ОБЩАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ ФАРМАКОКИНЕТИКА

Мировая номенклатура лекарственных средств – больше 350 тыс. названий В Украине - около 16 тыс. (выросла более чем, в 7 раз, по сравнению с 1991г.) Украина использует 0,03% обьема всего мирового рынка лекарств (количество населения – 0,8 %) ЛС, которые продаются в аптеках Украины: 55% - рецептурные 45% - безрецептурные

Парацетамол Моно: Милистан, альдолор, доломол, калпол, медипирин, панадол, паралгет, парацет, пиранол, спазмолекс, тайленол, тиминол, цефекон, эфералган Комбинации: Антикарал, гриппоцид, далерон, эфералган, колдакт флю, кофан, лугаколд, милистан мульти, милистан синус, паравит, парафекс, ринза, цитрамон екстра, ефект флу, анальгет, антифлу, атаралгин, гевадал, грипекс, гриппоколд, грипостад, грипустоп, грипфлю, доларен, зелид плюс, зероколд, колд-икс, колдрекс, колдрекс хотрем, блекарант фейвор, лемон флейвор, комбигрипп, комбинекс, комбиспазм, мексавит, меноспаз, неколд, новалгин, ньюкол плюс, панадол, парацетс, паркофен, пиранол плюс, рекофаст плюс, саридон, солпадеин, стоп-флю, диэтимол, терафлю, тофф плюс, тройчатка, фармадол, фармацитрон, фемизол, фервекс, флюбен, флюколд, флюколдекс, циклопар

фармацевтический взрыв медикаментозный человек синдром таблетки

У каждого 20 больного в мире прием ЛС сопровождается ПД (2-3 % в популяции) У каждого 20 больного в мире прием ЛС сопровождается ПД (2-3 % в популяции) В стационарах, где 50% госпитального фонда составляет интенсивная терапия, ПД ЛС регистрируют у каждого 3-го пациента В стационарах, где 50% госпитального фонда составляет интенсивная терапия, ПД ЛС регистрируют у каждого 3-го пациента В амбулаторной практике - более 40 % В амбулаторной практике - более 40 % в геронтологических больных – 14 % в геронтологических больных – 14 % у детей – 23 % у детей – 23 % 0,5% из них - серйозні ПД, а 0,25% – заканчиваются летально 0,5% из них - серйозні ПД, а 0,25% – заканчиваются летально

СМЕРТНОСТЬ ОТ ПОБОЧНОГО ДЕЙСТВИЯ ЛС Находиться на 5 месте среди всех причин смертности, после сердечно-сосудистых заболеваний онкологических заболеваний легечных заболеваний травм В США – на 4 месте (после сс заболеваний, онкозаболеваний, инсультов) Для сравнения, смертность от хирургических вмешательств – 0,01 %

У гг. в Украине зарегистрировано 41 (0,3 %) случай смерти при медицинском использовании ЛС отечественного (56 %) и зарубежного (44 %) производства : 19 (45,8 %) – от анафилактического шока 12 (29,2 %) – от нарушений кровообращения 3 (7,2 %) – от агранулоцитоза другие – дыхательная недостаточность, синдром Лайела, нарушения електролитного баланса Наиболее часто фатальные последствия наблюдались при использовании препаратов лидокаина – (22 %) и реополиглюкина (15 %)

У % больных У % больных ПД ЛС можна предотвратить !!! можна предотвратить !!!

Аспекты обеспечения качества (взято у А.Л.Младенцева) GDP GSP GMP- (2-9) GPP GMP (1)

Требования ВООЗ к ЛС: Эфективность Безопасность Доступность та принятность для пациента Главный критерий - польза/риск Обеспечивают рациональную фармакотерапию с позиций доказательной медицины

Основные элементы регулирования эффективности и безопасности ЛС (ВООЗ, 1999)Безопасность ЭффективностьИнформация Качество

СИСТЕМА КОНТРОЛЯ БЕЗОПАСНОГО ИСПОЛЬЗОВАНИЯ ЛС В УКРАИНЕ ДЕПАРТАМЕНТ ПО КОНТРОЛЮ КАЧЕСТВА ЛС МОЗ УКРАИНЫ ОТДЕЛ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОГО НАБЛЮДЕНИЯ ГФЦ МОЗ УКРАИНЫ ИНСПЕКЦИЯ ПО КОНТРОЛЮ КАЧЕСТВА ЛС МОЗ УКРАИНЫ

