Лекція 21 Похідні дибензазепіну, бенздіазепіну як транквілізатори і нейролептики: методи синтезу, властивості, аналіз. Доц. Яворська Л.П.

ПЛАН 1.Лекарственные средства, производные дибензазепина (имипрамин, дезипрамин, кломипрамин, амитриптилин, карбамазепин). 2.Лекарственные средства из группы транквилизаторов производных бензодиазепина: хлордиазепоксид, мезапам, диазепам, оксазепам, феназепам, нитразепам.

Производные дибензоазепина Азепин семичленный гетероцикл с одним атомом азота, дибензоазепин и его дигидропроизводные (иминодибензил) представляют собой гетероциклические системы, включающие по два бензольных ядра: Азепин семичленный гетероцикл с одним атомом азота, дибензоазепин и его дигидропроизводные (иминодибензил) представляют собой гетероциклические системы, включающие по два бензольных ядра: Производные дибензазепина применяются как антидепрессанты (имипрамин, дезипрамин, кломипрамин, амитриптилин) и противосудорожные средства (карбамазепин). Производные дибензазепина применяются как антидепрессанты (имипрамин, дезипрамин, кломипрамин, амитриптилин) и противосудорожные средства (карбамазепин).

В 1957 г. была обнаружена антидепрессивная активность у N-(3-диметиламинопропил)- иминодибензила гидрохлорида (имипрамин), получившего название имизин. Затем были синтезированы ряд близких к нему по химической структуре соединений аналогичного действия производных дибензоазепина, дигидродибензоазепина, дибензоциклогептена, диазафеноксазина. Учитывая наличие в молекулах препаратов трех циклов, они получили название трициклических антидепрессантов. Одним из их представителей является препарат карбамазепин, производное дибензоазепина. В 1957 г. была обнаружена антидепрессивная активность у N-(3-диметиламинопропил)- иминодибензила гидрохлорида (имипрамин), получившего название имизин. Затем были синтезированы ряд близких к нему по химической структуре соединений аналогичного действия производных дибензоазепина, дигидродибензоазепина, дибензоциклогептена, диазафеноксазина. Учитывая наличие в молекулах препаратов трех циклов, они получили название трициклических антидепрессантов. Одним из их представителей является препарат карбамазепин, производное дибензоазепина.

Карбамазепин (Финлепсин) По физическим свойствам карбамазепин представляет собой кристаллическое вещество практически нерастворимое в воде и эфире, растворимое в этаноле и хлороформе

Идентификация карбамазепина 1.Подлинность карбамазепина устанавливают по цветной реакции его смеси с азотной кислотой, нагревание которой на водяной бане приводит к появлению оранжево- красной окраски. 2.Воздействие ультрафиолетового излучения (с длиной волны 365 нм) на кристаллы препарата вызывает интенсивное синее свечение. 3.Подтвердить подлинность препарата можно так же по ИК-спектру, который сравнивают со спектром сравнения.

Количественное определение карбамазепина Методом УФ-спектрофотометрии в максимуме поглощения (285 нм), используя в качестве растворителя этанол. Расчеты ведут путем сравнения результатов измерений со стандартным образцом препарата. Методом УФ-спектрофотометрии в максимуме поглощения (285 нм), используя в качестве растворителя этанол. Расчеты ведут путем сравнения результатов измерений со стандартным образцом препарата.Хранение Хранят карбамазепин по списку Б, в плотно укупоренной таре. Хранят карбамазепин по списку Б, в плотно укупоренной таре.Применение Применяют как противосудорожное и противоэпилептическое средство внутрь в виде таблеток по 0,2 г. Применяют как противосудорожное и противоэпилептическое средство внутрь в виде таблеток по 0,2 г.

