от гриппа Добавить короткодействующие бронхолитики при необходимости Добавить поддерживающую терапию с одним или более длительнодействующим бронхолитиком Добавить реабилитацию Добавить ингаляционный глюкокортикостероид при частых обострениях Добавить длительную О 2 -терапию при гипоксемии. Рассмотреть хирургические методы

Подход к терапии ХОБЛ подразумевает увеличение объема мероприятий по мере нарастания степени тяжести заболевания. В отличие от бронхиальной астмы, снижение объема терапии в случае эффективного лечения не применимо к ХОБЛ, в связи с неуклонно прогрессирующим течением. Особое место среди ЛС, использующихся для терапии стабильного периода ХОБЛ, занимают бронхорасширяющие препараты. При ХОБЛ широко используются бронхорасширяющие препараты трех основных классов лекарственных средств: антихолинергические препараты, 2 - агонисты и теофиллины и их комбинации. В настоящее время большое внимание уделяется не только способности бронхолитической терапии улучшать спирографические показатели, но их влиянию на выраженность гиперинфляции легких (повышенной воздушности), так как именно с легочными объемами наиболее тесно связаны кардинальный симптом ХОБЛ – одышки и толерантность к физическим нагрузкам. У больных ХОБЛ даже при отсутствии увеличения ОФВ 1, бронходилататоры могут приводить к уменьшению гиперинфляции легких, а, следовательно, и к снижению одышки, повышению физической работоспосбности и повышению качества жизни. Ингаляционные кортикостероиды (иГКС), по сравнению с оральными стероидами, имеют более безопасный клинический профиль, т.е. при сравнимой эффективности, обладают значительно меньшим потенциалом вызывать побочные эффекты. Предпосылками использования иГКС при ХОБЛ являются данные о доказанной важности воспалительного процесса в прогрессирования ХОБЛ, однако при ХОБЛ природа воспаления значительно отлична от воспаления при бронхиальной астме, поэтому эффективность иГКС при ХОБЛ не так высока. Согласно GOLD, «…регулярная терапия иГКС показана больным с симптомами ХОБЛ, ОФВ 1 < 50% (стадии III-IV: тяжелая-крайне тяжелая) и повторными обострениями ( 3 в год).

Прирост ОФВ 1, мл Эффективность терапии у больных с эмфизематозным и бронхитическим фенотипами ХОБЛ Lee et al. Respir Med 2010; 104: N=165, 3 мес Изменение ОФВ 1 в 4-х подгруппах больных ХОБЛ после терапии флу/сал

Относительно недавно Lee и кол. представили результаты исследования, в котором протестировали гипотезу, согласно которой больные с различными фенотипами ХОБЛ по-разному отвечают на проводимую терапию. Авторы разделили 165 больных ХОБЛ на 4 группы в соответствие с данными КТ и ВД: 1)преимущественно эмфизематозный вариант (КТ-индекс эмфиземы > 20% и ОФВ 1 > 45%); 2)преимущественно обструктивный вариант (КТ-индекс эмфиземы 20% и ОФВ 1 45%); 3) легкий смешанный вариант (КТ-индекс эмфиземы 20% и ОФВ 1 > 45%); 4) тяжелый смешанный вариант (КТ-индекс эмфиземы > 20% и ОФВ 1 45%). Все больные в течение 3-х месяцев получали комбинированную терапию иГКС/ДДБА (89% больных - флутиказон/салметерол 500/50 мкг 2 раза в сутки). Оказалось, что проводимая терапия была наиболее эффективной у больных с преимущественно обструктивным вариантом ХОБЛ – у них наблюдался наибольший прирост ОФВ 1 и более выраженное уменьшение диспное. Терапия также оказалась эффективной (значительное повышение ОФВ 1 ) у больных с двумя смешанными вариантами ХОБЛ, но не привела ни к каким-либо функциональным или клиническим изменениям у больных с преимущественно эмфизематозным вариантом. Таким образом, на основании данного исследования можно сделать выводы, что комбинированная терапия иГКС/ДДБА (по крайней мере, флутиказон/салметерол) малоэффективна у больных с преимущественно эмфизематозным вариантом ХОБЛ.