Международный и национальный регулирующий механизм контроля за безопасностю ЛС – фармакологическое наблюдение Фармаконаблюдение - это научная отрасль и практическая деятельность, которая связана с виявленням, оцінкою, розумінням та профілактикою несприятливих негативних наслідків або будь-якої іншої проблеми, яка має відношення до ЛЗ (ВООЗ, 2004 ) До 1996 р. в Україні системи фармакологічного нагляду не існувало

«Под генерическим лекарственным препаратом следует понимать лекарственный препарат, имеющий такой же качественный и количественный состав активных субстанций и такую же лекарственную форму, как референтный препарат, чья биоэквивалентность референтному препарату подтверждена соответствующими исследованиями биодоступности…» Генерические препараты – (EU Directive 2004/27/EC)

Исторические ссылки. Исследования на животных (300 лет) І этап – XVII-XVIII вв. Начало – деятельность анатома Андреаса Везалия. Исследования без обезболивания (вивисекция). Характеризуются жестокостью І этап – XVII-XVIII вв. Начало – деятельность анатома Андреаса Везалия. Исследования без обезболивания (вивисекция). Характеризуются жестокостью ІІ этап – XIX в. Начало – выступления общественности в защиту животных, против жестоких экспериментов с точки зрения этики г., Великобритания – первый в мире закон в защиту животных, предписывающий использование обезболивающих ЛС. ІІ этап – XIX в. Начало – выступления общественности в защиту животных, против жестоких экспериментов с точки зрения этики г., Великобритания – первый в мире закон в защиту животных, предписывающий использование обезболивающих ЛС. ІІІ этап – с XX в. Более жесткая критика экспериментов не только с позиций морали, но и науки. Создание центров по разработке альтернативных методов, замещающих животных в эксперименте (например, Американский фонд – ведет разработку модели, батареи тестов, с целью заменить тест на безопасность веществ, называемый ЛД 50 ) ІІІ этап – с XX в. Более жесткая критика экспериментов не только с позиций морали, но и науки. Создание центров по разработке альтернативных методов, замещающих животных в эксперименте (например, Американский фонд – ведет разработку модели, батареи тестов, с целью заменить тест на безопасность веществ, называемый ЛД 50 )

Исторические ссылки. Этика клинических исследований лег в основу стандартов проведения испытаний с участием человека, подчеркивая его добровольное согласие. Опыты нацистов на заключенных Нюрнбергский Кодекс, 1947 Всемирная Медицинская Ассоциация, 1964 Хельсинская декларация Рекомендации для врачей по проведению биомедицинских исследований с участием человека в качестве объекта исследования Пересмотрена: Япония (1975), Италия (1984), Гонконг (1989), ЮАР (1996), Эдинбург, Шотландия (2000) Всемирная Медицинская Ассоциация, 1964 Хельсинская декларация Рекомендации для врачей по проведению биомедицинских исследований с участием человека в качестве объекта исследования Пересмотрена: Япония (1975), Италия (1984), Гонконг (1989), ЮАР (1996), Эдинбург, Шотландия (2000) Генеральная ассамблея ООН: Международная конвенция по гражданским и политическим правам (1976) Международный совет медицинских обществ (CIOMS) Генеральная ассамблея ООН: Международная конвенция по гражданским и политическим правам (1976) Международный совет медицинских обществ (CIOMS)

Регулирование исследований Европейская конвенция о защите позвоночных животных, которые используются для исследовательских и других научных целей, 1986 Хельсинская декларация Рекомендации для врачей по проведению биомедицинских исследований с участием человека в качестве объекта исследования Всемирная Медицинская Ассоциация, Хельсинская декларация Рекомендации для врачей по проведению биомедицинских исследований с участием человека в качестве объекта исследования Всемирная Медицинская Ассоциация, Исследования на животных: Клинические исследования: Закон Украины «О защите животных от жестокого обращения», 2006 (раздел ІІІ, ст.26) Закон Украины «О лекарственных средствах», 1996, (ст.7, 8) Нормативное регулирование (приказы, инструкции)