Имипрамин (Imipraminum) Имизин 5-(3-диметиламинопропил)- 10,11 - дигидро-5Н-дибенз [b,f]азепина гидрохлорид Амитриптилин (Amitriptylinum) 5-(3-диметиламино- пропилиден)-10,11 – дигидродибензоцикло- гептена гидрохлорид 5-(3-диметиламино- пропилиден)-10,11 – дигидродибензоцикло- гептена гидрохлорид

Дезипрамин (Desipraminum) 5-(3-метиламинопропил)- 10,11 - дигидро-5Н- дибенз[b,f]азепина гидрохлорид Кломипрамин (Clomipraminum) 3-хлор-5-(3-диметил- аминопропил)-10,11- дигидро-5Н-дибенз [b,f]азепина гидрохлорид 3-хлор-5-(3-диметил- аминопропил)-10,11- дигидро-5Н-дибенз [b,f]азепина гидрохлорид

Применение Имипрамин – антидепрессант со стимулирующим эффектом. Применяется при депрессивных состояниях различной этиологии, у детей при функциональном энурезе. Выпускают в таблетках по 25 мг и ампулах по 2 мл 1,25 % раствора. Дезипрамин – деметилированный аналог имизина. Применение такое же. Выпускают в драже по 25 мг. Кломипрамин применяют при разных формах депрессии, в отличии от имипрамина не усиливает чувство страха и тревоги. Выпускают в капсулах и таблетках по 10, 25 и 50 мг; в ампулах по 2 мл 1,25 % раствора. Амитриптилин –наиболее часто назначаемый трициклический антидепрессант. Выпускают в таблетках по 0,025 мг и в ампулах по 2 мл 1 % раствора.

Производные бензодиазепина 3Н-1,4-Бензодиазепин – гетероциклическая система, включающая ядро бензена и семичленный гетероцикл с двумя атомами Нитрогена в положении 1,4 – 1,4-диазепина: 3Н-1,4-Бензодиазепин – гетероциклическая система, включающая ядро бензена и семичленный гетероцикл с двумя атомами Нитрогена в положении 1,4 – 1,4-диазепина: Интерес к этим препаратам был вызван их активным транквилизирующим (успокаивающим центральную нервную систему) действием. Интерес к этим препаратам был вызван их активным транквилизирующим (успокаивающим центральную нервную систему) действием.

Лекарственные средства из этой группы начали применять с начала 60-х годов ХХ ст. В настоящее время в мировой практике применяется около 20 препаратов из группы 1,4- бензодиазепина. К ним относятся современные транквилизаторы, обладающие седативным эффектом при минимальном воздействии на двигательные и мыслительные функции. В отличие от нейролептиков не проявляют антипсихотической активности. Они обладают анксиолитическим (противотривожным), седативно-гипнотическим, снотворным, противосудорожным действием. Лекарственные средства из этой группы начали применять с начала 60-х годов ХХ ст. В настоящее время в мировой практике применяется около 20 препаратов из группы 1,4- бензодиазепина. К ним относятся современные транквилизаторы, обладающие седативным эффектом при минимальном воздействии на двигательные и мыслительные функции. В отличие от нейролептиков не проявляют антипсихотической активности. Они обладают анксиолитическим (противотривожным), седативно-гипнотическим, снотворным, противосудорожным действием.

Изучение зависимости между химической структурой молекулы и транквилизирующей активностью показало, что у бензодиазепинового цикла необходимо наличие в положении 5 фенильного радикала; в положении 7 атома хлора, брома или нитрогруппы; кетогруппы или вторичного амина в положении 2. Исходя из этого осуществлен синтез целого ряда препаратов, производных бензодиазепина, имеющих общую формулу: Изучение зависимости между химической структурой молекулы и транквилизирующей активностью показало, что у бензодиазепинового цикла необходимо наличие в положении 5 фенильного радикала; в положении 7 атома хлора, брома или нитрогруппы; кетогруппы или вторичного амина в положении 2. Исходя из этого осуществлен синтез целого ряда препаратов, производных бензодиазепина, имеющих общую формулу:

