1 КОГНИТИВНЫЕ НАРУШЕНИЯ ПРИ БОЛЕЗНИ ПАРКИНСОНА Ю.Н.Васильев, к.м.н., кафедра нервных болезней ИГМУ

2 Распространенность и течение болезни Паркинсона Распространенность заболевания в России – около 140 случаев на Инвалидизация в среднем через 3-5 лет Средняя выживаемость – 15 лет Причины смерти: легочные инфекции, аспирация, инфекции мочевых путей тромбоэмболия легочной артерии, осложнения падений 1

3 Биохимический маркер болезни Паркинсона – дефицит дофамина в полосатом теле Темпы гибели нигростриарных нейронов у здоровых пожилых у здоровых пожилых 0,5 -1 % в год при болезни Паркинсона % в год при болезни Паркинсона % в год 2

4 Этиология и патогенез болезни Паркинсона внешние факторы возрастнаследственность Окислительный стресс эксайтотоксичность дисфункция митохондрий Накопление альфа-синуклеина гибельнигростриарныхнейронов гибель других популяций нейронов гипокинезияригидностьтремор постуральные нарушения психические нарушения вегетативные нарушения сенсорные нарушения АПОПТОЗ 3

5 Критерии диагноза болезни Паркинсона (Huges, 1992) 1) наличие гипокинезии и как минимум одного из следующих симптомов: ригидность, тремор покоя, постуральные нарушения; 2) стойкий положительный эффект препаратов леводопы; 3) асимметричный дебют заболевания (стадия гемипаркинсонизма); 4) прогрессирующее течение; 5) отсутствие следующих симптомов: а) на всех стадиях заболевания: - отчетливой мозжечковой или пирамидной симптоматики, - надъядерного паралича взора, - окулогирных кризов; б) на ранних стадиях заболевания: - грубых постуральных расстройств, - грубой прогрессирующей вегетативной недостаточности, - грубой деменции. 9

6 Клинические особенности поздних стадий болезни Паркинсона Моторные флюктуации Моторные флюктуации Лекарственные Лекарственные дискинезии дискинезии Акинетические кризы Акинетические кризы Вегетативные Вегетативные расстройства расстройства Когнитивные, Когнитивные, эмоциональные, эмоциональные, психотические психотические нарушения нарушения 2727

7 РОЛЬ ДОФАМИНЕРГИЧЕСКОЙ СИСТЕМЫ В ПАТОГЕНЕЗЕ ВОЗРАСТНЫХ НАРУШЕНИЙ Исследования с применением ПЭТ и фМРТ показали:Исследования с применением ПЭТ и фМРТ показали: с возрастом уменьшается биодоступность D2- рецепторов полосатых телс возрастом уменьшается биодоступность D2- рецепторов полосатых тел результаты нейропсихологических тестов у пожилых коррелируют с плотностью D2-рецептороврезультаты нейропсихологических тестов у пожилых коррелируют с плотностью D2-рецепторов Volkow N. и соавт., 1998 Backman L. и соавт., 2000

8 НЕЙРОВИЗУАЛИЗАЦИЯ ПРИ КОГНИТИВНЫХ НАРУШЕНИЯХ А - нормальное старение В - сосудистая деменция С - деменция с тельцами Леви D - болезнь Альцгеймера АВ СD

9 АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ Население мира становится старше …Население мира становится старше … –каждый десятый житель планеты старше 60 лет 3/4 пожилых жалуются на снижение памяти3/4 пожилых жалуются на снижение памяти UN Population Division. The sex and age distribution of the World Population Koivisto K et al. Neurology. 1995;45:

10 Деменция Альцгеймеровско го типа 53 % Дегенеративная деменция Ф О Р М Ы Д Е М Е Н Ц И ИФ О Р М Ы Д Е М Е Н Ц И И Деменция с тельцами Леви 17 % Болезнь Паркинсона 25 % Другие 5 % 10

11 Нигростриарный путь Нигростриарный путь Мезолимбический путь Мезолимбический путь Мезокортикальный путь МоторныйдефицитМоторныйдефицит Аффективные и поведенческие расстройства Аффективные и поведенческие расстройства Нарушения памяти и внимания Нарушения памяти и внимания Нарушения слуха Нарушения слуха Нарушения зрения Нарушения зрения Болезнь Паркинсона Когнитивные нарушения Нейросенсорные нарушения Недостаточность дофамина ДОФАМИН: основной нейротрансмиттер в центральной нервной системе

12 Мезо- кортикальный путь Внимание Концентрация Память ДОФАМИНЕРГИЧЕСКИЕ ПУТИ Мезолимбическийпуть Эмоции Настроение Мотивации Дофаминергическая медиация играет роль не только в регуляции двигательной активности, но и в регуляции когнитивных процессов и эмоций.