Gelb et al. Pulm Pharmacol Ther 2009; 22: 237–242 N=29, 30 дней Эффективность терапии у больных с эмфизематозным и бронхитическим фенотипами ХОБЛ

Gelb и кол. провели исследование, в котором изучали эффективность терапии тиотропием у больных ХОБЛ в зависимости от распространенности у них эмфиземы. В исследование было включено 29 больных со среднетяжелым и тяжелым течением ХОБЛ (средний возраст 70±9 лет, средний ОФВ 1 61±8%), терапия тиотропием проводилась в течение 1 месяца после чего проводились повторные функциональные исследования. Распространенность эмфиземы оценивалась с помощью КТ высокого разрешения. К концу исследования был отмечен прирост ОФВ 1 на 101±124 мл (p

Период лечения 4 года (48 месяцев) Вводная фаза 2 недели Период наблюдения 30 дней Плацебо один раз в день Тиотропий один раз в день Окончание: Тиотропий 1 р/д Начало: Ипратропий 4 р/д Спирометрия Скрининг Спирометрия + оценка по шкале SGRQ Спирометрия + оценка по шкале SGRQ День 1 Рандомизация День 30 Каждые 6 месяцев Спирометрия +оценка по шкале SGRQ 4 года Конец исследования Конец наблюдения Спирометрия Оценка выживаемости Допускается применение всех ранее назначенных препаратов, воздействующих на систему дыхания (за исключением ингаляционных антихолинергических препаратов) UPLIFT 37 стран, 490 исследовательских центров, 5993 рандомизированных пациентов

Исследование UPLIFT (Understanding Potential Long-term impacts on Function with Tiotropium – Понимание потенциального долговременного воздействия на функцию тиотропия) – крупнейшее на сегодня исследование, посвященное эффективности медикаментозной терапии у больных ХОБЛ. Исследование имело рандомизированный контролируемый двойной слепой дизайн, продолжалось 4 года, в нем участвовали 490 исследовательских центров из 37 стран мира и, в общей сложности, в него было включено 5993 больных ХОБЛ. Первичной конечной точкой исследования UPLIFT являлась оценка влияния длительной поддерживающей терапии тиотропием на показатель ежегодного снижения ОФВ 1, вторичными конечными точками – влияние терапии на параметры качества жизни, на частоту обострений и летальность больных ХОБЛ. Исследование UPLIFT позволило сравнить эффективность терапии тиотропием у больных с некоторыми фенотипами ХОБЛ: у нелеченных («наивных») пациентов ХОБЛ; у продолжающих и бросивших курить больных; у женщин и у молодых больных ХОБЛ (моложе 50 лет).

«Наивные» больные….

Больные с ХОБЛ (млн) Mannino DM et al. MMWR Surveill Summ 2002; 51(SS06): 1-16 Гиподиагностика ХОБЛ

Таких «наивных» пациентов довольно много, так как повсеместно во всем мире гиподиагностика ХОБЛ очень высока. Например, в исследовании, проведенном в США, отмечено, что у 56% пациентов со сниженными показателями ОФВ 1 диагноз ХОБЛ также никогда не выставлялся [ Mannino et al., 2002].

Отсутствие симптомов у больных ХОБЛ % больных Bednarek et al. Thorax 2008; 63: 402-7

Гиподиагностика ХОБЛ является достаточно сложной проблемой. Это связано с тем, что сами больные недооценивают свое состояние. По данным исследования Bednarek и кол. (2008), большое число больных ХОБЛ считало, что одышки у них нет, причем больше половины таких больных имели легкую степень ХОБЛ, т.е. больные с ранними стадиями ХОБЛ не имеют симптомов. Этот феномен объясняется определенными физиологическими предпосылками – известно, что ХОБЛ начинается с поражения малых дыхательных путей, которые вносят не очень весомый вклад в общее сопротивление дыхательных путей (Green, 1965). Это и приводит к тому, что болезнь уже есть, есть признаки воспаления дыхательных путей, но больные пока не чувствуют этих изменений.

p = Снижение ОФВ 1 (мл/год) Тиотропий Плацебо Исследование UPLIFT (нелеченные больные): прогрессирование заболевания Troosters T, et al. Eur Respir J 2010; 36: 65-73

Ежегодное снижение пост-бронходилатационного показателя ОФВ 1 оказалось более медленным у больных, получавших тиотропий (42 мл в год vs 53 мл в год, p=0.026), по сравнению с больными группы контроля. Таким образом, именно у больных ХОБЛ, никогда не получавших терапии по поводу заболевания, удалось показать, что длительная поддерживающая терапия тиотропием способна замедлить прогрессирование ХОБЛ.

Риск развития обострений, требующих госпитализации, снизился на 23% (HR: 0.77; 95% ДИ , p=0.012) Исследование UPLIFT (нелеченные больные): обострения Troosters T, et al. Eur Respir J 2010; 36: 65-73

В группах пациентов, принимавших тиотропий и плацебо, на протяжении 4-х-летнего периода исследования обострения были отмечены у 56.5 и 55.6% больных, соответственно. Число обострений у больных группы тиотропия было на 16% меньше, по сравнению с группой контроля (0.49 обострений в год и 0.58 обострений в год, p=0.08). Время до развития первого обострения достоверно не различалось между группами больных: 26.9 [95%ДИ ] месс в группе тиотропия и 20.6 [ ] в группе контроля (p=0.24). Однако, риск развития обострений, требующих госпитализации, снизился на 23% (HR: 0.77; 95% ДИ , p=0.012) у больных группы тиотропия.

