Хроническая обструктивная болезнь легких: стратегия и тактика терапии на современном этапе Заведующая кафедрой терапии ФПК и ППС, д.м.н. Ларёва Наталья Викторовна г. Чита, 24 мая 2012 г. ГБОУ ВПО Читинская государственная медицинская академия

Глобальная стратегия по диагностике, лечению и предупреждению хронической обструктивной болезни легких Версия 2011

Сколько больных ХОБЛ остаются за пределами внимания врачей?

Barnes. N Engl J Med. 2000;343: Эпителиальные клетки Альвеолярный макрофаг Протеазы Нейтрофильная эластаза Катепсины Матриксные металлопротеазы Ингибиторы протеаз Нейтрофил CD8+ T-лимфоциты MCP-1 Деструкция альвеолярной стенки (эмфизема) Гиперсекреция мокроты (Хронический бронхит) Фактор хемотаксиса нейтрофилов Интерлейкин-8, Лейкотриен B 4 Воспалительные механизмы при ХОБЛ Сигаретный дым и другие ирританты

Вагусная активность АЦЕТИЛХОЛИН

Воспалительные эффекты АЦЕТИЛХОЛИНА Вненейронный ацетилхолин М1 М2 М3 МакрофагФибробласт Эпителиальная клетка НейтрофилТ лимфоцит Лейкотриена LTB4 КоллагенаФакторы хемотаксиса Лизоцим Интерлейкин IL2 Wessler I. & Kirkpatrick CJ: Br J Pharmacol 2008

ХОБЛ – мультифакторное заболевание Фенотип Совокупность признаков и свойств организма

Am J Respir Crit Care Med 2010; 182: Фенотип ХОБЛ характерная черта или комбинация таких черт, которые описывают различия между пациентами ХОБЛ, связанные с клинически значимыми исходами (симптомы, обострения, ответ на терапию, скорость прогрессирования заболевания или смерть)

Фенотипы ХОБЛ Эмфизема Хронический бронхит Сочетание с астмой Системное воспаление Женский пол Нелеченные больные Молодые больные Быстрое прогрессирование Частые обострения ……..

Клинические фенотипы ХОБЛ, связанные с прогнозом заболевания и ответом на терапию Смешанный фенотип «ХОБЛ+астма» Фенотип «эмфизема - гиперинфляция» Фенотип «с частыми обострениями» Хронический бронхит может сопровождать каждый из этих трех фенотипов; предложено описывать его как модифицирующий фактор этих трех фенотипов Mark Miravitlles, Arch Bronconeumol 2012: 48: 86-98

Qui bene diagnoscit, bene curat Кто хорошо диагностирует, тот хорошо лечит?

Цели лечения ХОБЛ Контроль симптомов Ограничение симптоматики Улучшение толерантности к физической нагрузке Улучшение качества жизни Снижение риска Предупреждение прогрессирования заболевания Предупреждение и лечение обострений Снижение смертности Updated 2011

Терапия ХОБЛ: рекомендации GOLD Стадия I Легкая Стадия II Средняя Стадия III Тяжелая Стадия IV Очень тяжелая Активное уменьшение факторов риска – отказ от курения, проф.вредностей etc; вакцинация от гриппа Добавить короткодействующие бронхолитики при необходимости Добавить поддерживающую терапию с одним или более длительнодействующим бронхолитиком Добавить реабилитацию Добавить ингаляционный глюкокортикостероид при частых обострениях Добавить длительную О 2 -терапию при гипоксемии. Рассмотреть хирургические методы GOLD Executive Summary. Eur Respir J 2007; 176: «Уровень ОФВ 1 не является адекватным методом оценки пациента, и поэтому индивидуальная оценка симптомов и риска обострений обязательна для выбора лечебной стратегии» GOLD, updated 2011

Нефармакологические мероприятия Группа б-х ОбязательныеРекомендуемыеЗависящие от местных рекомендаций АОтказ от курения (включая фармакологи- ческое лечение) Физическая активность Вакцинация (грипп, пневмококк) В - DОтказ от курения (включая фармакологи- ческое лечение) Легочная реабилитация Физическая активность Вакцинация (грипп, пневмококк) Updated 2011