13 ЛЕЧЕНИЕ БОЛЕЗНИ ПАРКИНСОНА 1. Дофаминзаместительная терапия 2. Прямые стимуляторы дофаминовых рецепторов 3. Стимуляторы освобождения дофамина из пресинаптического пространства 4. Снижение катаболизма дофамина (ингибиторы МАО и КОМТ) 5. Повышение синтеза дофамина в мозге (применение антиоксидантов) 6. Лечение митохондриальной дисфункции 7. Стресс-лимитирующая терапия 7. Генная терапия (использование вирусов в качестве векторов генов ферментов синтеза дофамина) 8. Нелекарственные методы (психотерапия, фототерапия, депривация сна)

14 СПЕКТР КОГНИТИВНЫХ НАРУШЕНИЙ У ПОЖИЛЫХ ЛЁГКИЕ КОГНИТИВНЫЕ НАРУШЕНИЯ УМЕРЕННЫЕ КОГНИТИВНЫЕ НАРУШЕНИЯ ДЕМЕНЦИЯ

15 ВОЗРАСТНЫЕ ИЗМЕНЕНИЯ КОГНИТИВНЫХ ФУНКЦИЙ Уменьшается быстрота реакцииУменьшается быстрота реакции брадифрения брадифрения Становится трудно длительно концентрировать вниманиеСтановится трудно длительно концентрировать внимание быстрая утомляемость быстрая утомляемость Снижается оперативная памятьСнижается оперативная память трудности при обучении трудности при обучении Сложнее менять программу действийСложнее менять программу действий интеллектуальная «ригидность» интеллектуальная «ригидность»

16 ВЫРАЖЕННОСТЬ ИНВОЛЮТИВНЫХ ИЗМЕНЕНИЙ «Успешное» старение Возрастная когнитивная дисфункция Лёгкая или умеренная значительная Конституциональные особенности Заболевания Образ жизни

17 ДЕФИНИЦИИ ВОЗРАСТНОЙ КОГНИТИВНОЙ ДИСФУНКЦИИ Доброкачественная старческая забывчивость (W.Kral, 1962)Доброкачественная старческая забывчивость (W.Kral, 1962) Связанные с возрастом нарушения памяти (NIH, T.Crook и соавт.,1986)Связанные с возрастом нарушения памяти (NIH, T.Crook и соавт.,1986) Связанные с возрастом когнитивные нарушения (IPA, DSM-IV, R.Levy, 1994)Связанные с возрастом когнитивные нарушения (IPA, DSM-IV, R.Levy, 1994)

18 СВЯЗАННЫЕ С ВОЗРАСТОМ КОГНИТИВНЫЕ НАРУШЕНИЯ: КРИТЕРИИ ДИАГНОЗА Когнитивные нарушения по жалобам пациента или родственниковКогнитивные нарушения по жалобам пациента или родственников Постепенное развитие когнитивных нарушенийПостепенное развитие когнитивных нарушений Нарушения, как минимум, в одной из областей: память, внимание, мышление, речь, зрительно- пространственные функцииНарушения, как минимум, в одной из областей: память, внимание, мышление, речь, зрительно- пространственные функции Результаты нейропсихологических тестов ниже, как минимум, на одно стандартное отклонение чем среднестатистические для возрастаРезультаты нейропсихологических тестов ниже, как минимум, на одно стандартное отклонение чем среднестатистические для возраста Международная психогериатрическая ассоциация, 1994

19 СВЯЗАННЫЕ С ВОЗРАСТОМ КОГНИТИВНЫЕ НАРУШЕНИЯ: ИСКЛЮЧАЮЩИЕ ПРИЗНАКИ Наличие синдрома умеренных когнитивных расстройствНаличие синдрома умеренных когнитивных расстройств Наличие соматической патологии, которая вызывает когнитивные нарушенияНаличие соматической патологии, которая вызывает когнитивные нарушения Наличие неврологической патологии, которая вызывает когнитивные нарушенийНаличие неврологической патологии, которая вызывает когнитивные нарушений наличие выраженных психиатрических расстройств (депрессия, тревога, делирий)наличие выраженных психиатрических расстройств (депрессия, тревога, делирий) Международная психогериатрическая ассоциация, 1994

