Особенности влияния генетических факторов на режим дозирования варфарина и активность основного фермента его биотрансформации CYP2C9, оцененную по концентрации метаболита лозартана Е в моче, у пациентов кардиохирургического профиля. С.М.Арсланбекова, Д.А.Сычев, В.В.Смирнов, Р.Е.Казаков, Г.В.Раменская, В.А.Дмитриев, Е.З.Голухова.

Тромбоэмболические осложнения у пациентов после протезирования аортального клапана без антикоагулянтной терапии составляют примерно 4 – 12% ежегодно, и еще выше у пациентов с протезированием митрального клапана [Cannegieter S.C., 1994]. Использование антикоагулянтов непрямого действия, в том числе варфарина позволяет снизить коагуляционный потенциал крови за счет синтеза неактивных форм факторов II, VII, IX, X–PIVKA (protein induced vitamin K absence) и « погасить » реакцию системы гемостаза на присутствие инородного тела в активном кровотоке

50% S-Варфарин активный изомер S-7-гидроксиварфарин S-6-гидроксиварфарин 50% R-Варфарин неактивный изомер CYP3A4CYP1A2CYPC19 CYP2C8CYP2C19CYP2C18 CYP2C9 ВАРФАРИН S-6-гидроксиварфарин S-8-гидроксиварфарин S-10-гидроксиварфарин S-4-гидроксиварфарин

Полиморфизм генов CYP2C9 ( метаболизирует варфарин ) и VKORC1 ( молекула - мишень для варфарина ) является одной из важнейших причин вариабельности антикоагулянтного действия варфарина у пациентов после протезирования клапанов сердца. В последнее время также оценивают активность CYP2C9 по фармакокинетике лозартана, и его метаболита Е [ Сычев Д. А., 2006; Michaud V., 2008; Li Z., 2009; Joy M.S., 2009]. Определение активности С YP2C9 с помощью « лозартанового » теста, может позволить более адекватно менять дозу варфарина и в значительной степени оптимизировать антикоагулянтную терапию у кардиохирургических больных.

Цель : оценить активность CYP2C9 с помощью « лозартанового » теста для прогнозирования поддерживающей дозы варфарина у пациентов в отдаленные сроки после имплантации искусственного клапана сердца ( ИКС ).

в исследование вошло 30 пациентов с врожденными или приобретенными пороками сердца, в возрасте от 19 до 70 лет, которым было выполнено протезирование клапанов сердца в НЦССХ им. А. Н. Бакулева с 2009 по 2011 г. после оперативного лечения назначался варфарин по стандартной схеме ( в соответствии с инструкцией ). Дозу варфарина расценивали, как подобранную, если она обеспечивала стабильный терапевтический уровень гипокоагуляции ( МНО 2,5-3,5). всем пациентам определяли носительство генотипов по полиморфному маркеру С YP2C9 методом ПЦР - ПДРФ после предварительного выделения ДНК из цельной крови, взятой из кубитальной вены. пациенты были разделены на две группы, несущие дикий тип аллельного варианта CYP2C9*1/*1 и не несущие дикий тип CYP2C9*1/*1 ( генотипы CYP2C9*1/*2, CYP2C9*1/*3 и CYP2C9*2/*3 ).

Определение активности С YP2C9 с помощью « лозартанового » теста проводилось до имплантации ИКС. Активность CYP2C9 оценивали по концентрации метаболита лозартана ( Е -3174) в моче ( собиралась в течение 8 часов ) после однократного приема лозартана в дозе 50 мг. Концентрация активного метаболита ( Е -3174) определялась методом высокоэффективной жидкостной хроматографии. Анализ подобранных доз варфарина и полученной концентрации метаболита лозартана ( Е -3174) проводился после отмены дополнительных лекарственных средств необходимых для симптоматического и профилактического лечения ранних послеоперационных осложнений ( через 6-12 месяцев ). Статистическую значимость различий оценивали с помощью критерия Манна - Уитни. Корреляционный анализ осуществляли с помощью метода Пирсена.

I группа (n=21) ( генотип CYP2C9*1*1 ) II группа (n=9) ( генотип CYP2C9 не *1*1 ) Возраст ( годы )* Пол ( муж / жен ) чел 12/95/4 АГ чел/% 7/293/12 ИБС чел/% 2/81/4 МА чел/% 7/294/16 Врожденные пороки чел/% 10/455/60 Приобретенные пороки чел/% 11/554/40 Имплантация АК чел/% 9/385/50 Имплантация МК чел/% 12/625/50 Имплантация АК + МК чел/% 1/4

Лзартановая проба за 1-2 дня до операции операция Назначение варфарина на 2-4 сутки после операции Контроль МНО на фоне подобранной дозы в раннем п/о периоде на сутки Контроль дозы варфарина в позднем п/о периоде, через 6-12 месяцев

При проведении « лозартанового » теста не было отмечено каких - либо жалоб или нежелательных лекарственных реакций со стороны участников исследования. Не зависимо от полиморфизма гена CYP2C9 изменение артериального давления при проведении лозартановой пробы, не ассоциировалось с величиной подобранной дозы варфарина.

Антибиотики (n=71) 100% Противогрибковые средства (n=41) 57,7% Гепарины (n=71) 100% Амиодарон (n=33) 46,5% Ингибиторы протонового насоса (n=71) 100% НПВС (n=71) 100% Дигоксин (n=14) 19,7% Аспирин (n=8) 11% Преднизолон (n=15) 21% Статины (n=8) 11% Диуретики (n=71) 100% Дополнительные л / с (n=71) 100%

Как уже было сказана ранее лозартановый тест проводился до оперативного лечения и оценивался на фоне отсутствия дополнительных ЛС влияющих на биотрансформацию лозартана. Тогда как подобранную дозу варфарина в раннем п / о периоде мы оценивали на фоне дополнительных ЛС, а в позднем п / о периоде без дополнительных ЛС. Отсутствие взаимосвязи активного метаболита и подобранной дозы варфарина в раннем п / о периоде можно объяснить влиянием дополнительных ЛС на активность С YP2 С 9.

(r=-0,2382, р=0,044)

Определение активности CYP2C9 по концентрации Е при проведении « лозартанового » теста позволит прогнозировать поддерживающую дозу варфарина в позднем п / о периоде, что может способствовать повышению эффективности и безопасности фармакотерапии у пациентов после имплантации ИКС. Концентрация активного метаболита в моче ( менее 2500 нг / мл ) может являться прогностическим фактором для подбора более низких доз варфарина у пациентов не зависимо от полиморфизма гена CYP2C9.

СПАСИБО ЗА ВНИМАНИЕ !