Стенокардия. Антиангинальные препараты. Д.м.н., профессор Фитилев С.Б.

Перечень основных вопросов Терминология, классификация ИБС. Цели лечения Патогенез коронарной недостаточности Основные фармакологические группы (механизм действия, фармакодинамика - кинетика, побочное действие, показания, противопоказания, резюме) Пример стандартов лечения (Guidline of treatment)

Определение стенокардии (angina pectoris) Болевой синдром в области грудной клетки, имеющий четкие клинические характеристики (характер боли, локализация, иррадиация, интенсивность, продолжительность, провоцирующие факторы и факторы приносящие облегчение), обусловленный недостаточностью коронарного кровообращения абсолютного или относительного характера

Классификация ИБС (ВОЗ 1979 г.) Внезапная смерть Стенокардия (впервые возникшая, стабильная, нестабильная, «вариантная») Инфаркт миокарда Постинфарктный кардиосклероз «Немая» форма ИБС

Цели фармакотерапии стенокардии Купирование приступов Профилактика приступов и безболевых эпизодов ишемии миокарда Профилактика инфарктов миокарда и снижение летальности Улучшение качества жизни Улучшение прогноза жизни

Антиангинальные препараты Основные ??? (антиишемические) Нитраты В-блокаторы Антагонисты Са Метаболические ? Ингибиторы АПФ ? Дополнительные ??? (профилактика осложнений,прогноз) Антиагреганты Гиполипидемические Ингибиторы АПФ

Схема патогенеза ишемии миокарда Ишемия миокарда Ишемия миокарда Потребность в О 2 Потребность в О 2 Доставка О 2 Напряжение миокарда Напряжение миокарда ЧСС Контрактиль- ность Контрактиль- ность Коронарный кровоток Коронарный кровоток Пред- нагрузка Пред- нагрузка Пост- нагрузка Пост- нагрузка Реологические свойства крови Реологические свойства крови Колла- терали Колла- терали Региональное распределение по миокарду Региональное распределение по миокарду Перфузион- ное давление Перфузион- ное давление Сопротив- ление коронарных сосудов Сопротив- ление коронарных сосудов Длительность диастолы Длительность диастолы

Нитраты Основные представители: Глицеролтринитрат (нитроглицерин, нитронг, нитроминт, перлинганит, тринитролонг, нитро мак) Изосорбид динитрат (нитросорбид, кардикет, кардикс, кардонит) Изосорбид мононитрат (моно мак, моночинкве)

Механизм действия: Конечный продукт превращения нитратов - оксид азота (NO) является мощным эндотелиальным релаксирующим фактором и обладает антитромбоцитарной и антитромботической активностью Нитраты

Ишемия миокарда Ишемия миокарда Потребность в О 2 Потребность в О 2 Доставка О 2 Напряжение миокарда Напряжение миокарда ЧСС Контрактиль- ность Контрактиль- ность Коронарный кровоток Коронарный кровоток Пред- нагрузка Пред- нагрузка Пост- нагрузка Пост- нагрузка Реологические свойства крови Реологические свойства крови Колла- терали Колла- терали Региональное распределение по миокарду Региональное распределение по миокарду Перфузион- ное давление Перфузион- ное давление Сопротив- ление коронарных сосудов Сопротив- ление коронарных сосудов Длительность диастолы Длительность диастолы Нитраты +

Фармакодинамика: Вазодилатация вен (преимущественно) Вазодилатация артерий (в меньшей степени) Вазодилатация коронарных артерий Регионарное перераспределение крови в миокарде Стимуляция коллатерального кровообращения Улучшение реологических свойств крови Нитраты

Фармакокинетические параметры трёх основных органических нитратов: Нитраты НитроглицеринИзосорбид динитрат Изосорбид мононитрат Системная биодоступность приём под язык приём внутрь накожное применение % % 75% % % % низкая 100% низкая Период полувыведения 2 –4 мин.40 – 90 мин.4 – 5 ч. Плазменный клиренс 50 – 70 л/мин4 л/мин0,11 л/мин Активные метаболиты 1,2- и 1,3- глицерола динитраты изосорбида 5- и 2- мононитраты нет Способы элиминации Денитрация + образование глюкуронидов Денитрация (80%) + образование глюкуронидов (20%)

