Рождественский Д.А., к.м.н. УП «Центр экспертиз и испытаний в здравоохранении», Республика Беларусь

ИТОГИ РЕГИСТРАЦИИ ЗА ГГ СТРУКТУРА РЫНКА В 2012 ГГ 2009 г – лекарственных средств 2012 г – лекарственных средств

1.Организация системы регистрации ЛС в Республике Беларусь выполнена по принципу Администрации по пищевым продуктам и лекарственным средствам (FDA) США. 2.Инспекция системы регистрации ЛС в Республике Беларусь выполнялась экспертами ВОЗ в 2003 и 2008 гг. 3.Лаборатория контроля качества лекарств УП «ЦЭИЗ» прошла первый этап преквалификации ВОЗ как экспертная лаборатория ВОЗ для рынка Восточной Европы. 4.С 2012 г лаборатории Республики Беларусь включены в систему OMCL Европейского директората по контролю качества лекарственных средств. 5.Государственная Фармакопея Республики Беларусь – создана на основе Европейской Фармакопеи, введена в действие с 2006 г, с 2007 г Республика Беларусь – наблюдатель Европейской фармакопейной комиссии. GMP GLP GCP ГФРБ

Закон Республики Беларусь от г «О лекарственных средствах». Контроль качества: Государственная Фармакопея Республики Беларусь II-Т.1 Общие методы контроля качества лекарственных средств. (EurPh 7.0); Т.2 Контроль качества вспомогательных веществ и лекарственного растительного сырья. (EurPh 5.0); Т.3 Контроль качества фармацевтических субстанций. (EurPh ) ТКП (02040) «Фармакопейные статьи предприятия. Порядок разработки и утверждения». И3 (утверждено постановлением Министерства здравоохранения Республики Беларусь от ). Постановление Министерства здравоохранения Республики Беларусь от г 20 «Об утверждении инструкции о порядке проверки качества зарегистрированных в Республике Беларусь лекарственных средств до поступления в реализацию, а также лекарственных средств, находящихся в обращении на территории Республики Беларусь…» (В редакции постановления от ). Экспертиза и государственная регистрация: Постановление Совета Министров Республики Беларусь от г 156 «Об утверждении перечня административных процедур…». Постановление Совета Министров Республики Беларусь от г «О порядке государственного контроля за качеством лекарственных средств, об утверждении положения о порядке хранения, транспортировки, изъятия из обращения, возврата производителю или поставщику, уничтожения лекарственных средств…». Постановление Министерства здравоохранения Республики Беларусь от г. 52 «О требованиях к документам на лекарственные средства, фармацевтические субстанции, заявляемые на государственную регистрацию (перерегистрацию), и документам, представляемым для внесения изменений в регистрационное досье на лекарственное средство (фармацевтическую субстанцию), ранее зарегистрированное в Республике Беларусь» (В редакции постановления 124 от ). Приказ Министерства здравоохранения Республики Беларусь от г. 610 «Об утверждении Инструкции о проведении экспертизы документов регистрационного досье на лекарственное средство, фармацевтическую субстанцию и документов, представляемых для внесения изменений в регистрационное досье ранее зарегистрированного лекарственного средства, фармацевтической субстанции» (В редакции приказа 237 от г) Пострегистрационное обращение: Постановление Министерства здравоохранения Республики Беларусь от г 52 «Об утверждении инструкции о порядке представления информации о выявленных побочных реакциях на лекарственные средства и контроля за побочными реакциями на лекарственные средства» (в редакции постановления от г 121). Законодательство по вопросам рекламы лекарственных средств. Доступны через портал:

Новое химическое соединение Новый компонент состава Новый способ назначения Новые показания Изменение лек. формы Новый режим дозирования Специфическая активность Общая активность Общая токсичность Специфическая токсичность Исследование фармакокинетики ( ) ТКП : Приложение Д