Moita et al. Pulmon Pharmacol Therap 2008; 21: 146–151 N=311, 3 мес курильщикибывшие курильщики 138 мл 66 мл Ответ на тиотропий у больных ХОБЛ в зависимости от статуса курения

Влияние статуса курения на эффективность длительной поддерживающей терапии бронходилататорами у больных ХОБЛ практически не изучена. В одном из немногих доступных на сегодня исследований было проведено сравнение изменения функциональных показателей во время терапии тиотропием в течение 3-х месяцев у больных ХОБЛ – 80 курильщиков и 224 бывших курильщиков [Moita et al., 2008]. Оказалось, что по сравнению с плацебо, максимальное улучшение показателя ОФВ 1 наблюдалось у курильщиков (138 мл), а у бывших курильщиков прирост ОФВ 1 был менее выражен (66 мл).

Исследование UPLIFT: обострения согласно статусу курения Отношение частот 95% ДИ Продолжающие курить (n=846) Непостоянно курящие (n=1545) Бросившие курить (n=3534) % 13% 10% 10% 17% 17% Tashkin et al. Eur Respir J 2010; 35:

Тиотропий достоверно снижал риск обострений на 19% и 14% у перманентных и бывших курильщиков, соответственно, и недостоверно на 11% у интермиттирующих курильщиков. Частота обострений достоверно уменьшалась по сравнению с плацебо только у бывших курильщиков (на 16%), частота госпитализаций по причине обострений - на 13% у бывших и на 18% - у интермиттирующих курильщиков и не менялась у перманентных курильщиков.

Летально сть (%) Отношение риска 95% ДИ Анализ во время лечения Продолжающие курить (n=846) Непостоянно курящие (n=1545) Бросившие курить (n=3534) Анализ с намерением лечить (48 мес) Продолжающие курить (n=846) Непостоянно курящие (n=1545) Бросившие курить (n=3534) Исследование UPLIFT: летальность согласно статусу курения 20% 20% 13% 13% 21% 21% 24% 24% 16% 16% 19% 19% Tashkin et al. Eur Respir J 2010; 35:

Летальность оценивали: 1) в период лечения (от первой до последней дозы плюс 30 дней), 2) в период исследования (4 года), 3) через 30 дней после окончания исследования (4 года плюс 30 дней). Во всех случаях самая высокая летальность была среди перманентных курильщиков (16,4%, 18,4% и 18,8%, соответственно), самая низкая – среди интермиттирующих курильщиков (10,0%, 11,2% и 11,8%, соответственно). Относительный риск летального исхода был достоверно ниже (на 19%) у бывших курильщиков, получавших тиотропий, по сравнению с плацебо. Тиотропий не влиял на летальность среди перманентных и интермиттирующих курильщиков.

ХОБЛ у женщин

Летальность от ХОБЛ в зависимости от пола: США Число смертей x муж жен Mannino et al. MMWR Surveill Summ 2002; 51:1–16

Заболеваемость ХОБЛ стремительно растет среди женщин и становится одной из ведущих причин смертности среди женщин во всем мире. По данным крупных эпидемиологических исследований, в течение последних десятилетий, среди женщин отмечен в два раза более высокий рост летальности от ХОБЛ, чем среди мужчин [Mannino et al., 2002].

Особенности течения ХОБЛ у женщин более короткий анамнез заболевания меньший стаж курения выше PaO 2 и ниже PаCO 2 меньше выражена эмфизема более выражена одышка более низкие значения ИМТ меньше сопутствующих заболеваний более низкая физическая выносливость хуже параметры качества жизни более высокая выживаемость Martinez et al., AJRCCM 2007 Machado et al., AJRCCM 2006 Sin et al., Thorax 2005

Недавно опубликованные исследования продемонстрировали некоторые различия клинических проявлений ХОБЛ у мужчин и женщин [de Torres et al., 2005; Martinez et al., 2007]. Женщины с той же стадией ХОБЛ, что и мужчины, обычно имеют более короткий анамнез заболевания и меньший стаж курения [Martinez et al., 2007]. При сравнении мужчин и женщин с ХОБЛ, имевших сходные показатели ОФВ 1 были выявлены следующие отличия: у женщин показатели газообмена были лучше (т.е. выше показатели PaO 2 и ниже показатели PаCO 2 ), у них было меньше сопутствующих заболеваний, однако, женщины имели более низкие значения индекса массы тела (ИМТ), более низкие показатели физической выносливости, худшие параметры качества жизни и более выраженную одышку, по сравнению с больными ХОБЛ мужского пола [Machado et al., 2006]. Все вышеперечисленные находки дают основания полагать, что при рутинном обследовании больных ХОБЛ необходимо принимать во внимание половые различия течения заболевания.