Этические принципы Обоснованность (необходимость) исследований. Альтернативные методы Возможность получить в ходе исследования необходимый результат (результативность) Адекватность количества исследуемых Минимизация риска, дискомфорта Проведение исследований в соответствии с GLP, GCP

Процесс разработки нового ЛП Исследования до КИ Клинические исследования Регис трац ия Постмарке- тинг. иссл. Синтез и очистка Исследования на животных Короткие Длительные І фаза ІІ фаза ІІІ фаза ІV фаза 3,5 г. 6 лет

«По существу аналогичные препараты» (Директива ЕС 2001/83) Лекарственный препарат является по существу аналогичным оригинальному препарату, если он удовлетворяет критериям одного и того же количественного и качественного состава относительно действующих веществ, одной и той же лекарственной формы и является биоэквивалентным, если только с научной точки зрения не очевидно, что он отличается от оригинального препарата по безопасности и эффективности.

Фармацевтическая эквивалентность: эквивалентность по качественному и количественному составу лекарственных средств, оцениваемому по фармакопейным тестам Биоэквивалентность: эквивалентность скорости и степени всасывания сравниваемых препаратов при приеме в одинаковых дозах и лекарственных формах внутрь или другими способами на основании определения концентрации в жидкостях и тканях организма (биодоступность). Терапевтическая эквивалентность: лекарственный препарат является терапевтически эквивалентным другому препарату, если он содержит ту же активную субстанцию или терапевтически активный компонент и клинически проявляет такую же эффективность и безопасность, как и препарат, эффективность и безопасность которого установлена Что понимается под термином «эквивалентность»?

–Сравнительные фармакокинетические исследования –Сравнительные фармакодинамические исследования –Сравнительные клинические испытания –Сравнительные испытания in vitro Способы доказательства эквивалентности (когда фармацевтическая эквивалентность подтверждена)

Сравнительные клинические исследования эффективность оценивается на людях требуется большое число пациентов обычно дороже используются тогда, когда ни сравнительные фармакокинетические, ни фармакодинамические исследования исследования не дают достаточных доказательств

Планирование испытания эквивалентности Главный параметр оценки эффективности Выбор препарата сравнения «Диапазон приемлемости» - величина, которая зависит от первичного критерия эффективности и соотношения этого критерия с прямыми критериями Статистические процедуры, учитывающие тот факт, что обычные подходы по выявлению различий для подтверждения эквивалентности не подходят.

Различие Статистически значимо Истинно Различие имеется Результат полезен Результат бесполезен Ложно Ошибка I типа, допустимая вероятность = α Системати- ческая ошибка (bias) Статистически незначимо Препараты эквивалентны Различие не выявлено Ошибка II типа, допустимая вероятность = β Недостаточная чувствительность сравнения Статистическая значимость и интерпретация результатов испытания

31 Children = small adults = =

33

34 Age-associated Changes in Ceftriaxone Pharmacokinetics From: Hayton WL, Stoeckel K. Clin Pharmacokin 1986;11:76-86

35

Основные закономерности проникновения лекарственных средств через биологические мембраны Барьеры: при энтеральном назначении ЛС - барьеры клеток слизистой оболочки ЖКТ и эндотелиальных клеток сосудистой стенки; при введении в вену - шар клеток эндотелия В тонкой кишке эпителий пропускной - содержит многочисленные канальци, через которые могут проникать молекулы из относительно низкой молекулярной массой, которыми являются большинство ЛС; в желудке канальцев нет - эпителий крепкий Проникновение лекарственных веществ через оболочки клеток - универсальные механизмы (роль во всасывании, распределении, виведении): пассивная дифузия, облегченная дифузия, фильтрация, активный транспорт и пиноцитоз

