Персонализированная медицина: перспективы внедрения в практическое здравоохранение Академик РАМН Заслуженный деятель науки РФ В. Г. Кукес Институт клинической фармакологии НЦ ЭСМП Росздравнадзора, Кафедра клинической фармакологии 1 МГМУ им. И.М. Сеченова

Еще со времен Гиппократа существует правило – фармакотерапия должна быть эффективной и безопасной. С этой целью, врач должен овладеть алгоритмом выбора ЛС, режима его дозирования, знать методы оценки эффективности и безопасности ЛС.

В начала 21 века, многие возлагали надежды на новые группы лекарств. Несмотря на то, что применение ЛС основывается на принципах доказательной медицины (ВОЗ, 2009)., эффективность фармакотерапии составляло 60%. Растет частота нежелательных лекарственных реакций вплоть до смертельных исходов. В исследованиях ряда клиницистов было установлено, что при назначении стандартной дозы многих ЛС у части больных их концентрация в крови была высокой – развивались побочные эффекты, у других концентрация была низкой и лечение оказывалось неэффективным. Растет частота нежелательных лекарственных реакций вплоть до смертельных исходов. В исследованиях ряда клиницистов было установлено, что при назначении стандартной дозы многих ЛС у части больных их концентрация в крови была высокой – развивались побочные эффекты, у других концентрация была низкой и лечение оказывалось неэффективным.

Проведено более 100 РКИ Цизаприда с 1978 г. Регистрация Цизаприда – 1993 г. Отмена регистрации FDA – 2000 г. 300 смертельных исходов более 1000 За 7 лет применения Цизаприда, в широкой клинической практике, было множество сообщений о развитии аритмий по типу «пируэт»: 300 смертельных исходов и более 1000 случаев без летального исхода

Проведено более 100 РКИ Церивастатина. Регистрация Церивастатина – 2000 г. Отмена регистрации FDA – 2002 г. С 2000 по 2002 годы в клинической практике было зафиксировано более 150 случаев рабдомиолиза с повышеним концентрации церивастатина в плазме крови больных

ВСАСЫВАНИЕМЕТАБОЛИЗМ ВЫВЕДЕНИЕ Транспотреры лекарственных средств Ферменты метаболизма лекарственных средств ЛС Нами установлено, что концентрация ЛС в плазме зависит от … Кукес В.Г Генетический полиморфизм Совместно применяемые ЛС Генетический полиморфизм Совместно применяемые ЛС

На активность ферментов метаболизма ЛС могут влиять … Кукес В.Г Активность ферментов метаболизма лекарственных средств ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ФАКТОРЫ ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ФАКТОРЫ ЛС, КОТОРЫЕ МОГУТ БЫТЬ ИНДУКТОРАМИ, ИНГИБИТОРАМИ Заболевания

Роль основных изоферментов цитохрома Р-450 в биотрансформации ЛС Кукес В.Г CYP3A4CYP2D6CYP2C9CYP1A2CYP2C19 74,1% 18,8% 15,8% 8,3% 8,2%

НАМИ БЫЛА ВЫЯВЛЕНА ЧАСТОТА «МЕДЛЕННЫХ» АЛЛЕЛЕЙ ГЕНОВ РАЗЛИЧНЫХ ФЕРМЕНТОВ БИОТРАНСФОРМАЦИИ В МОСКОВСКОЙ ПОПУЛЯЦИИ (исследование проводилось у 800 человек) 6% Кукес В.Г. и соавт. 1999, 2002, 2003, 2004 CYP2C9 CYP2C19 20% 7% 15% 8% CYP2D6CYP2А6

Нами было установлено, что колебание дозы препарата связано с нарушением метаболизма и выведения лекарства из организма. В этих процессах важную роль играют изоферменты цитохрома Р450 и транспортеры. Снижение их активности может быть вызвано: –Тяжелыми заболеваниями –Другими ксенобиотиками – лекарствами, фруктовыми соками –Генетическим полиморфизмом генов, кодирующих эти белки.

