Клиническая фармакология сердечно-сосудистых препаратов, применяемых для лечение артериальной гипертонии и ИБС Профессор А.Л.Хохлов

Факторы, определяющие прогноз при АГ: С. Сопутствующие клинические состояния Сосудистое заболевание головного мозга Ишемический инсульт Геморрагический инсульт Преходящее нарушение мозгового кровообращения Заболевания сердца ИМ Стенокардия Реваскуляризация коронарных артерий Застойная СН

2003 г г.2007 г. Оценка поражения органов-мишеней в рекомендациях по АГ последних лет 1.Появление термина «Субклиническое поражение органов-мишеней»; 2.Увеличение числа оцениваемых органов-мишеней; 3.Необходимость оценки поражения органов-мишеней в процессе проводимого лечения.

Стратификация факторов риска Рекомендации ESC и ESH, 2007 Категория АД, мм рт. ст. Нормальное, САД , ДАД Высокое нормальное, САД , ДАД Степень 1, САД , ДАД Степень 2 САД , ДАД Степень 3 180/110 Нет Незначимы й риск Низкий риск Средний риск Высокий риск 1-2 ФР Низкий риск Средний риск Очень высокий риск 3 ФР, МС, ПОМ или СД 3 ФР, МС, ПОМ или СД Средний риск Высокий риск Очень высокий риск ССЗ или заболевания почек Очень высокий риск

Торможение нейро-гуморальной дисрегуляции Основные принципы органопротекции Компенсация гемодинамической перегрузки Диуретики СердцеПочкиСосуды Головной мозг ИАПФ, БРА, БАБ

Ренин-ангиотензиновая и брадикининовая системы Felmeden D, JRAAS, 2000;1: Ангиотензиноген Ангиотензин I Ангиотензин II Кининоген Брадикинин Неактивные пептиды NO, ТАП, ЭГФ Ренин Калликреин АПФ АТ1 АТ2АТ4СНС Вазоконстрикция, пролиферация клеток, увеличение альдостерона, задержка Na и воды Вазодилятация, антипролиферация, увеличение NO, натрийурез PAI-1Повышение сосудистого тонуса Химазы

Особенности терапии АГ в различных возрастных группах - лечение АГ у молодых и лиц среднего возраста требует пропорционального снижения САД и ДАД (T.Morgan et al., 2004) - при лечении ИСАГ необходимо снижать САД, сохраняя ДАД -в процессе лечения АГ легче контролируется ДАД, нежели САД (D.M.Lloyd-Jones et al., 2000)

Выбор стартовой терапии для достижения целевого уровня АД Низкодозовая монотерапия Два препарата в малых дозах Увеличение дозы Переход к другому препарату Увеличение дозы Три препарата в малых дозах Комбинированная терапия Увеличение дозы Комбинация из трех препаратов в эффективных дозах

Стратегия выбора первого препарата. (Субклинические состояния) ГЛЖ АРА, иАПФ, АК. ТИМ, ассимптом. течение атеросклероза ТИМ, ассимптом. течение атеросклероза АК, иАПФ МАУ АРА иАПФ Почечная дисфункция АРА иАПФ

Рекомендации к выбору агонистов имидазолиновых рецепторов Препараты Дозы (мг) Моксонидин Рилменидин Показания Метаболический синдром Сахарный диабет Противопоказания Тяжелая сердечная недостаточность А-V блокада 2-3 степени Российские рекомендации по профилактике, диагностике и лечению АГ, 2004

Какие АРА есть Лосартан (КОЗААР) Лосартан (КОЗААР) Ирбесартан (АПРОВЕЛЬ) Ирбесартан (АПРОВЕЛЬ) Вальсартан (ДИОВАН) Вальсартан (ДИОВАН) Эпросартан (ТЕВЕТЕН) Эпросартан (ТЕВЕТЕН) Кандесартан (АТАКАНД) Кандесартан (АТАКАНД) Телмисартан (МИКАРДИС) Телмисартан (МИКАРДИС)

Стратегия выбора первого препарата. (клинические состояния) Перенесенное ОНМК иАПФ Перенесенное ОИМ β-блок. иАПФ, АРА Стенокардия β-блок. АК ХСН Д. β-блок. иАПФ, АРА,Спиронолактоны Мерц Ар.(парок форма) АРА, иАПФ Мерц Ар.(пост форма) β-блок. АК (неДГП) ПУ АРА, иАПФ, Пет. Диур Пораж Периф Артер АК