1.Хлозепид Chlozepidum Хлордиазепоксид*, Элениум Elenium Химическое название: 2-метиламино-5-фенил-7-хлор- 3Н-1,4-бензодиазепин-4-оксид Синтезирован научной группой Л.Штернбаха с фирмы Гофман – Ля Рош

Свойства хлозепида: Белый или светло- желтый мелкокристаллический порошок без запаха. Практически нерастворим в воде, умеренно растворим в спирте. Хлозепид (элениум) – Первый препарат из группы бензодиазепинов. Седативное действие на ЦНС, противосудорожная активность, умеренный снотворный эффект. Применяют при невротических состояниях, сопровождающихся тревогой, бессонницей, повышенной раздражительностью. Форма выпуска: таблетки по 0,005 г, драже

2. Мезапам Mezapam Нобриум, Рудотель Химическое название: 7-хлор-2,3-дигидро-1- метил-5-фенил-1Н-1,4-бензодиазепин

Свойства мезапама. Светло-желтый или светло- желтый с зеленоватым оттенком кристаллический порошок без запаха. Практически нерастворим в воде, легко растворим в спирте, эфире и хлороформе. Применение. Оказывает седативное, противосудорожное и миорелаксантное действие. Успокоительное действие сочетается с некоторым активирующим эффектом – дневной транквилизатор. В меньшей степени влияет на трудоспособность в течение дня. Применяют при нервно-психических нарушениях. Форма выпуска: табл. по 0,010 г и гранулы для приготовления суспензии для детей (в 20 гранулах содержится 0,040 г мезапама)

3. Диазепам Diazepamum Сибазон Валиум Реланиум Седуксен Химическое название: 7-хлор-2,3-дигидро-1-метил- 5-фенил -1Н-1,4-бензодиазепин-2-он

Свойства диазепама. Белый или белый со слабым желтоватым оттенком мелкокристалли- ческий порошок без запаха. Практически нерастворим в воде, умеренно растворим в спирте, легко растворим в хлороформе. Применение. Один из основных бензодиазепиновых транквилизаторов. Усиливает действие снотворных, наркотических, седативных препаратов, алкоголя. Применяют при нервно-психических заболеваниях, судорогах. Форма выпуска: табл. по 0,001, 0,002, 0,005 г; 0,5 % р-р для в/в или в/м введения.

4. Оксазепам Oxazepam Нозепам Nozepamum Тазепам Химическое название: 7-хлор-2,3-дигидро-3-окси- 5-фенил-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он

Свойства оксазепама. Кристаллический порошок от белого до светло-желтого цвета без запаха. Практически нерастворим в воде, мало растворим в спирте, хлороформе, эфире. Применение. По строению и фармакологичес- кому действию близок к хлозепиду и диазепаму, однако менее токсичен, действие менее резкое и слабее, лучше переносится. Применяют при неврозах, психопатиях, нарушениях сна, судорожных состояниях. Форма выпуска: табл. по 0,01 г

5. Нитразепам Nitrazepamum Радедорм Неозепам Химическое название: 1,3-дигидро-7-нитро-5- фенил-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он

Свойства нитразепама. Светло-желтый или светло-желтый с зеленоватым оттенком кристаллический порошок без запаха. Практически нерастворим в воде, мало растворим в спирте и эфире, умеренно растворим в хлороформе. Применение. Выраженное снотворное действие. Применяют при нарушениях сна, неврозах и психопатиях с преобладанием тревоги, для лечения шизофрении, маниакально- депрессивных психозов, нарушений мозгового кровообращения. Во время лечения нельзя принимать алкоголь. Форма выпуска: табл. по 0,005 г.