Есть больные, которым нельзя помочь, но нет таких больных, которым нельзя не навредить. E.C. Lambert

В 1996 молодому человеку 18 лет был прописан флуоксетин в связи с депрессией На фоне приема флуоесатина поведение стало агрессивным (разбил грузовик друга о стену), а на 17 день приема без видимой причине расстрелял отца. Врачи предположили, что в этот момент у него была высокая концентрация флуоксетина в плазме крови. Под давлением следствия признал себя виновным и осужден на 60 лет тюрьмы Информация с сайта Американской ассоциации психиатров

В 2003 стало известно, что флуоксетин может вызывать агрессивного поведения, что было признано FDA и внесено в инструкцию В 2008 осужденному проводится фармакогенетическое тестирование, результат- выявление генотипа CYP2D6*4/*4 («медленный метаболизатор»), что могло быть предрасполагающим факторов к развитию данного побочного эффекта флуоксетина Дело в процессе пересмотра Информация с сайта Американской ассоциации психиатров

Фирмой РОШ разработан ДНК- чип, который позволяет определить сразу до 50 полиморфизмов генов CYP2D6 и CYP2C19. Он был создан для выбора антидепрессантов и нейролептиков.

Синдром Стивенса- Джонсона (эпидермальный некролиз) при применении карбамазепина ассоциирован с полиморфизмом HLA-B*1502

Кровоизлияния в кожу у больной с мерцательной аритмией, на фоне применение варфарина в течение 5 дней. Больная имеет генотип медленного метаболизма по CYP2C9.

Диагностический набор «ФармакоГЕН-АКГ»- позволяет в условиях ПЦР-лаборатории быстро и надежно выполнять ФГ тестирование для персонализации дозирования варфарина (ООО «Ген» Алкорбио- разработчик и производитель)

Женщина 67 лет с раком молочной железы Назначена химотерапия с тамоксифеном Длительность ремиссии всего 3 месяца

Противоопухолевый препарат тамоксифен- пролекарство Активный метаболит эндоксифен образуется под влиянием CYP2D6 У медленных метаболизаторов по CYP2D6 (носителей аллеля CYP2D6*4) снижается скорость образования эндоксифена, что приводит к меньшей длительности периода ремиссии и выживаемости АКТИВНЫЙ МЕТАБОЛИТ

Onco type DX представляет собой набор лабораторных тестов для: -Подтверждения/неподтверждения клинического онкологического диагноза рака молочной железы (РМЖ) -Выявления резистентности, чувствительности индивидуальной опухоли к набору протвоопухолевых препаратов -Индивидуального подбора наиболее эффективного и потенциально безопасного противоопухолевого препарата -Оценки риска микро-метастазирования (лифогенного и гематогенного) РМЖ

За цикл работ, посвященных выявлению роли и причины колебания ЛС в организме человека, наш коллектив получил премию Правительства РФ в области науки и техники. Была доказана необходимость применения методов персонализированной медицины для выбора ЛС и их режимов дозирования.

Что должен сделать Врач, чтобы фармакотерапия была эффективной и безопасной? Он должен овладеть методологией персонализированной медицины

Инновационный метод медикаментозного лечения, на основе знания индивидуальных генетических и функциональных особенностей пациента. ПЕРСОНАЛИЗИРОВАННАЯ МЕДИЦИНА:

«Каждый больной по различию сложения своего требует особого лечения. Болезнь одна и та же. Лечить надо не болезнь а больного». Профессор М.Я. Мудров (XVIII век)

Что тормозит внедрение модели персонализированной медицины в практическое здравоохранение РФ? До настоящего времени, не разработаны методы определения активности изоферментов цитохрома Р-450, однако, это ситуацию можно быстро изменить. Есть подтвержденные данные, что большинство изоферментов участвует в метаболизме многих ферментов, гормонов и малотоксичных лекарственных средств, следовательно, изучив концентрацию этих ЛС и их метаболитов, возможно говорить об активности изофермента, по их соотношению.