Стратегия выбора первого препарата. (клинические состояния) Изолир Сист АГ Д. АК, (первый опыт АРА) Метаболич. Синдром иАПФ, АРА, АК СД иАПФ, АРА Беременность АК, β-блок. метилдопа

Преимущества комбинированной терапии. Потенцирование антигипертензивного эффекта; Потенцирование антигипертензивного эффекта; Уменьшение числа побочных эффектов и улучшение переносимости; Уменьшение числа побочных эффектов и улучшение переносимости; Эффективное предотвращение поражения органов-мишеней (HOT, FACET) Эффективное предотвращение поражения органов-мишеней (HOT, FACET)

Возможные комбинации различных классов антигипертензивных препаратов (2007 г) Диуретики -блокаторы АТ1- блокаторы -блокаторы Антагонисты кальция Ингибиторы АПФ

Рациональные (эффективные) комбинации препаратов Ингибитор АПФ + диуретик Блокатор АТ1 – ангиотензиновых рецепторов + диуретик β-адреноблокатор + диуретик Антагонист кальция дигидропиридинового ряда + β-адреноблокатор Антагонист кальция + иАПФ Антагонист кальция + диуретик α-адреноблокатор + β-адреноблокатор Препарат центрального действия + диуретик Национальные рекомендации ВНОК, 2004

Эффекты Комбинации ИАПФ и Диуретика ИАПФ модулирование эффектов РААС стимуляция выработки альдостерона обратное всасыванию калия Наиболее эффективная и частая комбинация Диуретик почечной экскреции Na и воды ОЦК Дилатация артерий Активация РААС и/или симпатической нервной системы

Комбинации АРА и Диуретика Гизаар Лозартан 50 мг + ГХТЗ 12,5 мг Микардис плюс Телмисартан 40 мг или 80 мг + ГХТЗ 12,5мг Теветен плюс Эпросартан 600 мг + ГХТЗ 12,5 мг Ко-Диован Валсартан 80/160 мг + ГХТЗ 12,5 мг

Возможные комбинации препаратов Ингибитор АПФ + блокатор АТ1 – ангиотензиновых рецепторов β-адреноблокатор + иАПФ Антагонисты кальция дигидропиридинового + недигидропиридинового ряда Агонист имидазолиновых рецепторов + все антигипертензивные препараты кроме α- адреноблокаторов

Нерациональные комбинации препаратов β-блокатор + препарат центрального действия Антагонист кальция недигидропиридинового ряда + β-адреноблокатор α-адреноблокатор + диуретик, ингибитор АПФ, БРА, антагонист кальция, АИР

Многокомпонентные Гипотензивные Препараты не рекомендованные при лечении АГ Тонорма Атенолол 100 мг + Хлорталидон 25 мг + Нифедипин 10 мг Адельфан Резерпин 0,1 мг + дигидралазин 10 мг + ГХТЗ 10 мг эзидрекс Кристепин Клопамид 5 мг + дигидроэргокристина мезилат 0,58 мг + резерпин 0,1 Норматиск Клопамид 5 мг + резерпин 0,1 мг + дигидроэргокристин 0,5 мг Андипал-В Анальгин 250 мг + бендазола г/х 20 мг + папаверина г/х 20 мг,

Частота использования врачами различных комбинаций антигипертензивных препаратов (ПИФАГОР) М.В.Леонова, Ю.Д. Белоусов Кач Клин практика, 2002 α-АБ + β-АБ β-АБ

Влияние гипотензивных препаратов на инсулинорезистентность тканей Индекс чувствительности к инсулину (%) нарастание ИР устранение ИР Неселект. ББ Слабоселективн. ББ Тиазиды Антагонисты Са Инг. АПФ АРА Альфа-бл.

Определение ишемической болезни сердца (ИБС) ИБС – это заболевание сердца, обусловленное острым и хроническим несоответствием между потребностью миокарда в кислороде и его реальным коронарным кровообращением. ИБС – это заболевание сердца, обусловленное острым и хроническим несоответствием между потребностью миокарда в кислороде и его реальным коронарным кровообращением. В основе ИБС лежит атеросклеротическое поражение коронарных сосудов. В основе ИБС лежит атеросклеротическое поражение коронарных сосудов. При различных вариантах ИБС (стенокардия, инфаркт миокарда, постинфарктный кардиосклероз, нарушения сердечного ритма, хроническая сердечная недостаточность) в миокарде появляются участки ишемии, дистрофии, некроза и рубцы, что сопровождается нарушением систолической и диастолической функции сердца. При различных вариантах ИБС (стенокардия, инфаркт миокарда, постинфарктный кардиосклероз, нарушения сердечного ритма, хроническая сердечная недостаточность) в миокарде появляются участки ишемии, дистрофии, некроза и рубцы, что сопровождается нарушением систолической и диастолической функции сердца.