6. Феназепам* Phenazepamum Химическое название: 7-бром-5-(о-хлорфенил)-2,3- дигидро-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он

Свойства феназепама. Белый или белый с кремовым оттенком кристаллический порошок. Нерастворим в воде, мало растворим в спирте. Применение. Высокоактивный транквилизатор, оказывает противосудорожное, снотворное и миорелаксантное действие. Применяют при неврозах, психопатиях, алкогольной абстиненции. Форма выпуска: табл. по 0,0005, 0,001, 0,0025 г, р-р для инъекций в специальном растворителе.

Синтез 1,4-бенздиазепинов на примере оксазепама (нозепама)

Идентификация С целью подтверждения подлинности препаратов используются их физические и химические свойства. Общие физические свойства В молекулах препаратов из группы диазепинов содержится азометиновый фрагмент =С=N– (внутренние основания Шиффа), поэтому все субстанции имеют светло-желтое с различным оттенком окрашивание, мало растворимы или практически нерастворимы в воде. Они имеют определенную температуру плавления, характерные полосы поглощения света в УФ- и ИК-областях спектра, что используется в анализе.

Кислотно-основные свойства Хлозепид и мезапам имеют выраженные основные свойства (азометиновый фрагмент), а нитразепам, феназепам, нозепам – амфолиты (кислотные свойства в их молекулах обусловлены подвижностью атома Гидрогена и способностью к кето-енольной и лактам-лактимной таутомерии). За счет кислотных свойств эти препараты растворяются в щелочах и образовывают нерастворимые комплексы с солями тяжелых металлов (например, Со 2+ ). Наличие центра основности (азометинового фрагмента) обусловливает растворение этих препаратов в разбавленных кислотах, а также осаждение общеалкалоидными реактивами (Драгендорфа, Майера); образующиеся при этом осадки имеют характерные формы кристаллов.

Реакции окисления Наличие частично гидрированного бензодиазепинового цикла обусловливает способность препаратов данной группы легко окисляться, например, реактивом Марки, раствором калий перманганата и др. При нагревании с перхлоратной кислотой HClO 4 феназепам окисляется с образованием продукта желто- зеленого цвета с зеленой флуоресценцией. Гидролитическое расщепление Для подтверждения подлинности и количественного определения этих препаратов можно использовать реакции гидролитического расщепления с последующей идентификацией продуктов гидролиза.

1. Щелочной гидролиз. При нагревании субстанции с кристаллическим NaOH в открытом тигле происходит жесткое расщепление молекул с выделением аммиака или соответствующего амина. Некоторые препараты (феназепам, нозепам) при этом образуют окрашенные плавы из-за одновременного расщепления и окисления субстанции. 2. Кислотный гидролиз. При кислотном гидролизе разрушается одновременно и азометиновая и амидная группы, что приводит к образованию производного бензофенона желтоватого цвета (проявляется на УФ- спектре) и освобождению первичной ароматической аминогруппы (получение азокрасителя с целью идентификации и количественного определения). Азокраситель можно получить в случае нитрозепама после восстановления нитрогруппы.

В результате кислотного гидролиза, например нозепама, образуется 2-амино-5-хлорбензофенон, который диазотируют: В качестве азосоставляющих используют -нафтол (нозепам), резорцин (феназепам), N-(1-нафтил)- этилендиаминдигидрохлорид (нитразепам).

О положительной реакции свидетельствует появление красного окрашивания (различных оттенков). Для идентификации нозепама выполняют реакцию на амидокарбинольную часть молекулы. После нагревания спиртового раствора препарата с концентрированной фосфорной кислотой и добавления фуксинсернистой кислоты появляется фиолетовое окрашивание.