Побочные эффекты: Головная боль (15-25% больных ИБС не переносят нитраты из-за выраженной головной боли), шум в ушах, головокружение Ортостатический коллапс Гипотензия Рефлекторная тахикардия Развитие толерантности Метгемоглобинемия (при длительном и частом применении нитратов) Контактный дерматит (при применении мазей, пластырей и нитродисков) Местное жжение под языком Онемение слизистой оболочки ротовой полости (аэрозоли) Обострение закрытоугольной глаукомы Нитраты

Показания: Купирование приступов стенокардии Профилактика приступов стенокардии Улучшение качества жизни при ИБС Улучшение прогноза и профилактика осложнений ИБС ??? Сердечная недостаточность при ИБС ? Нитраты

Противопоказания: Абсолютные Индивидуальная гиперчувствительность Гипотония и некорригированная гиповолемия (Адс 90 мм рт ст, ЦВД 4-5 мм рт ст) Острый инфаркт миокарда правого желудочка Шок Тампонада сердца Констриктивный перикардит Относительные Синдром внутричерепной гипертензии, внутричерепное кровоизлияние и недавняя черепно-мозговая травма (т.к. нитраты могут повышать внутричерепное давление) Тяжёлая анемия Тяжёлые нарушения функции печени Выраженная закрытоугольная глаукома Склонность больного к ортостатическим реакциям Нитраты

Резюме Позитивные аспекты Высокая антиангинальная активность Длительный опыт применения Возможность комбинированного лечения Негативные аспекты Непереносимость (до 25%) Толерантность Противоречивые данные о влиянии на «конечные точки» Нитраты

- блокаторы Основные представители: Неселективные Без ВСА: пропранолол, надолол,соталол, тимолол С ВСА: алпреналол,окспрен- алол,пиндалол Селективные Без ВСА: атенолол,бетаксолол, метопролол, эсмолол С ВСА: ацебутолол,талинолол

Механизм действия -1 рецепторы ( – ) инотропный эффект ( – ) хронотропный эффект ( – ) батмотропный эффект ( – ) дромотропный эффект уменьшение секреции ренина уменьшение высвобождения СЖК -2 рецепторы брохоконстрикция вазоконстрикция угнетение гликогенолиза угнетение высвобождения инсулина гипергликемия усиление сократимости миометрия уменьшение тремора -блокаторы

Ишемия миокарда Ишемия миокарда Потребность в О 2 Потребность в О 2 Доставка О 2 Напряжение миокарда Напряжение миокарда ЧСС Контрактиль- ность Контрактиль- ность Коронарный кровоток Коронарный кровоток Пред- нагрузка Пред- нагрузка Пост- нагрузка Пост- нагрузка Реологические свойства крови Реологические свойства крови Колла- терали Колла- терали Региональное распределение по миокарду Региональное распределение по миокарду Перфузион- ное давление Перфузион- ное давление Сопротив- ление коронарных сосудов Сопротив- ление коронарных сосудов Длительность диастолы Длительность диастолы + + ? блокаторы

Фармакодинамика Уменьшение ЧСС и СВ Снижение сократимости миокарда Уменьшение постнагрузки (при АГ) Региональное перераспределение крови в миокарде Увеличение длительности диастолического коронарного кровотока Улучшение реологических свойств крови? -блокаторы

Фармакокинетические параметры бета- адреноблокаторов препаратбиодоступ ность при приёме внутрь, % период полувывед ения, ч связывание с белками плазмы Выведение, % печень почки активные метаболиты атенолол нет бетаксалол нет метопролол нет надолол нет пропранолол есть соталол нет талинолол? нет эсмолол-9 мин.5500нет

Побочные эффекты Сердечно-сосудистая система: депрессия миокарда, брадикардия, атриовентрикулярная блокада ЦНС: слабость, утомляемость, депрессии, головная боль и др. ЖКТ: тошнота, диарея, запоры, вздутие живота и др. Дыхательная система: усиление бронхоспазма Констрикция периферических сосудов Метаболические нарушения Мышечная слабость Импотенция и снижение либидо Синдром отмены -блокаторы

Показания к применению Стенокардия Перенесенный инфаркт миокарда Тахиаритмии Сердечная недостаточность АГ у беременных* Сахарный диабет* Мигрень* Предоперационная АГ* Гипертиреоз* Эссенциальный тремор* * - возможные -блокаторы

Противопоказания к применению Хронические обструктивные заболевания легких Нарушения проводимости (AV блокада II-III ст.) Дислипидемия* АГ у физически активных лиц и спортсменов* Заболевания периферических сосудов* Депрессия* * - возможные -блокаторы