Факторы риска ИБС Гиперлипидемия Гиперлипидемия Артериальная гипертония Артериальная гипертония Ожирение Ожирение Сахарный диабет Сахарный диабет

Норма Липидная полоса Фиброзная бляшка Окклюзирующаяатеросклеро- тическая бляшка Разрыв бляшки/ Изъязвление & тромбоз ИМИМИМИМ Инсульт Заболевания периферических артерий Коронарная Коронарная смерть Возраст Нестабильнаястенокардия Атеросклероз: прогрессирующий процесс (I) Courtesy of P Ganz.

Libby P. Lancet. 1996;348:S4-S7. –T лимфоциты – Макрофаги Фиброзная покрышка Интима Липидное ядро Просвет Анатомия атеросклеротической бляшки – Гладкомышечные клетки Основание бляшки

Основные направления в в ведении бильных ИБС Профилактика и лечение атеросклероза Профилактика и лечение атеросклероза Лечение клинических проявлений ИБС (стабильная и нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда, постинфарктный кардиосклероз, нарушения ритма, хроническая сердечная недостаточность) Лечение клинических проявлений ИБС (стабильная и нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда, постинфарктный кардиосклероз, нарушения ритма, хроническая сердечная недостаточность) Вторичная профилактика (предупреждение повторных коронарных событий) Вторичная профилактика (предупреждение повторных коронарных событий)

Целевые уровни липидов в плазме крови ммоль/лмг/дл XC

Как устранить дислипидемию? Гипохолестериновая диета Гипохолестериновая диета Статины Статины Фибраты Фибраты Ионообменные смолы и секвестранты желчных кислот Ионообменные смолы и секвестранты желчных кислот Никотиновая кислота Никотиновая кислота Альфа-омега 3 – жирные кислоты Альфа-омега 3 – жирные кислоты

Почему Статины? Статины ХС ЛПНП до 41-51% Статины ХС ЛПНП до 41-51% Доказаны преимущества статинов при различных исходных уровнях ХС ЛПНП Доказаны преимущества статинов при различных исходных уровнях ХС ЛПНП смертности от всех причин при вторичной профилактике и сердечно-сосудистой смертности - при первичной профилактике смертности от всех причин при вторичной профилактике и сердечно-сосудистой смертности - при первичной профилактике Исследования подтвердили эффективность статинов в различных группах пациентов Исследования подтвердили эффективность статинов в различных группах пациентов –женщины –пожилые –диабетики

Действие статинов больше, чем просто липидснижающий эффект Улучшение функции эндотелия Уменьшение окислительного стресса и ингибирование окисления ЛНП и ЛВП Противовоспалительное действие Антитромботиче- ское действие Нестабильная атеросклеротическая бляшка Стабильная атеросклеротическая бляшка Bonetti PO et al. European Heart Journal 2003; 24: Увеличение стабильности атеросклеротической бляшки

Эффективное снижение уровня общего ХС и холестерина ЛНП Reiner Ž et al. Krka Med Farm 2002; 23:

Влияние статинов на смертность (мета- анализ 38 исследований, GREACE, 2004) Снижение общей смертности на 33% Снижение общей смертности на 33% Уменьшение сердечно-сосудистой смертности на 60-83% Уменьшение сердечно-сосудистой смертности на 60-83% Остаточный риск – 60-83% Остаточный риск – 60-83%

Влияние статинов на уровень ЛПНП ПрепаратДоза, мг% снижения ЛПНП 1 Аторвастатин Ловастатин Правастатин403 4 Симвастатин Флювастатин Розувастатин FDA: частота рабдомиолиза (на ) за 6 месяцев: розувастатин - 0,3; аторвастатин – 0,06

Активный CYP 3A4 Симвастатин ,3 – 2,8 Неактивный Сульфатировани е Правастатин ,92,92,92,9Активный CYP 3A4 Ловастатин 906 4,74,74,74,7Неактивный CYP 2C9 Флувастатин ER ,5 – 2,3 Неактивный CYP 2C9 Флувастатин – 30 Активны й CYP 3A4 Аторвастати н Выделение с калом Выделени е с мочой T½T½(ч)(ч)T½T½(ч)(ч)Метаболиты Метаболиз м Параметры определялись при использовании пероральной дозы 40 мг для всех препаратов, за исключением флувастатина ER (80 мг); Т ½ - конечный период полувыведения Все статины принимаются раз в сутки