ОФВ 1 (% долж) Годы наблюдения Бросившие курить - 27 мл/год Продолжающие курить - 60 мл/год Anthonisen NR. et al. Am J Resp Crit Care Med 2002; 166: Отказ от курения замедляет прогрессирование ХОБЛ LHS III N= ,5 лет

Отказ от курения: наши возможности Отказ от курения является очень важным мероприятием Никотин-заместительная терапия в отсутствие противопоказаний (нестабильная ИБС, нелеченная ЯБ, недавний ИМ или МИ) Фармакологические агенты: варениклин, буропион, нортриптилин (как дополнение, не в виде монотерапии) Updated 2011

Бронходилататоры Являются препаратами выбора для контроля над симптомами Снижают риск будущих обострений Предпочтительной является ингаляционная терапия Использование длительно действующих препаратов более удобно и эффективно по сравнению с коротко действующими Updated 2011

β-агонисты КДБА применяются в режиме «по требованию»; однако употребление их в высоких дозах при проведении базисной терапии длительно действующими бронходилататорами может быть небезопасным и потому не рекомендовано ДДБА Формотерол и Сальметерол (12-14 часов) улучшают показатели ОФВ 1, легочные объемы, качество жизни и снижают степень выраженности одышки и риск обострения, однако при этом не влияют на смертность и скорость снижения ОФВ 1 (уровень доказательности А) ДДБА Индакатерол (24 часа) улучшает ОФВ 1, качество жизни, способствует уменьшению одышки (уровень доказательности А) Updated 2011

Антихолинергические препараты КДАХП могут использоваться в режиме «по требованию», при этом длительность их действия больше, чем при использовании КДБА Для базисной терапии используется ДДАХП Тиотропий, способный снижать риск обострений, госпитализации, уменьшать выраженность симптомов, улучшать качество жизни (уровень доказательности А) Updated 2011

Период лечения 4 года (48 месяцев) Вводная фаза 2 недели Период наблюдения 30 дней Плацебо один раз в день Тиотропий один раз в день Окончание: Тиотропий 1 р/д Начало: Ипратропий 4 р/д Спирометрия Скрининг Спирометрия + оценка по шкале SGRQ Спирометрия + оценка по шкале SGRQ День 1 Рандомизация День 30 Каждые 6 месяцев Спирометрия +оценка по шкале SGRQ 4 года Конец исследования Конец наблюдения Спирометрия Оценка выживаемости Допускается применение всех ранее назначенных препаратов, воздействующих на систему дыхания (за исключением ингаляционных антихолинергических препаратов) UPLIFT 37 стран, 490 исследовательских центров, 5993 рандомизированных пациентов

Стойкое улучшение показателя ОФВ 1 Средние значения в каждой контрольной точке * День 30 (стабильные значения) * * * * * * * * Месяц * * * * * * * * * ОФВ 1 после приема бронходилататора = 47 – 65 мл ОФВ 1 до приема бронходилататора = 87 – 103 мл (n=2516) (n=2374) (n=2494) (n=2363) ОФВ 1 (л) Tashkin et al. N Engl J Med 2008; 359: UPLIFT

* * * * ** * * Устойчивое и статистически достоверное улучшение общей оценки по шкале SGRQ в течение 48 месяцев Улучшение Общая оценка по шкале SGRQ (единицы) Тиотропий (n = 2478) Контроль (n = 2337) = 2.3–3.3 единиц Месяц Tashkin et al. N Engl J Med 2008; 359:

14%

Берлин, 2009 Spiriva Expert Forum

Снижение риска сердечно-сосудистых осложнений Tashkin et al. N Engl J Med 2008; 359: ПлацебоТиотропийОтношение частот (95 % ДИ) N Частота N UPLIFT Комбинированная конечная точка ( ) Комбинированная конечная точка по фатальным исходам ( ) Комбинированная конечная точка: фатальный и нефатальный инфаркт миокарда; фатальный и нефатальный мозговой инсульт