Резюме Позитивные аспекты Выраженная антиангинальная активность Длительный опыт применения Возможность комбинированного лечения Улучшения прогноза, качества жизни, профилактика осложнений Негативные аспекты Возможное ухудшение течения СН, ХНЗЛ, заболеваний периферических артерий Синдром отмены Ухудшение липидного профиля Снижение чувствительности к инсулину Снижение потенции -блокаторы

Основные группы антагонистов кальция группаI-е поколениеII-е поколение новые активные в-ва и/или новые лек. формы III-е поколение дигидропи- ридины нифедипин никардипин нифедипин SR/GITS фелодипин ER никардипин SR бенидипин исрадипин манидипин нивалдипин нимодипин нисолдипин нитрендипин амлодипин лацидипин бензотиазе- пины дилтиазем дилтиазем SR фенилалки- ламины верапамил верапамил SR галлопамил

Механизм действия антагонистов кальция Уменьшение ОПСС за счёт выраженной артериальной вазодилатации вследствие инактивации тока ионов кальция через потенциалзависимые каналы (L, N, R, T) сосудистой стенки: Блокаторы каналов L-типа (верапамил, галлопамил, дилтиазем, нифедипин, амлодипин, нисолдипин, фелодипин и др.) Блокаторы каналов Т – типа (мифебрадил) Уменьшение СВ за счёт отрицательного ино- и хронотропного действия (верапамил, дилтиазем) Антагонисты Са

Селективность действия и тканевая специфичность ЛСмиокардсосуды проводящая система скелетные мышцы верапамил дилтиазем+ + - нифедипин++ -- амлодипин фелодипин исрадипин Антагонисты Са

Ишемия миокарда Ишемия миокарда Потребность в О 2 Потребность в О 2 Доставка О 2 Напряжение миокарда Напряжение миокарда ЧСС Контрактиль- ность Контрактиль- ность Коронарный кровоток Коронарный кровоток Пред- нагрузка Пред- нагрузка Пост- нагрузка Пост- нагрузка Реологические свойства крови Реологические свойства крови Колла- терали Колла- терали Региональное распределение по миокарду Региональное распределение по миокарду Перфузион- ное давление Перфузион- ное давление Сопротив- ление коронарных сосудов Сопротив- ление коронарных сосудов Длительность диастолы Длительность диастолы Антагонисты Са

Фармакодинамика Снижение ЧСС и СВ (кроме дигидропиридиновых) Снижение сократимости (кроме дигидропиридиновых) Снижение постнагрузки при АГ (дигидропиридиновые) Дилатация коронарных артерий Перераспределение коронарного кровотока в миокарде Увеличение диастолического коронарного кровотока ( кроме дигидропиридиновых) Антагонисты Са

Побочные эффекты антагонистов кальция Препараты обычно хорошо переносятся большинством пациентов Побочные эффекты тесно связаны с тканевой специфичностью препаратов Эффекты связанные с вазодилатацией (преимущественно дигидропиридины): периферические отёки, головная боль, головокружение, покраснение лица, сердцебиение, гипотония Эффекты, связанные с отрицательным хроно-, ино- и дромотропным эффектом (преимущественно верапамил и дилтиазем): усиление сердечной недостаточности, нарушение атриовентрикулярной проводимости Действие на ЖКТ (чаще верапамил у пожилых людей): запоры, диарея, рвота Метаболические эффекты: метаболическая нейтральность, улучшение углеводного обмена при лечении фелодипином Антагонисты Са

Показания к назначению : Стенокардия АГ в пожилом возрасте Систолическая АГ (длительно действующие дигидропиридины) Вариантная (вазоспастическая) стенокардия Заболевания периферических артерий * Мигрень (недигидропиридиновые) * Тахиаритмии (недигидропиридиновые) * Инфаркт миокарда (недигидропиридиновые) * АГ, вызванная циклоспорином * Сахарный диабет с протеинурией * * Возможные показания Антагонисты Са

Противопоказания к назначению: Нарушение проводимости (верапамил и дилтиазем при атриовентрикулярной блокаде 2-3 степени) Нестабильная стенокардия и ОИМ (дигидропиридиновые) Сердечная недостаточность (недигидропиридиновые) * * - возможные противопоказания Антагонисты Са