Комбинированая гиполипидемическая терапия Комбинации Эффекты Комбинации Эффекты Статины+ секвестранты желчных кислот ХСЛПНП Статины+ секвестранты желчных кислот ХСЛПНП Статины + никотиновая кислота ХСЛПНП Статины + никотиновая кислота ХСЛПНП ХСЛВП ХСЛВП ТГ ТГ Статины + фибраты ХСЛПНП Статины + фибраты ХСЛПНП ХСЛВП ХСЛВП ТГ ТГ Риск побочных эффектов возрастает

Комбинированные препараты статинов Статин+ ингибитор абсорбции холестерина (Эзетрол, Виторин – 10 мг симвастатина+10 мг эзетимаба) Статин+ ингибитор абсорбции холестерина (Эзетрол, Виторин – 10 мг симвастатина+10 мг эзетимаба) Статин + ингибитор белка, переносящего холестерин –СЕТР (JTT-705, Торсетрапиб) Статин + ингибитор белка, переносящего холестерин –СЕТР (JTT-705, Торсетрапиб) Статин+гипотензивный препарат (Кадуэт) Статин+гипотензивный препарат (Кадуэт) Статин+никотиновая кислота (Адвикор) Статин+никотиновая кислота (Адвикор) Попытки ингибировать микросомального переносящего белка, секреции апопротеина В и др. Попытки ингибировать микросомального переносящего белка, секреции апопротеина В и др. Пример: Эзетимиб 10 мг + Аторвастатин 10 мг = Аторвастатин 80 мг

Критерии безопасности применения гиполипидемического препарата Уровень печеночных ферментов не более, чем в 3 раза Уровень печеночных ферментов не более, чем в 3 раза –Аланинаминотрансферазы (АЛТ) –Аспарагинаминотрансферазы (АСТ) Уровень специфичного фермента мышечной ткани не более, чем в 10 раз Уровень специфичного фермента мышечной ткани не более, чем в 10 раз –Креатинфосфокиназы (КФК)

циклоспорином, антибиотиками (эритромицином, кларитромицином, квинупристином/дальфопристином) ингибиторами протеазы (ампренавиром, индинавиром, ритонавиром) антимикотиками (флуконазолом, итраконазолом, кетоконазолом) или нефазодоном Аторвастатин метаболизируется через CYP 3A4, поэтому может развиться лекарственное взаимодействие с: Malhotra HS et al. Drugs 2001; 61: 1835–81. Взаимодействия

Лечение стабильной стенокардии напряжения (комплекс лечебно профилактических, лекарственных и, при необходимости, хирургических методов) Купирование приступов стенокардии Купирование приступов стенокардии Предупреждение приступов стенокардии Предупреждение приступов стенокардии Вторичная профилактика ИБС и улучшение прогноза жизни Вторичная профилактика ИБС и улучшение прогноза жизни Улучшение качества жизни Улучшение качества жизни

Купирование приступов стенокардии Некоторые лекарственные формы нитратов (нитроглицерин: сублингвальные, буккальные формы, аэрозоли; изосорбида динитрат: аэрозоли, таблетки для разжевывания; Некоторые лекарственные формы нитратов (нитроглицерин: сублингвальные, буккальные формы, аэрозоли; изосорбида динитрат: аэрозоли, таблетки для разжевывания; молсидомин : разжевать таблетку) молсидомин : разжевать таблетку)

Предупреждение приступов стенокардии Бета-адреноблокаторы Бета-адреноблокаторы Нитраты, молсидомин Нитраты, молсидомин Антагонисты кальция (верапамил, дилтиазем, амлодипин, нифедипин) Антагонисты кальция (верапамил, дилтиазем, амлодипин, нифедипин) Другие препараты: метаболического действия – триметазидин (предуктал), милдронат; антиаритмик, увеличивающий продолжительность потенциала действия - амиодарон. Другие препараты: метаболического действия – триметазидин (предуктал), милдронат; антиаритмик, увеличивающий продолжительность потенциала действия - амиодарон.