POET-COPD ® : Двойное слепое исследование с двойным плацебо Период лечения 12 месяцев Вводный период 2 недели Период наблюдения на предмет развития СНЯ - 30 дней Сальметерол 50 мкг ДАИ + Плацебо Handihaler® раз в день Тиотропий 18 мкг Handihaler® раз в день + плацебо ДАИ два раза в день Скрининг День 1 Рандомизация 4 месяца 8 месяцев 12 месяцев Конец исследования Все ранее предписанные препараты для лечения ХОБЛ (за исключением антихолинергиков и бета-агонистов, не включая сульбутамол) 2 месяца Обострения при визитах в клинику/Объективный статус пациента ДАИ=дозированный аэрозольный ингалятор; СНЯ=серьезное нежелательное явление Vogelmeier C et al., N Engl J Med 2011; 364 : Стран: 25 Центров: 725 Пациентов:7384 рандомизированных 83.2% завершивших 16.8% досрочно выбывших

POET-COPD ® : Критерии включения Пациенты с ХОБЛ среднетяжелой, тяжелой и очень тяжелой степенями тяжести: – ОФВ 1 после приема бронходилататора 70% от должного – ОФВ 1 /ФЖЕЛ 70% Возраст 40 лет. Курение в анамнезе 10 пачко-лет. 1 обострения, требующего лечения антибиотиками и/или системными стероидами и/или госпитализации, за прошедший год. Разрешен прием всех сопутствующих препаратов, за исключением антихолинергиков и ДДБА. Vogelmeier C et al., N Engl J Med 2011; 364 :

POET-COPD ® : Тиотропий значительно увеличивает время до первого обострения Соотношение рисков = 0.83* (95% CI, 0.77, 0.90) P

Вероятность госпитализации при обострении ХОБЛ (%) Время до обострения (дни) POET-COPD ® : Тиотропий значительно увеличивает время до первого тяжелого обострения Тиотропий Сальметерол Соотношение рисков = 0.72* (95% CI, 0.61, 0.85) P

POET-COPD ® : Тиотропий снижает количество обострений RR 0.89* (95% CI 0.83, 0.96) P=0.002 RR 0.93* (95% CI 0.86, 1.00) P=0.048 RR 0.73* (95% CI 0.66, 0.82) P

POET-COPD ® : Анализ в подгруппах Vogelmeier C et al., N Engl J Med 2011; 364 :

Метилксантины Теофиллин менее эффективен и хуже переносится, чем ингаляционные бронходилататоры длительного действия, и поэтому не рекомендован, если они доступны Может быть использован в составе комбинированной терапии Updated 2011

Кортикостероиды Регулярный прием ИГКС улучшает легочную функцию, качество жизни и снижает степень выраженности симптомов и частоту обострений у больных ХОБЛ при ОФВ 1 < 60% от должного (уровень доказательности А) Регулярный прием ИГКС не влияет на смертность и скорость снижения ОФВ 1 (уровень доказательности А) Системные ГКС не должны применяться для базисной терапии Updated 2011

Применение ИГКС в сочетании с ДДБА более эффективно, чем монотерапия, в улучшении легочной функции и качества жизни, а также в снижении риска обострений (уровень доказательности А) Updated 2011

Добавление комбинированного препарата к Тиотропию позволяет в большей степени улучшить легочную функцию и качество жизни и в большей степени снизить риск обострений (уровень доказательности В) Updated 2011

Ингибиторы фосфодиэстеразы-4 (Даксас) Препарат для перорального приема

37 PPP P Подавление ФДЭ4 ФДЭ4 Адаптировано из: Rabe KF. Expert Rev Resp. Med 2010;4: 543–555. ФОСФОДИЭСТЕРАЗА-4 ИГРАЕТ ВАЖНУЮ РОЛЬ В ВОСПАЛЕНИИ АТФ 3`5` цАМФАМФ Воспаление