Резюме Позитивные аспекты Выраженная антиангинальная активность Улучшение прогноза и профилактика осложнений ( кроме дигидропиридиновых) Хорошая переносимость Негативные аспекты Возможно ухудшение сердечной недостаточности и проводимости (кроме дигидропиридиновых) Проишемическое действие дигидропиридиновых при острой коронарной недостаточности Антагонисты Са

Метаболические препараты Основные представители: Триметазидин (признан антиангинальным препаратом Европейским Обществом Кардиологов) Ранолазин (доказана антиангинальная эффективность в клинических исследованиях, находится на стадии регистрации в США)

Механизм действия: Изменение метаболизма ишемизированного миокарда за счет переориентации метаболического пути образования энергии от жирных кислот в сторону глюкозы (антиишемический эффект): -увеличение окислительного декарбоксилирования и гликолиза -уменьшение В-окисления жирных кислот Увеличение обмена фосфолипидов в мембране (цитопротективный эффект) Метаболические препараты

Триметазидин Фармакодинамика Антиишемический эффект (уменьшение приступов стенокардии, увеличение толерантности к физической нагрузке и уменьшение ишемической реакции миокарда Аддитивный антиишемический эффект (повышает антиангинальную активность препаратов с гемодинамическим механизмом действия) Отсутствие влияния на параметры гемодинамики (ЧСС, сократимость миокарда, пред- и постнагрузку) Метаболические препараты

Триметазидин Резюме Положительные аспекты умеренная антиангинальная активность аддитивный антиишемический эффект хорошая переносимость! широкие возможности в комбинированной терапии Негативные аспекты не доказано влияние на конечные точки не доказано влияние на качество жизни не изучено влияние на «немую» ишемию миокарда не доказано влияние на гибернированный миокард Метаболические препараты

Возможные комбинации антиангинальных препаратов нитраты длительного действия нитраты длительного действия нифедипин никардипин фелодипин амлодипин нифедипин никардипин фелодипин амлодипин верапамил дилтиазем верапамил дилтиазем бета- адреноблокаторы бета- адреноблокаторы Обозначения: - рациональные комбинации - нерациональные комбинации

Cardiovascular Drug Guidelines 1996

Стабильная стенокардия Лечение приступа Глицерил тринитрат мкг сублингвально через каждые 5 минут (не более 3 -х раз в течение 15 минут) или Изосорбид динитрат 5 мг сублингвально через каждые 5 минут (не более 3-х раз в течение 15 минут) Глицерил тринитрат спрей 400 мкг сублингвально каждые 5 минут (не более 2-х раз)

Стабильная стенокардия Длительное лечение I + или Аспирин мг 1 раз в день Атенолол мг 1 раз в день Метопролол мг 2 раза в день

Стабильная стенокардия Длительное лечение II + и / или Аспирин мг 1 раз в день Атенолол мг 1 раз в день Метопролол мг 2 раза в день или + Нифедипин мг 2 раза в день ( мг 1 раз в день) или Амлодипин 2, мг 1 раз в день или Фелодипин 2, мг 1 раз в день Изосорбид динитрат мг раза в день или Изосорбид мононитрат мг 1 раз в день или Глицерил тринитрат (трансдермальный) мг в день

Стабильная стенокардия Длительное лечение III + и / или Аспирин мг 1 раз в день Верапамил мг раза в день ( мг 1 раз в день) или Дилтиазем мг 3 раза в день ( мг 1 раз в день) Изосорбид динитрат мг раза в день или Изосорбид мононитрат мг 1 раз в день или Глицерил тринитрат (трансдермальный) мг в день

Нестабильная стенокардия I Аспирин мг 1 раз в день и Атенолол мг 1 раз в день или Метопролол мг 2 раза в день Противопоказаны В - блокаторы, ЧСС > 60 Аспирин мг 1 раз в день и Верапамил мг 3 раза в день или Дилтиазем мг 3 раза в день Противопоказаны В - блокаторы,ЧСС < 60 Аспирин мг 1раз в день и Нифедипин мг 2 раза в день или Амлодипин 2,5-10 мг 1 раз в день или Фелодипин 2,5-10 мг 1 раз в день

Нестабильная стенокардия II и / или Гепарин внутривенно болюс ед + Гепарин внутривенно инфузия ед в час не менее 48 часов под контролем времени активации тромбопластина (60-80 сек.) каждые 6 часов Глицерил тринитрат внутривенно инфузия 10 мкг / мин. с увеличением дозы каждые 3 минуты на 10 мкг / мин. под контролем боли и систолического АД (> 95 мм рт ст)