20 СПЕКТР КОГНИТИВНЫХ НАРУШЕНИЙ У ПОЖИЛЫХ ЛЁГКИЕ КОГНИТИВНЫЕ НАРУШЕНИЯ УМЕРЕННЫЕ КОГНИТИВНЫЕ НАРУШЕНИЯ ДЕМЕНЦИЯ

21 СИНДРОМ УМЕРЕННЫХ КОГНИТИВНЫХ НАРУШЕНИЙ (УКН): ОПРЕДЕЛЕНИЕ Умеренные когнитивные нарушения (англ. mild cognitive impairment) - нарушение одной или нескольких когнитивных функций, которые выходят за рамки возрастной нормы, но не вызывают деменцию.

22 БА – болезнь Альцгеймера СД – сосудистая деменция СмешД -смешанная деменция ДТЛ – деменция с тельцами Леви ДТЛ Прочее СД СмешД БА УКН СИНДРОМ УКН И ДЕМЕНЦИЯ: ОБЩНОСТЬ ЭТИОЛОГИИ

23 РАСПРОСТРАНЁННОСТЬ И ПРОГНОЗ СИНДРОМА УКН УКН ОТМЕЧАЕТСЯ У 15-20% ПОЖИЛЫХ ДЕМЕНЦИЯ СТАЦИОНАРНОЕСОСТОЯНИЕ % 20-30% в течение 5 лет

24 КЛИНИЧЕСКАЯ ГЕТЕРОГЕННОСТЬ СИНДРОМА УКН КЛИНИЧЕСКАЯ ГЕТЕРОГЕННОСТЬ СИНДРОМА УКН ДИСМНЕСТИЧЕСКИЕНАРУШЕНИЯ МНОЖЕСТВЕННЫЕКОГНИТИВНЫЕНАРУШЕНИЯ ИЗОЛИРОВАННЫЕ НАРУШЕНИЯ РЕЧИ, ПРАКСИСА, ГНОЗИСА ИЛИ МЫШЛЕНИЯ БОЛЕЗНЬ АЛЬЦГЕЙМЕРА СОСУДИСТАЯ ДЕМЕНЦИЯ ДЕМЕНЦИЯ С ТЕЛЬЦАМИ ЛЕВИ ФРОНТО- ТЕМПОРАЛЬНАЯ ДЕМЕНЦИЯ ПЕРВИЧНАЯ ПРОГРЕССИРУ- ЮЩАЯ АФАЗИЯ R. Petersen и соавт., 2001

25 ДИАГНОСТИЧЕСКИЕ КРИТЕРИИ СИНДРОМА УКН Когнитивные нарушения по словам пациента или родственниковКогнитивные нарушения по словам пациента или родственников Ухудшение когнитивных способностей по сравнению с прежним уровнемУхудшение когнитивных способностей по сравнению с прежним уровнем Нейропсихологическое подтверждение когнитивных нарушенийНейропсихологическое подтверждение когнитивных нарушений Отсутствие выраженных нарушений повседневной активностиОтсутствие выраженных нарушений повседневной активности Отсутствие деменцииОтсутствие деменции Gauthier S., Touchon J., 2004

26 СПЕКТР КОГНИТИВНЫХ НАРУШЕНИЙ У ПОЖИЛЫХ ЛЁГКИЕ КОГНИТИВНЫЕ НАРУШЕНИЯ УМЕРЕННЫЕ КОГНИТИВНЫЕ НАРУШЕНИЯ ДЕМЕНЦИЯ

27 ОПРЕДЕЛЕНИЕ ДЕМЕНЦИИ ПО МКБ–X Нарушения памяти Нарушения памяти Нарушение способности к запоминанию нового материала Нарушение способности к запоминанию нового материала Затруднение воспроизведения ранее усвоенной информации Затруднение воспроизведения ранее усвоенной информации Нарушение других когнитивных функций Нарушение других когнитивных функций нарушение способности к суждениям нарушение способности к суждениям нарушение мышления нарушение мышления нарушение переработки информации нарушение переработки информации Клиническая значимость выявляемых нарушений Клиническая значимость выявляемых нарушений Эмоциональные и мотивационные нарушения Эмоциональные и мотивационные нарушения Исходный более высокий уровень когнитивных способностей Исходный более высокий уровень когнитивных способностей Длительность симптомов не менее 6 месяцев Длительность симптомов не менее 6 месяцев Сознание сохранено Сознание сохранено 27