Определение активности изоферментов цитохрома Р-450 Изофермент ы цитохрома Р-450 Лекарственные средства-субстраты изоферментов Оценка активности изоферментов CYP3Aблокаторы МКК, статины, блокаторы Н1-гистаминовых рецепторов, цитостатики -определение концентрации 5- гидроксихолестерола в плазме крови -определение соотношения концентраций кортизола к 6- бетагидроксикортизолу в моче CYP2D6бета-адреноблокторы, антидепрессанты, антипсихотические средства -определение концентрации пинолина и его метаболита 6- гидрокси-1, 2, 3, 4,- тетрагидро- бета-карболину в моче CYP2С9оральные антикоагулянты, НПВС, противодиабетические средства -определение концентраций лозартана и его метаболита Е в моче CYP2С19ингибиторы протонного насоса, клопидогрел, противосудорожные средства -определение концентраций 6- гидроксиомепразола и его метаболита в крови

Получена Премия РАМН им. Н.П. Кравкова за лучшую работу по фармакологии и токсикологии за 2009 за монографию «Метаболизм лекарственных средств: научная основа персонализированной медицины»

Принципы изучения активности цитохрома Р-450 Повышение активности CYP Снижение активности CYP Снижение концентрации ЛС и повышение концентрации метаболита Повышение концентрации ЛС и снижение концентрации метаболита НедостаточнаяэффективностьЛС Неблагоприятныепобочныереакции Кукес В.Г. 2001

Схема функционирования Центра персонализированной медицины Сектор 1 Кардиология Сектор 2 Пульмология Сектор 3 Эндокринология … Врач ЛПУ Центральный сервер Эксперт-координатор Лаборатории: Фармакокинетики, Фармакогенетики ОТВЕТ Экспертная функциональная диагностика КРОВЬ При неясном диагнозе

Квалифицированные кадры Что нужно для создания Центра персонализированной медицины? Лаборатории: Фармакогенетики & Фармакокинетики Формирование компетенций у организаторов здравоохранения

Но существует Приказ МЗ от 2003 г. крупных ЛПУ должны быть созданы лаборатории фармакокинетики и фармакогенетики. «О совершенствовании деятельности врачей - клинических фармакологов», согласно которому в крупных ЛПУ должны быть созданы лаборатории фармакокинетики и фармакогенетики. Но существует Приказ МЗ от 2003 г. крупных ЛПУ должны быть созданы лаборатории фармакокинетики и фармакогенетики. «О совершенствовании деятельности врачей - клинических фармакологов», согласно которому в крупных ЛПУ должны быть созданы лаборатории фармакокинетики и фармакогенетики. Приказ не выполняется!!! «заработала» Для того, чтобы персонализированная медицина «заработала», нужно добиться его выполнения!

По данным литературы, применение фармакогенетического теста, у пациентов, принимающих Варфарин, до евро на 100 пациентов По данным литературы, применение фармакогенетического теста, у пациентов, принимающих Варфарин, позволяет сэкономить до евро на 100 пациентов

Персонализированная медицина - это инновационный и наукоемкий инструмент модернизации системы здравоохранения: повышение эффективности и безопасности фармакотерапии. ТАКИМ ОБРАЗОМ…

Выдержки из письма Президента Европейской Ассоциации Клинической фармакологии и терапии (ЕАКФТ) профессора Ингольфа Каскорби Персонализированная медицина является быстро развивающейся дисциплиной, нацеленной на обеспечение объективной научной основы изучения индивидуальных различий в реакции на медикаменты. Усилия профессора В.Г. Кукеса гармонизируются с рекомендациями американского административного органа по продовольствию и медикаментам (FDA). Усиление роли клинической фармакологии и создание генетически обоснованных алгоритмов персонализированной медицины, повысит эффективность и безопасность фармакотерапии.

Выдержки из письма заслуженного профессора Каролингского университета Стокгольма, бывшего председателя Нобелевской Ассамблеи Каролингского университета профессора Фольке Шолквеста 1. Направление персонализированной медицины является приоритетным в Европе на сегодняшний день. 2. Международный союз фундаментальной и клинической фармакологии (IUPHAR) приоритетно развивает фармакогенетику и стремится поддерживать научные центры, которые работают на международном уровне. Лаборатория профессора Кукеса В.Г. является одним из таких центров, и я искренне желаю и поддерживаю её непрерывный рост и развитие.

ЛУЧШЕ ЧЕЛОВЕК БЕЗ ДЕНЕГ, ЧЕМ ДЕНЬГИ БЕЗ ЧЕЛОВЕКА

В современном мире фармакотерапии нет гарантий, есть только возможности, которые зависят от наших знаний и умений. Наши знания есть сумма того, чему мы научились. Кукес В.Г.