Вторичная профилактика стабильной стенокардии Бета-адреноблокаторы Бета-адреноблокаторы Антиагреганты (аспирин, тиклопидин, плавикс) Антиагреганты (аспирин, тиклопидин, плавикс) Статины Статины Ингибиторы АПФ (периндоприл 8 мг) Ингибиторы АПФ (периндоприл 8 мг)

Фармакотерапия различных ФК стабильной стенокардии При любом функциональном классе стенокардии показано применение антиагрегантов, статинов При любом функциональном классе стенокардии показано применение антиагрегантов, статинов При I ФК начинают с монотерапии одним из основных групп (бета-адреноблокаторы, нитраты, антагонисты кальция). При возможности предпочтение отдается бета- адреноблокаторам, т.к. они увеличивают продолжительность жизни. При I ФК начинают с монотерапии одним из основных групп (бета-адреноблокаторы, нитраты, антагонисты кальция). При возможности предпочтение отдается бета- адреноблокаторам, т.к. они увеличивают продолжительность жизни. При II-III ФК при неэффективности монотерапии прибегают к комбинированной терапии При II-III ФК при неэффективности монотерапии прибегают к комбинированной терапии При IV ФК применяют, как правило, комбинированную терапию. При IV ФК применяют, как правило, комбинированную терапию.

Сочетание нитратов, бета- адреноблокаторов и антагонистов кальция Рационально сочетание нитратов с БАБ или верапамилом, т.к. устраняется тахикардия, уменьшаются головные боли, вызываемые нитратами. Рационально сочетание нитратов с БАБ или верапамилом, т.к. устраняется тахикардия, уменьшаются головные боли, вызываемые нитратами. Комбинация нитратов с нифедипином нежелательна, т.к. приводит к тахикардии Комбинация нитратов с нифедипином нежелательна, т.к. приводит к тахикардии

Сочетания антагонистов кальция и бета-адреноблокаторов Сочетание БАБ с верапамилом повышает риск брадикардии, атриовентрикулярной блокады, артериальной гипотонии, сердечной недостаточности. Сочетание БАБ с верапамилом повышает риск брадикардии, атриовентрикулярной блокады, артериальной гипотонии, сердечной недостаточности. Нифедипин ретард можно сочетать с БАБ или верапамилом Нифедипин ретард можно сочетать с БАБ или верапамилом

Алгоритм лечения ОКС (инфаркта миокарда) Подозрение на ОКС Нет стойких подъемов ST Стойкие подъемы ST

Алгоритм лечения ОКС. Нет стойких подъемов ST Аспирин Нитраты При сильной боли морфин БАБ Гепарин (НФГ или НМГ) Стабилизация. Симптоматическая и патогенетическая терапия стенокардии Повышение тропонина, высокий риск. Гепарин. Коронарография. ЧКВ или АКШ

Алгоритм лечения ОКС. Стойкие подъемы ST Тромболизис (стрептокиназа, альтеплаза, ретеплаза и др.). Показания: длительность ишемии более 30 мин, подъем сегмента ST более 1 мм по крайней мере в 2 стандартных отведениях и более и более 2 мм в смежных грудных отведениях).Предпочтительней раннее начало тромболизиса ( в течение первого часа с момента приступа) Тромболизис (стрептокиназа, альтеплаза, ретеплаза и др.). Показания: длительность ишемии более 30 мин, подъем сегмента ST более 1 мм по крайней мере в 2 стандартных отведениях и более и более 2 мм в смежных грудных отведениях).Предпочтительней раннее начало тромболизиса ( в течение первого часа с момента приступа) Тромболитическая терапия не рекомендуется больным с ОКС без стойких подъемов ST Тромболитическая терапия не рекомендуется больным с ОКС без стойких подъемов ST

Ингибиторы АПФ при инфаркте миокарда Применяют при переднем ИМ (в том числе в анамнезе) Применяют при переднем ИМ (в том числе в анамнезе) При наличии сердечной недостаточности При наличии сердечной недостаточности Начинают с малых доз, постепенно увеличивая дозировку Начинают с малых доз, постепенно увеличивая дозировку Улучшают прогноз. Снижают ремоделирование левого желудочка, уменьшают риск сердечной недостаточности Улучшают прогноз. Снижают ремоделирование левого желудочка, уменьшают риск сердечной недостаточности

Антиаритмические препараты при инфаркте миокарда Антиаритмическим эффектом обладают применяемые в обязательном порядке (при отсутствии противопоказаний) БАБ Антиаритмическим эффектом обладают применяемые в обязательном порядке (при отсутствии противопоказаний) БАБ При развитии аритмий возможно в/в введение кордарона При развитии аритмий возможно в/в введение кордарона

Вторичная профилактика после ИМ БАБ БАБ Статины Статины Антиагреганты Антиагреганты Среди АК только верапамил Среди АК только верапамил (у больных с мелкоочаговым ИМ и без признаков ХСН)