28 ПРИЧИНЫ ДЕМЕНЦИИ 50-60% 5-10% 10-15%

29 ОБЪЕКТИВИЗАЦИЯ КОГНИТИВНЫХ НАРУШЕНИЙ Клинические шкалыКлинические шкалы –общая шкала нарушений –клиническая рейтинговая шкала деменций Нейропсихологические тестыНейропсихологические тесты –краткая шкала оценки психического статуса –тест рисования часов –тест «5 слов» –батарея лобных тестов –литеральные ассоциации

30 Жалобы на снижение памяти и умственной работоспособности Клинико-нейропсихологическое исследование Нормальные результаты тестов Когнитивные нарушения Синдромальный диагноз ? - Эмоциональные нарушения ? -Очень лёгкие когнитивные нарушения ?

31 ОБСЛЕДОВАНИЕ БОЛЬНЫХ С КОГНИТИВНЫМИ НАРУШЕНИЯМИ: ПОИСК ОБРАТИМЫХ ФОРМ Не менее 5% когнитивных нарушений являются полностью обратимыми.Не менее 5% когнитивных нарушений являются полностью обратимыми. Обратимые когнитивные нарушения:Обратимые когнитивные нарушения: –дисметаболические (гипотиреоз, дефицит витамина В12 и фолиевой кислоты, печеночная, почечная недостаточность, хроническая гипоксия, злоупотребление алкоголем, психоактивными препаратами и др.) –нормотензивная гидроцефалия –тревожно-депрессивные расстройства

32 ПРИНЦИПЫ ВЕДЕНИЯ УСТРАНЕНИЕ «ОБРАТИМЫХ» КОГНИТИВНЫХ РАССТРОЙСТВ РАССТРОЙСТВ КОРРЕКЦИЯ МЕТАБОЛИЧЕСКИХ НАРУШЕНИЙ ЛЕЧЕНИЕ ДЕПРЕССИИ КОРРЕКЦИЯ ФАКТОРОВ РИСКА ИШЕМИЧЕСКИХ СОБЫТИЙ лечение гипертензии лечение кардиальной патологии лечение гиперлипидемии назначение антиагрегантов ПРИМЕНЕНИЕНЕЙРОПРОТЕКТОРОВ ВОЗДЕЙСТВИЕ НА НЕЙРОТРАНСМИТТЕРНЫЕСИСТЕМЫ ДофаминергическуюАцетилхолинергическуюГлютаматергичекую Антиоксиданты нейротрофические факторы

33 ВОЗДЕЙСТВИЕ НА АЦЕТИЛХОЛИНЕРГИЧЕСКУЮ СИСТЕМУ ИНГИБИТОРЫ АЦЕТИЛХОЛИНЭСТЕРАЗЫ I поколение:I поколение: –физостигмин –тетрааминоакридин (такрин, когнекс) –амиридин (нейромидин) II поколение:II поколение: –ривастигмин (экселон) –донепилцин (арицепт) –галантамин (реминил)

34 Структурное поражение нейрона Гибель клетки Нарушение гомеостаза Ca 2+ Освобождение глутамата Ишемия Активация NMDA рецепторов Токсическое действие амилоида ГЛЮТАМАТЕРГИЧЕСКИЕ ПРЕПАРАТЫ Акатинол мемантин (блокатор NMDA- рецепторов)

35 ЛЕЧЕНИЕ СОСУДИСТОЙ МОЗГОВОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ. ВОЗДЕЙСТВИЕ НА МИКРОЦИРКУЛЯЦИЮ Ингибиторы фосфодиэстеразыИнгибиторы фосфодиэстеразы –винпоцетин, пентоксифиллин, эуфиллин Блокаторы кальциевых каналовБлокаторы кальциевых каналов –нимодипин, циннаризин, флюнаризин Альфа-адреноблокаторыАльфа-адреноблокаторы