Испытания БЭ/БД I ФАЗАII ФАЗАIII ФАЗА Новый АФИ в составе Изменение вспомогательного вещества ( ) Новый путь введения/способ применения( ) ( ) Новое показание к применению ( ) Изменение лекарственной формы ( ) Новый режим дозирования( ) ( ) Результаты КИ представляются в виде отчета по форме согласно: Приложения Н ТКП Надлежащая клиническая практика – для отечественных ЛС и национальных испытаний с регистрацией на территории РБ. CPMP/ICH/137/95 (E3) Note for guidance on structure and content of clinical study reports, 1995 – для зарубежных ЛС и национальных испытаний для регистрации за пределами РБ. Приказ МЗ РБ от г. 610 (в ред. от )

Вид лекарственного средстваНазначаемые испытанияПримечание Оригинальное ЛСНе назначаютсяПри условии соответствия досье требованиям регистрации Первый генерик на рынке РБПострегистрационные Последующие генерики на рынке РБ Предрегистрационные по одному из показаний Биоаналоги вне зависимости от очередности Предрегистрационные по критическому показанию С оценкой иммуногенности ЛС для высокотехнологичных отраслей медицины (трансплантология и др.) ПредрегистрационныеЗа исключением ЛС, испытанных в странах с высоким уровнем активности в данной области

Выбор испытуемых серий и дозировок: Допускаются отличия не более 5% в содержании АФИ в испытуемых дозах. Применение процедуры исключения всей линейки доз из испытания по результатам испытания только 1 дозировки (процедура «биовейвера»): Кинетика АФИ линейна для данного диапазона, лекарственная форма непродленного действия. Соотношение компонентов для всех дозировок постоянно: Профили растворения для всех исключенных дозировок при рН 1,2-4,5-6,8 подобны профилю дозировки, прошедшей испытания (f 2 =50-100% или высвобождение более 85% за 15 мин). Объем испытаний определяется в зависимости от АФИ и лекарственной формы: Дозировки Особенности приема Анализ РежимКратность ЛФ обычного высвобожденияОднаНатощакОднократно ЛФ контролируемого релизаВсеНатощакОднократно все Многократно max ФК нелинейнаВсеНатощакОднократно ФК зависит от пищиОднаНатощак и п/едыОднократно Есть активный метаболитЛС и ФАМ ПролекарствоФАМ Государственная Фармакопея Республики Беларусь. Т.1. изд. 2. «Общие статьи»: #Регистрационные требования и правила проведения исследований биодоступности и биоэквивалентности генерических лекарственных средств – С

Требования 2006 гТребования 2012 г Три буферные среды в диапазоне рН 1,0- 6,8 с допуском расширения до 8,0 Три буферные среды с рН 1,2; 4,5 и 6,8 (на основе буферов ГФ РБ) Профиль построен не менее чем по 3 точкам (для MR-форм не менее 5), при этом не более чем 1 точка имеет показатели высвобождения >85% Каждая временная точка получена по 12 значениям, RSD

Требования 2006 гТребования 2012 г Процедура «биовейвера» для ЛС с АФИ I класса БСК Процедура «биовейвера» для ЛС с АФИ I, III класса БСК. Возможное включение ЛС с АФИ II класса Критерии процедуры определены отсылочно на руководство FDA Критерии процедуры прописаны на основе WHO TRS 937 Annex 8. Процедура «биовейвера» для линейки дозировок в рамках БЭИ: компаратор – оригинальный продукт пропорциональность состава для всей линейки временные точки не регламентированы допускается исключение одной из сред, использование сорастворителей Процедура «биовейвера» для линейки дозировок в рамках БЭИ: компаратор – дозировка генерика, прошедшая БЭИ пропорциональность состава для дозировок >10 мг временные точки для ЛС регламентированы IR – 10, 15, 20, 30, 45, 60 мин SR-12 – 1, 2, 4, 6, 8 часов SR-24 – 1, 2, 4, 6, 8, 16 часов не допускается исключение сред или использование сорастворителей Процедура «биовейвера» для форм MR не установлена При использовании процедуры «биовейвера» для форм MR дополнительно к профилям в 3 средах представляется профиль растворения со меной сред: 2 ч рН 1,2 с заменой на рН 6,8 Исключение: спансулы

Программа испытания. Протокол одобрения комитета по этике. Отчет о результатах испытания: Образец ИРК. Карта отбора проб крови по каждому этапу.