Пассивная дифузия - в направлении градиента концентрации (из зоны с большей к зоне с меньшей концентрацией; не нуждается в затратах енергии и происходит к моменту, пока концентрация соединения по обе стороны мембраны не станет одинаковой): кислота ацетилсалициловая, аминазин, хинин, этиловый спирт Облегченная дифузия – при помощи белков-перенощиков: глюкоза, аминокислоты, витамины (для абсорбции витамина В 12 в тонком кишечнике необходим специфический гастромукопротеин, который синтезируется в желудке) Фильтрация - через поры в мембране, размер которых колеблется от 0,35 до 0,8 нм. Через поры проникают соединения, имеющие низкую моллекулярную массу (вода, мочовина и т.п.). Заряженные частички (катионы, анионы) через поры практически не проходят (мешает заряд, который существует на мембране клетки) Активный транспорт - обезпечивается специфическими транспортными системами клеток и происходит с использованием энергии, против градиента концентрации: сердечные гликозиды, глюкокортикостероиды, поступает йод в щитовидную железу Пиноцитоз - в месте соприкосновения молекулы ЛС к мембране происходит ее инвагинация с образованием пузырька, который проникает внутрь клетки: белки, нуклеиновые кислоты, жирорастворимые витамины

Распределение лекарственных средств размеры молекулы: высокомолекулярные соединения (гепарин, маннит) либо те, которые крепко связаны с белками плазмы, не проникают через эндотелий и остаются в сосудистом русле низкомолекулярные водорастворимые ЛС проходят через поры в стенках капилляров и попадают в межклеточные пространства степень растворимости в липидах: Жирорастворимые ЛС проникают через мембраны клеток, гематоэнцефалический, плацентарный и другие барьеры, поступают во все органы и ткани - средства для наркоза, психотропные ЛЗ - левомицетин, метронидазол (при менингите) - тубокурарин, дитилин, метацин, цефалоспорини - в мозговую ткань не проникают создание депо в жировой ткани (эфир, другие средства для наркоза- посленаркозная депрессия)

Распределение ЛС интенсивность кровообращения в органах и тканях: тиопентал после внутривенного введения сначала проникает в мышечную ткань, которая хорошо кровоснабжается (необходимость повторного введения) распределение и фармакологические эффекты ЛС могут уменьшаться при ухудшении кровоснабжения внутренних органов (шок, застойные явления в большом кругу кровообращения на почве сердечной недостаточности)

СВЯЗЬ ЛС С БЕЛКАМИ ПЛАЗМЫ КРОВИ альбумин, липопротеины, α1-кислий гликопротеин и глобулины Специфические белки-носители: глюкокортико- стероиды - транскортин, витамин В12 - транскобаламин, ионы железа - трансферин, ионы меди - церулоплазмин свободная и связанная с белками формы ЛС находятся в состоянии динамического равновесия препарат, связанный с белками плазмы, является фармакологически неактивным

при гипоальбуминемии (заболевания печени, ожоговая болезнь, белковое голодание, лица пожилого возраста): увеличение свободной фракции ЛС, рост фармакологического действия, развитие токсических эффектов высокая степень связывания с белками крови: диазепам, бутамид, дифенин, индометацин, фуросемид, хинидин конкуренция за связь с белками плазмы: натрия вальпроат вытесняет дифенин - увеличение свободной фракции последнего - токсичные эффекты высокая степень связывания сульфадиметоксина, сульфа-пиридазина с белками крови предопределяет удлинение их действия

Выборочное распределение ЛС особенности фармакодинамики йод - щитовидная железа - синтез тиреоидных гормонов гризеофульвин - эпидермис, кератин - лечение дермато-, онихомикозов цианокобаламин - костный мозг - синтез эритроцитов фуросемид - эндолимфа внутреннего уха - ототоксичность цефалоридин - клетки эпителия почечных канальцев - нефротоксичность 1% введенных в организм сердечных гликозидов распределение в сердце

ОБЪЕМ РАСПРЕДЕЛЕНИЯ ОБЪЕМ РАСПРЕДЕЛЕНИЯ - воображаемый объем, в котором распределяется средство в организме, если допустить, что весь организм представляет собой единственное пространство (однокамерная модель), а концентрация препарата в плазме крови равняется его концентрации в тканях Объем распределения вычисляется за формулой: V = общее количество ЛС в организме концентрация ЛС у плазме крови концентрация ЛС у плазме крови V кислоты ацетилсалициловой - 8 л V рифампицина, лидокаина, диазепама, анаприлина, дигоксина - 65, 90, 210, 280, 600 л соответственно