36 ЛЕЧЕНИЕ СИНДРОМА УКР. МЕТАБОЛИЧЕСКАЯ ТЕРАПИЯ Пирацетам и его производныеПирацетам и его производные Пептидергические препараты и аминокислотыПептидергические препараты и аминокислоты –церебролизин, актовегин, семакс, глицин

37 СНИЖЕНИЕ ПАМЯТИ В ПОЖИЛОМ ВОЗРАСТЕ Лечение сопутствующих заболеваний Субъективное Оценка эмоционального статуса Динамическое наблюдение Объективное Лечение депрессии Синдромальный диагноз

38 ОБЪЕКТИВНЫЕ КОГНИТИВНЫЕ НАРУШЕНИЯ уточнение нозологического диагноза Возрастная когнитивная дисфункция НейропротекторыПроноран Динамическое наблюдение Умеренные когнитивные нарушения Деменция Ацетилхолинергическая и глютаматергическая терапия

39 ОСНОВНЫЕ МЕХАНИЗМЫ ГИБЕЛИ НЕЙРОНОВ (ишемия, токсические воздействия, нейродегенеративные процессы и др.) 39 эксайтотоксичность (избыточный выброс возбуждающих аминокислот) оксидантный стресс дефицит нейротрофических факторов, способствующих апоптозу

40 ПРИЧИНЫ ЭКСАЙТОТОКСИЧНОСТИ 40 ишемия гипоксия травма эпилептические приступы гипогликемия нейродегенеративные процессы (включая болезнь Альцгеймера)

41 ИЗБЫТОЧНАЯ АКТИВАЦИЯ ГЛУТАМАТЕРГИЧЕСКИХ РЕЦЕПТОРОВ массивное поступление в нейроны ионов кальция и натрия деполяризация клеточных мембран активация вольтаж- зависимых кальциевых каналов

42 избыточная активация глутаматергических рецепторов и повышение содержания кальция в нейронах увеличение активности внутриклеточных ферментов (протеинкиназа С, кальций/кальмодулин-зависимая протеинкиназа II, фосфолипазы, протеазы, NO- синтетаза, эндонуклеазы, орнитиндекарбоксилаза) нарушение структуры белков образование свободных радикалов перекисное окисление липидов

43 Нарушения глутаматергической нейротрансмиссии 2+ Ca Сигнал не определяется 2+ Ca Патологическая активация NMDA рецепторов Разрушенные нейроны 2+ Ca Состояние покоя Обучающий сигнал Начальные симптомы деменции Хроническая нейродегенерация ГлютаматМагнийNMDA рецептор шум Сигнал Повышенный уровень шума 43 Кальций

44 Магний Глютамат Мемантин NMDA рецептор Воздействие Мемантина Ca 2+ Ca Сигнал определяется Патологическая активация NMDA рецепторов 2+ Ca Обучающий сигнал Нейропротективное действие Мемантина Облегчение симптомов деменции под действием Мемантина Сигнал Повышенный уровень шума Физиологический уровень шума Шум 44 Кальций Состояние покоя

45 НЕЙРОПРОТЕКТИВНОЕ ДЕЙСТВИЕ АКАТИНОЛА МЕМАНТИНА 45 Фрагментированные нейроны в области гиппокампа [Miguel-Hidalgo et al., 1998] Плацебо Мемантин

46 ЭФФЕКТИВНОСТЬ АКАТИНОЛА МЕМАНТИНА ПРИ ДЕМЕНЦИЯХ РАЗЛИЧНОГО ГЕНЕЗА 46 предотвращает эксайтотоксическое повреждение нейронов, индуцированное глутаматом уменьшение выраженности когнитивных расстройств - улучшение памяти и внимания положительный эффект наблюдается у 70-75% больных хорошая переносимость препарата положительный эффект акатинола мемантина сохраняется даже после прекращения его введения (нейропротективное действие)

47 Акатинол Мемантин- специфическая нейропротекция и эффективная коррекция когнитивных расстройств различной этиологии 47 нейродегенеративные заболевания (включая болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона) стадия восстановления после ишемического и геморрагического инсульта, черепно- мозговой травмы хронические формы сосудистой мозговой недостаточности (дисциркуляторная энцефалопатия, сосудистая деменция)