ОШИБКИ И НЕДОСТАТКИПОСЛЕДСТВИЯ Необоснованное использование сорастворителей Искусственное «улучшение» подобия профилей растворения Включение в расчет фактора подобия более 1 точки с показателями выхода 85% и выше Искусственное «улучшение» подобия профилей растворения Несовпадение диапазона валидированных значений высвобождения (как правило %) и реально определяемых значений Отсутствие достоверности оценки профилей растворения Использование теста «Растворение» вместо представления результатов ТСКР Не представляется возможным подтвердить подобие ЛС

1. МНН указывается в соответствии с номеклатурой ВОЗ; 2. Фармакотерапевтическая группа проставляется в соответствии с АТХ классификацией (ATC code) ВОЗ; 3. Для оригинального лекарственного средства текст инструкции должен соответствовать SPC, утвержденной регуляторными органами страны выдавшей CPP. 4. Для генерического лекарственного средства текст инструкции должен соответствовать инструкции оригинального лекарственного средства в разделах показания, противопоказания и побочное действие, в остальных частях SPC данного продукта. 5. Для биотехнологических лекарственных средств в части показаний текст инструкции должен соответствовать объему клинического изучения лекарственного средства. ЛССтрана производстваБеларусь МикардисСнижение СС заболеваемости и смертности у пациентов в возрасте >55 лет, с высоким риском СС-заболеваний Снижение СС заболеваемости и смертности у пациентов в возрасте >55 лет ЙодбалансЛечение диффузного эутиреоидного зоба Профилактика эндемичного зоба, лечение диффузного эутиреоидного зоба Де-нолH. pylori инфекции у взрослых. H. pylori инфекции у взрослых и детей, диарейный синдром УтрожестанЗГТ у женщин в перименопаузе и пременопаузе Невынашивание беременности, ПМС, ановуляторные циклы, ЗГТ в перименопаузе и пременопаузе Примеры несоответствий инструкций по медицинскому применению при подаче на регистрацию/перерегистрацию

Постановление МЗ РБ 52 от г (в редакции 124 от )

Какова доказательность ТСКР, БЭИ, РКИ в отсутствие GMP? Что исследуется de facto в ТСКР, БЭИ, РКИ: лабораторная или промышленная серия ЛС? Какова стандартизированная методология исследования ТСКР особых лекарственных форм: жевательные таблетки, диспергируемые таблетки, суспензии и порошки, имплантируемые формы? Альтернативные модели расчета подобия: анализ сложных профилей или маскировка аналитических недостатков? Что является подтверждением «высокой» высокой проницаемости (всасываемости) АФИ – собственные исследования или документарные доказательные данные по АФИ? Насколько приемлемы данные исследования проницаемости на линии эпителиальных клеток (Сасо-2) или перфузии кишечника in vitro вне связи с изучением кишечной перфузии in vivo у человека?

Постановлением Министерства здравоохранения Республики Беларусь от утверждена новая редакция ТКП «Надлежащая производственная практика». Кодекс вступает в силу через 3 месяца. В сентябре 2013 г состоится пересмотр Закона Республики Беларусь «О лекарственных средствах». Отказ от системы перерегистрации ЛС; Введение разделов по регулированию биопрепаратов. В 2013 г будет принят нормативный акт по регистрации цен на ЛС в его основу положен принцип референтного ценообразования. В 2014 г Республика Беларусь начнет переход на CTD- формат регистрационного досье.

Закон Республики Беларусь «О рекламе» от г. 225-З (в редакции Закона от З). Постановление Совмина Республики Беларусь от г. 156 «Об утверждении единого перечня административных процедур, совершаемых государственными органами и иными организациями…» Постановление Министерства здравоохранения Республики Беларусь от г. 94 «О некоторых мерах по реализации статьи 15 Закона…» (в редакции постановления от г. 153). Письмо Министерства здравоохранения Республики Беларусь от г /149Ф «О согласовании рекламных материалов».