Депонирование лекарственных средств екстра- и интрацелюлярные депо ЛС в плазме крови и на путях их выведения из организма етамбутол - в эритроцитах тетрациклины - в костной ткани ампициллин, бисептол, нитроксолин, кислота налидиксова - в почках средства для наркоза, спирт этиловый - в жировой ткани

Метаболизм лекарственных средств Метаболизм, или биотрансформация - совокупность процессов, которые обеспечивают уменьшение токсичности и ускорение выведения молекулы лекарственного или другого постороннего вещества после ее поступления в организм

Результаты биотрансформации Увеличение полярности Ускорение екскреции Биотрансформаци я Активные соединения Индиферентные соединения Токсичные соединения

Реакции биотрансформации Несинтетические - I фазы Синтетические - ІІ фазы I фаза (несинтетические реакции): (окисление, возобновление, гидролиз) 1)микросомальные реакции 2) немикросомальные реакции Реакции І фазы - перестройка в молекуле с образованием функциональных групп с активным атомом водорода

ОРГАНЫ МЕТАБОЛИЗМА ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ Печень почки мышечная ткань стенка кишечника легкие кожа кровь

Микросомальная ферментная система оксидоредуктазы, естеразы, ферменты биосинтеза белков, липидов, глицерофосфатидов, липо- и гликопротеинов, желчных кислот, холестерина, простагландинов, ферментные системы биосинтеза парных соединений, эфиров глюкуроновой и серной кислот

оксидоредуктазы микросом (оксигеназы микросом, микросомальная гидроксилирующая система, NADPH- гидроксилазная система монооксигеназы смешанных функций) - это ферменты, которые активируют молекулярный кислород и катализируют включение одного (монооксигеназы) или двух (диоксигеназы) атомов кислорода к молекуле субстрату (R) Реакция имеет такой вид: R + O2 + ДН = ROH + H2O + Д При этом один атом О2 включается в молекулу субстрату, другой востановляется к Н2О, то есть фермент выполняет одновременно оксигеназную и оксидазную функции. Поэтому монооксигеназы еще называют оксидазами смешанной функции. При этом в молекуле субстрата образуется гидроксильная группа (-ОН), поэтому монооксигеназную систему еще называют гидроксилирующей системой, а реакцию окисления - окислительным гидроксилированием

Цх Р-450 Цх Р гемопротеин, который имеет свойство взаимодействовать с субстратом окисления, активировать кислород и соединять его с субстратом. Именно на цх Р-450 проходят реакции гидроксилирования большое количество изоформ этого фермента - возможность его связывания с разными субстратами и участия в их метаболизме В микросомах печени человека - 24 изоформы цх Р- 450 Множественность фермента имеет групповой характер: одна изоформа цх Р-450 взаимодействует не с одним субстратом, а с группой веществ

Основные пути биотрансформации лекарственных препаратов І фаза Окисление: диазепам, пентазоцин, сиднокарб, фенотиазины, фенобарбитал, аспирин, бутадион, лидокаин, морфин, кодеин, этанол, рифампицин Восстановление: гестагени, метронидазол, нитразепам, левомицетин, хлозепид Гидролиз: левомицетин стеарат, новокаин, кокаин, гликозиды, дитилин, новокаинамид, ксикаин, фентанил II фаза Конъюгация с сульфатом: морфин, парацетамол, изадрин Конъюгация с глюкуроновою кислотой: тетурам, сульфаниламиды, левомицетин, морфин Kонъюгация с остатками α - аминокислот: кислота никотиновая, парацетамол Ацетилирование: сульфаниламиды, изониазид, новокаинамид Метилирование: морфин, унитол, етионамид, норадреналин

Метаболизм в стенке кишечника Происходят несинтетические и синтетические реакции изадрин - конъюгация с сульфатом гидралазин - ацетилирование пеницилин, аминазин - метаболизм неспецифическими ферментами метотрексат, леводопа - метаболизм бактериями кишечника