Реакция основана на гидролизе амидокарбинольной группы с образованием формальдегида, который связывается фуксинсернистой кислотой, восстанавливая при этом хиноидную структуру красителя (в присутствии сернистой кислоты):

Проба Бейльштейна (определение ковалентно связанных атомов галогенов) Подтвердить наличие органически связанных атомов галогенов (во всех препаратах, кроме нитрозепама) можно с помощью пробы Бейльштейна. Для этого в пламя горелки вносят несколько кристаллов субстанции на прокаленной медной проволоке; пламя окрашивается в сине-зеленый (Хлор, Бром) цвет. Метод базируется на способности купрум оксида CuO разлагать при высокой температуре органические галогенсодержащие вещества с образованием галогенидов купрума.

Минерализация препаратов и определение галогенид-ионов При положительной пробе Бейльштейна проводят минерализацию субстанции (сжигание в колбе с кислородом, нагревание с раствором щелочи в присутствии цинка и др.), затем определяют образовавшиеся галогенид-ионы. 1. Реакции на хлорид-ионы: а) ГФУ: реакция с раствором аргентум нитрата AgNO 3 в присутствии кислоты нитратной HNO 3 ; образуется белый творожистый осадок AgCl, который нерастворим в нитратной кислоте, но легко растворим в разведенном растворе аммиака: AgNO 3 + HCl = AgCl + HNO 3 AgCl + 2NH 4 OH = [Ag(NH 3 ) 2 ]Cl + 2H 2 O

б) действие окислителей (калия дихромата (ГФУ), манган диоксид и др.) в присутствии кислоты сульфатной; выделяется газ хлор (нюхать нельзя – ядовитый газ!): 6KCl + K 2 Cr 2 O 7 + 7H 2 SO 4 = 3Cl 2 + Cr 2 (SO 4 ) 3 + 4K 2 SO 4 + 7H 2 O MnO 2 + 4HCl = MnCl 2 + Cl 2 + 2H 2 O Для идентификации выделяющегося газа хлора ГФУ предлагает поместить около отверстия пробирки кусочек фильтровальной бумаги, пропитанной раствором дифенилкарбазида Р. Пары газа хлора окисляют дифенилкарбазид (бесцветный) до дифенилкарбазона (оранжево-желтое окрашивание), а затем до дифенилкарбадиазона, вследствии чего индикаторная бумага окрашивается в фиолетово-красный цвет:

2. Реакции на бромид-ионы: а) ГФУ: реакция с аргентумом нитратом AgNO 3 в среде нитратной кислоты HNO 3 ; образуется светло- желтый творожистый осадок аргентума бромида AgBr, который медленно растворяется в растворе аммиака Р: Ag + + Br – = AgBr AgBr + 2NH 4 OH = [Ag(NH 3 ) 2 ]Br + 2H 2 O б) ГФУ: реакция с плюмбум(IV) оксидом PbO 2 в среде ацетатной кислоты CH 3 COOH; полоска фильтровальной бумаги, импрегнированная раствором фуксина обесцвеченного Р приобретает фиолетовое окрашивание: 2KBr + PbO 2 + 4CH 3 COOH = Br 2 + Pb(CH 3 COO) 2 + 2CH 3 COOK + 2H 2 O

Выделившийся бром Br 2 действует на индикаторную бумагу, пропитанную раствором фуксина обесцвеченного Р: в) ГФУ, N: К подкисленному хлоридной кислотой раствору препарата прибавляют свежеприготовленный раствор хлорамина, хлороформ и встяхивают; хлороформный слой приобретает желто- бурое окрашивание:

г) реакция с купрум(ІІ) сульфатом CuSO 4 в присутствии концентрированной H 2 SO 4 ; образуется черный кристаллический осадок купрум(ІІ) бромида CuBr 2 : 2Br – + Cu 2+ CuBr 2 При прибавлении воды осадок исчезает. Испытания на чистоту Специфическими примесями в субстанциях бензодиазепинов могут быть продукты полусинтеза или соответствующие аминобензофеноны (исходные продукты синтеза). Их наличие определяют методами тонкослойной хроматографии, УФ-спектрофотометрии и другими чувствительными физико-химическими методами.