Tashkin et al. Respir Med 2010; 104: больных, 75% мужчины и 25% женщины мж Скорость снижения ОФВ 1 и ФЖЕЛ у больных ХОБЛ в зависимости от пола

Tashkin et al. Respir Med 2010; 104: больных, 75% мужчины и 25% женщины Летальность больных ХОБЛ в зависимости от пола Тиотропий/контроль Отношение риска(95% ДИ) Летальность от всех причин Мужчины Женщины Летальность от респираторных причин Мужчины Женщины

Оценка летальности – запланированной вторичной конечной точки – проводилась с использованием 3-х анализов: 1) во время лечения; 2) анализ всех включенных пациентов, получивших 1 и более дозы исследуемых препаратов (анализ intention-to-treat) и завершивших период исследования (день 1440); 3) анализ всех включенных пациентов, получивших 1 и более дозы исследуемых препаратов (анализ intention-to-treat) по прошествии 30 дней после окончания исследования (день 1470). Данные были доступны для 96% пациентов на 1440 день и только для 75% пациентов – на 1470 день. В каждой группе терапии летальность от всех причин была выше для мужчин (по данным всех 3-х анализов). Отношения риска (тиотропий/плацебо) были меньше 1, что указывает на положительный эффект тиотропия по влиянию на выживаемость больных ХОБЛ. Однако, ДИ не включал 1 только у мужчин (т.е. был достоверным). Что качается респираторной летальности, то и здесь наблюдалась тенденция к снижению летальности на фоне терапии тиотропием, причем у женщин данный эффект был выражен сильнее.

Больные моложе 50 лет

Больные ХОБЛ часто моложе, чем принято считать: лет 44% больных – легкой степени тяжести 33% больных – средней тяжести Mannino et al. MMWR Surveill Summ 2002; 51: 1-16 Больные, умирающие от ХОБЛ, в возрасте 40 лет имеют заметные нарушения ФВД Fletcher & Peto. BMJ 1977; 1: «Молодые» больные ХОБЛ

Общепринято, что ХОБЛ – заболевание пожилого возраста. Однако, по данным многочисленных эпидемиологических исследований, ХОБЛ можно обнаружить не только у больных старше 60 лет, но и начиная с 25 лет. Mannino и кол. (2002) выявили, что среди больных ХОБЛ в возрастном диапазоне 25– 54 года легкая степень тяжести ХОБЛ встречается у 44% больных, средняя степень тяжести – у 33% больных [Mannino et al., 2002]. Классическое эпидемиологическое исследование Fletcher и Peto показало, что те больные, которые в ходе исследования умирали от ХОБЛ, в возрасте 40 лет уже имели заметные функциональные нарушения [Fletcher & Peto, 1977].

Тиотропий (n = 184) Контроль (n = 178) Мужчины (%) ОФВ 1 (л)До После ОФВ 1 (% должных)До После Индекс массы тела* Курильщики Актуальные (%) Пачек-лет* Длительность ХОБЛ (лет)* Стадии GOLD (II, III, IV) КЖ по шкале SGRQ (общий) 51/37/ /36/15 48 *Mean±SD Пациенты 50 лет: исходные данные Morice et al. Respir Med 2010; 104:

В работе Celli и кол. было проанализировано 356 пациентов из исследования UPLIFT в возрасте 70 лет). Также необходимо обратить внимание на то, что среди данных «молодых» пациентов значительная их доля (11-15%) имели ХОБЛ IV стадии по GOLD.

FEV 1, -ОФВ1 форсированная жизненная емкость легких в 1сек *P

В целом, у больных ХОБЛ в возрасте < 50 лет терапия тиотропием привела к заметному улучшению функциональных показателей.

Тиотропий Контроль Летальность (%)Отношение риска (95% ДИ) (0.37, 1.92); P= (0.24, 1.42); P=0.24 В пользу тиотропия В пользу контроля 0.77 (0.33, 1.79); P=0.55 Пациенты 50 лет: летальность Morice et al. Respir Med 2010; 104:

При проведении 3-х видов статистического анализа относительный риск летального исхода был ниже у больных, принимавших тиотропий (соответственно, на 42%, 23% и 15%), однако, данные различия не достигли статистической достоверности.

ХОБЛ – гетерогенное заболевание Больные с различными фенотипами ХОБЛ требуют различной терапии У больных ХОБЛ с различными фенотипами ХОБЛ эффективен бронхолитик длительного действия тиотропий Заключение

Пациент долгое время не осознает, что он болен, так как заболевание прогрессирует медленно Что мы можем сделать, если заболевание необратимо? Мы видим только вершину айсберга

Цицерон