38 Лейкоцит Изоформа ФДЭ Структурные клетки Изоформа ФДЭ Тучные клетки 4, 7 Эозинофилы 4, 7 Нейтрофилы 4, 7 Моноциты 1, 3, 4, 7 Макрофаги 1, 3, 4, 5, 7 Т-клетки (CD4 + и CD8 + ) 3, 4, 7 Гладкие мышцы дых. путей 1, 2, 3, 4, 5, 7 Эпителиальные клетки 1, 2, 3, 4, 5, 7, 8 Эндотелиальные клетки 2, 3, 4, 5 Сенсорные нервы 1, 3, 4 Холинергические нервы 1, 3, 4 Адаптировано из: Giembycz MA. Monaldi Arch Chest Dis 2002;57: ФЕРМЕНТ ФДЭ4 ЭКСПРЕССИРУЕТСЯ В КЛЮЧЕВЫХ ВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ КЛЕТКАХ, УЧАСТВУЮЩИХ В ПАТОГЕНЕЗЕ ХОБЛ

39 Grootendorst DC, Gauw SA, Verhoosel RM, et al. Thorax 2007;62; РОФЛУМИЛАСТ СНИЗИЛ УРОВНИ МАРКЕРОВ ВОСПАЛЕНИЯ В ОБРАЗЦАХ МОКРОТЫ Общее число лейкоцитов Эластаза нейтрофилов IL-8 ПлацебоРофлумиласт % изменения числа лейкоцитов % изменения уровней маркеров воспаления

40 RECORD – РОФЛУМИЛАСТ УЛУЧШИЛ ФУНКЦИЮ ЛЕГКИХ У ПАЦИЕНТОВ С УМЕРЕННОЙ И ТЯЖЕЛОЙ СТЕПЕНЬЮ ХОБЛ Rabe KF, Bateman ED, ODonnell D, et al. Lancet 2005;366: Время (недели) Плацебо Рофлумиласт 500 мкг Рофлумиласт 250 мкг Среднее изменение от исходного уровня для ОФВ 1 после приема бронходилататора (мл) * p

41 НАИБОЛЬШАЯ ПОЛЬЗА РОФЛУМИЛАСТА НАБЛЮДАЛАСЬ У ПАЦИЕНТОВ С ЧАСТЫМИ ОБОСТРЕНИЯМИ В АНАМНЕЗЕ Bateman E, Calverley PMA, Fabbri L, et al. Eur Respir J 2010;36:P4003. Ретроспективный объединенный анализ исследований M2-124 и M2-125 ПлацебоРофлумиласт Все пациентыБез частых обострений (

Ингибиторы фосфодиэстеразы-4 (Даксас) Препарат для перорального приема Обладает противовоспалительным эффектом, опосредованно улучшает ОФВ 1 Снижает риск обострений Применяется у больных ХОБЛ при ОФВ 1 < 50% от должного и частых обострениях Updated 2011

Оценка тяжести течения ХОБЛ СD АВ Риск Стадия GOLD Риск Частота обострений Симптомы MRC или САТ-тест MRC 2 CAT 10 MRC 0-1 CAT < 10 Updated 2011 ВЫБОР ЛЕЧЕБНОЙ СТРАТЕГИИ НЕОБХОДИМО УЧЕСТЬ ФЕНОТИП ЗАБОЛЕВАНИЯ!

Стартовая лекарственная терапия Группа б-х Препараты первого выбора Препараты второго выбора Альтернативные препараты АКДАХП или КДБАДДАХП или ДДБА или КДАХП+КДБА Теофиллины ВДДАХП или ДДБАДДАХП + ДДБАКДАХП и/или КДБА Теофиллины СИГКС+ДДБА или ДДАХП + ДДБА Ингибиторы ФДЭ-4 КДАХП и/или КДБА Теофиллины DИГКС+ДДБА или ДДАХП ИГКС + ДДАХП ИГКС+ДДБА+ДДАХП ИГКС+ДДБА+иФДЭ4 ДДАХП+ДДБА ДДАХП+иФДЭ4 Карбоцистеин КДАХП и/или КДБА Теофиллины Updated 2011

«Не должно лечить и самой болезни, для которой часто и названия не находим, не должно лечить и причину болезни, которая часто ни нам, ни больному, ни окружающим его неизвестна, а должно лечить самого больного, его состав, его орган, его силы»

«Listen to your patient, he is telling you the diagnosis» Sir William Osler ( )

СПАСИБО ЗА ВНИМАНИЕ!