Количественное определение 1. Ацидиметрия, неводное титрование (наиболее точный метод). Раствор точной навески субстанции в ледяной CH 3 COOH или в ацетангидриде (СН 3 СО) 2 О титруют 0,1 М раствором перхлоратной кислоты HСlO 4 в присутствии кристаллического фиолетового до изменения окрашивания от фиолетового до сине-зеленого.

2. Нитритометрия после кислотного гидролиза Точную навеску продукта гидролиза растворяют в воде Р, подкисляют разбавленной HCl, прибавляют кристаллический калий бромид KBr (катализатор!) и при постоянном перемешивании (медленно!) титруют стандартным раствором натрий нитрита NaNO 2 при температуре не выше 18–20 С. Точку эквивалентности можно фиксировать с помощью индикаторов или потенциометрически (без индикатора). Em = M. м. В основе определения лежит диазотирование свободной ароматической аминогруппы:

3. Аргентометрия после минерализации препарата а). Аргентометрия по методу Мора. Прямое титрование исследуемого раствора препарата стандартным раствором AgNO 3 в нейтральной среде в присутствии индикатора калий хромата. NaCl + AgNO 3 = AgCl + NaNO 3 Избыточная капля титранта AgNO 3 взаимодействует с индикатором с образованием осадка оранжево-красного цвета Ag 2 CrO 4 : 2AgNO 3 + K 2 CrO 4 = Ag 2 CrO 4 + 2KNO 3 E m = M. м. б). Аргентометрия по методу Фольгарда, обратное титрование. К исследуемому раствору прибавляют двухкратный избыток стандартного р-ра AgNO 3. Избыток аргентум нитрата оттитровывают раствором NH 4 SCN в присутствие индикатора (NH 4 )Fe(SO 4 ) 2 до красно-розового окрашивания. HCl + AgNO 3 = AgCl + HNO 3 AgNO 3 + NH 4 SCN = AgSCN + NH 4 NO 3 3NH 4 SCN + (NH 4 )Fe(SO 4 ) 2 = Fe(SCN) 3 + 2(NH 4 ) 2 SO 4 Е m = M. м.

в). Аргентометрия по методу Фаянса–Ходакова. Прямое титрование исследуемого раствора препарата стандартным р-ом AgNO3 в присутствии адсорбционного индикатора – флуоресцеина. NaCl + AgNO 3 = AgCl + NaNO 3 4. Метод Кьельдаля (определение содержания общего Нитрогена) а). Классический. С этой целью органическую субстанцию минерализуют кипячением в специальном приборе в присутствии K 2 SO 4, CuSO 4 и концентрированной H 2 SO 4. При этом Нитроген переходит в NH 4 HSO 4, который при взаимодействии со щелочью (30 % раствор) NaOH образует аммиак: NH 4 HSO 4 + 2NaOH NH 3 + Na 2 SO 4 + 2H 2 O Полученный аммиак NH 3 отгоняют в колбу-приемник с ортоборатной (борной) кислотой H 3 BO 3 : NH 3 + H 3 BO 3 NH 4 BO 2 + H 2 O 2NH 3 + 4H 3 BO 3 (NH 4 ) 2 B 4 O 7 + 5H 2 O

Образовавшиеся соли (метаборат NH 4 BO 2 и тетраборат аммония (NH 4 ) 2 B 4 O 7 ) титруют 0,1 М раствором хлоридной кислоты HCl в присутствии смешанного индикатора (смесь метилового красного и метиленового синего (2:1): NH 4 BO 2 + HCl + H 2 O NH 4 Cl + H 3 BO 3 (NH 4 ) 2 B 4 O 7 + 2HCl + 5H 2 O 2NH 4 Cl + 4H 3 BO 3 Эквивалентная масса препарата зависит от числа атомов Нитрогена в молекуле субстанции. Хранение. Список сильнодействующих препаратов. Отпускать строго по рецептам.

Спасибо за внимание!