ПРЕСИСТЕМНА ЭЛИМИНАЦИЯ пресистемная элиминация - изъятие лекарственного средства из общего кровообращения при первом прохождении через печень (эффект первого прохождения) - приводит к снижению биодоступности (и соответственно - биологической активности) лекарств пропранолол (анаприлин), лабетолол, аминазин, ацетилсалициловая кислота, гидралазин, изадрин, кортизон, лидокаин, морфин, пентазоцин, органические нитраты, резерпин

Влияние массы тела на кинетику лекарственных средств У истощенных больных - ускорения элиминации, поэтому целесообразно на 1/3 повышать дозу У лиц с избыточной массой тела - задержка липидорастворимых препаратов в организме Этим категориям пациентов целесообразно корректировать дозы в расчете на "идеальную" массу тела: для мужчин ИМТ = 50 + [(Н - 150) : 2,5]для мужчин ИМТ = 50 + [(Н - 150) : 2,5] для женщин ИМТ = 45 + [(Н - 150) : 2,5]для женщин ИМТ = 45 + [(Н - 150) : 2,5] где Н - рост в см где Н - рост в см При нормальной массе тела дозу рассчитывают на кг массы тела пациента

Виведение (елиминация) лекарств Лекарственные вещества в виде метаболитов или в неизмененном виде могут выделяться из организма различными путями: почками, печенью, через легкие, кишечник, потовыми, молочными железами и тому подобное

Елиминация через почки фильтрация, канальцевая секреция и канальцевая реабсорбция фильтрация (относительная молекулярная масса лекарств менее 90 фильтрация (относительная молекулярная масса лекарств менее 90 когда с мочой и с желчью): ампициллин, гентамицин, уросульфан, новокаинамид, дигоксин когда с мочой и с желчью): ампициллин, гентамицин, уросульфан, новокаинамид, дигоксин Нарушение фильтрации - шок, коллапс (в результате уменьшения кровообращения и гидростатического давления плазмы крови в капиллярах клубочков) Нарушение фильтрации - шок, коллапс (в результате уменьшения кровообращения и гидростатического давления плазмы крови в капиллярах клубочков) фуросемид (крепко связан с белками плазмы) не фильтруется в капиллярах клубочков фуросемид (крепко связан с белками плазмы) не фильтруется в капиллярах клубочков канальцева секреция - активный процесс (при участии ферментных систем и при расходах энергии): пеницилины, фуросемид, салицилаты, хинин канальцева секреция - активный процесс (при участии ферментных систем и при расходах энергии): пеницилины, фуросемид, салицилаты, хинин Нарушение канальцевой секреции - при расстройствах энергетического обмена в почках: гипоксия, инфекции, интоксикации Нарушение канальцевой секреции - при расстройствах энергетического обмена в почках: гипоксия, инфекции, интоксикации

Канальцевая реабсорбция (обратное всасывание) липидорастворимые ЛС реабсорбируются пассивно ионизированные ЛС, которые являются слабыми кислотами или щелочами, реабсорбируются активно регуляция степени реабсорбции - для ускорения выведения ЛС- слабых основ (противогис-таминных препаратов, хинина, теофилина) моча подкисляется (кислотой аскорбиновой, аммонию хлоридом) - для ускорения выведения ЛС - слабых кислот (НПЗ, в том числе АСК, барбитуратов, сульфаниламидов) мочу ощелачивают (введение натрия гидрокарбоната)

ЕЛИМИНАЦИЯ ЛЕКАРСТВ (продолжение) с желчью - ЛЗ и их метаболиты с относительной ММ свыше 300 энтерогепатическая (кишечно-печеночная) рециркуляция: сердечные гликозиды, морфин, фенолфталеин, тетрациклин выводятся с желчью в неизмененном виде (предварительно не метаболизируются): антибиотики группы тетрациклина, макролиды через легкие - газы и летучие вещества: эфир для наркоза, фторотан, азота окись, частично - камфора, йодиды, спирт через кишечник: фталазол, энтеросептол, магния сульфат через потовые железы: йодиды, бромид, салицилаты через бронхиальные, слюнные железы: бромид, йодиды с молоком: попадают в организм младенца - левомицетин, фенилин, резерпин, препараты лития, мепротан, тетрациклины, сульфаниламиды и тому подобное