ВИДХАРАКТЕРИСТИКАКОММЕНТАРИЙ Личные продажи (Detailing) Визиты медицинских рекламных представителей к специалистам здравоохранения (непосредственный контакт с лицом назначающим или продающим ЛС). Ненадлежащий вид продвижения. С 2008 г разрешение на данный вид продвижения имели компании, входящие в BAIPM, с 2011 г полностью исключен (письмо МЗ РБ / ). Реклама (Advertising) Платные сообщения, распространяемые через СМИ и финансируемые фармкомпаниями. Требует обязательного согласования МЗ РБ в части безрецептурных ЛС. Реклама рецептурных ЛС допускается в специализированных изданиях. Общественные связи (Public relations) Взаимодействие фармкомпаний с обществом вне сферы продаж («спонсорские» акции) не связаны с прямой финансовой выгодой Применяется эпизодически (BAIPM спонсирует федерацию пляжного волейбола, участие фармкомпаний в выставке «Здравоохранение»). Стимулирование сбыта (Sales promotion) Создание каналов распределения ЛС и привлечения интереса клиентов к товару («бонусы» врачам и провизорам за продвижение ЛС) Ненадлежащий вид продвижения. Находится вне правового поля Республики Беларусь Реклама «прямого ответа» Почтовые рекламные рассылки, каталоги ЛС, интерактивный маркетинг Используется в РБ в виде компендиумов фармкомпаний, интернет порталов. Находится вне правового поля.

ВИДХАРАКТЕРИСТИКАКОММЕНТАРИЙ Товарная реклама (Product advertising) Реклама конкретного ЛС, которая описывает его свойства и отличительные характеристики. Регулируется Министерством здравоохранения, контролируется Министерством торговли. Институционная реклама (Institutional advertising) Имиджевая реклама, создающая положительный образ компании, а не ее конкретного товара. Сувенирная продукция с атрибутикой компании. В новом законопроекте выведена из сферы обязательного согласования. Пропагандистская реклама (Advocacy advertising) Выражение мнения компании по вопросам, имеющим общественное значение. Малопопулярна в РБ, используется для подготовки общества к выводу на рынок новых продуктов. Конкурентная реклама (Competitive advertising) Реклама, подчеркивающая преимущество одного ЛС перед другими. Является ненадлежащей в РБ.

Выделены 3 группы рекламных материалов, не требующих согласования Министерства здравоохранения: реклама для медработников, реклама в специализированных изданиях, реклама, услуг, содержащая только сведения из лицензии. Запрет на рекламу абортации. Исключены 2 перечня изданий и заменены одним – перечнем специализированных изданий, в которых могут размещаться рекламные материалы без согласования Министерства здравоохранения. Указание в рекламе лечебных свойств товара допускается только для лекарственных средств, изделий медназначения, медицинских услуг. Возможность использования образа медицинского работника в панорамных съемках демонстрации медицинских услуг без выдачи рекомендаций от его имени. Готовится проект НПА относительно телемедицинских услуг. Данное постановление будет применяться для оценки рекламы в сегменте интернет.

ПроблемаКомментарии Представление рекламы содержащей до 90% сторонней информации (описание истории вопроса, причин, механизмов и проявлений заболевания, принципов лечения, статистическая информация). 1. Использование простой общеизвестной сторонней информации. 2. Представление на всю подобную информацию подтверждающих фактографических материалов 3. Разделение рекламного материала на части. Направленность рекламы на большие когорты потребителей, которые на момент ознакомления с рекламой не являются больными (реклама сезонных лекарств, реклама лекарств без четких медицинских показаний) Реклама носит пограничный характер, т.к. доказать побуждение здорового человека к покупке объекта рекламирования сложно Реклама «натуральных» лекарственных средств Скрытая попытка создать иллюзию безопасности, эксплуатируя психологический образ антагонизма «природных истоков и вредной химии»

ПроблемаКомментарии Представление рекламы содержащей до 90% узкоспециализированной научной информации (сложные термины, научные понятия) Скрытая попытка создать доверие потребителя за счет «глубокой научной базы» Демонстрация выполнения медицинских процедур (использование «частей тела» медицинского работника – рук, вида со спины и т.п.) Не всегда данный подход выглядит эстетично Использование малодоказуемых утверждений («цены государственные», «доверие населения») Как правило большинство таких утверждений не имеют под собой фактических оснований.